新型亞氨基糖及它們的應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請根據(jù)美國法典第35編第119節(jié)（e)要求2012年6月6日遞交的第 61/656, 265號美國臨時申請的權(quán)益，該申請的內(nèi)容通過全文引用的方式并入本專利申請 中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及新型亞氨基糖及它們的制備方法和用途，尤其涉及基于脫氧野尻霉素 的新型化合物及它們的制備方法和用途。仍然需要新型抗病毒的亞氨基糖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 在一個實施方式中，提供了由通式表示的化合物：
[0005] A-L-IS
[0006] 其中，A為疏水分子遞送部分，L為連接部分，IS為亞氨基糖部分或其類似物。一 個實施方式為具有式I的化合物：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種具有式I的化合物： 其中：
札為C2-c6的烷基或氧雜烷基； Y為0或CH2; z選自（ch2)3-o-ch2、（ch2)e
當(dāng)Z
&為a)直鏈的或支鏈的C1(|-C16的烷基或亞烷基和 H;且 當(dāng)Z為（CH2) 3-〇-CH2、（CH2) 5或，R2為b)直鏈的或支鏈的 c1Q-c2(l的烷基或亞烷基；
評:至W4均獨(dú)立地選自H或醇保護(hù)基；以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或C 的烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，RC5的烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中,-Z-Y-)
并且其 中，乂1至乂4均獨(dú)立地選自H或甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，X4為甲基，并且其中，R2-Z-Y-為
W 〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，X:至X4均為甲基，且R:為C5的烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W:至W4均為H。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，1?2為

9. 一種制備式 的化合物的方法，所述 方法包括： I) 將式I 的化合物和式：
) 的化合物縮甘， 其中： 札為C2-c6的烷基或氧雜烷基； Y為0或CH2; Z選 自（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5、
和
當(dāng)z，t，札為a)直鏈的或支鏈的C1(|-(：16的烷基或亞烷基
入3 和H;且 當(dāng)Z為（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5或
時，馬為b)直鏈的或支鏈的 c1Q-c2(l的烷基或亞烷基； 在所述式I的化合物中的1至W4均獨(dú)立地選自H或醇保護(hù)基； 在所述式III的化合物中的1至W4均獨(dú)立地選自醇保護(hù)基；以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或Ci_2的烷基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述式I的化合物為
及所述式III的化合物為
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，Y為0。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，還包括將式VRrZ-Y-1
的化合物去保 護(hù)以形成所述式：
的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，還包括將R2-Z-〇H和PrC
反應(yīng)以形成所 述另
的化合物，其中，Pi為醇保護(hù)基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，還包括將R^Z-Y-Ri-OH轉(zhuǎn)化成所述式 IV
的化合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，還包括將R2-Z-Y-R「0P2去保護(hù)以形成R2-Z-Y-R「0H， 其中，P2為醇保護(hù)基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，還包括將R2-Z-〇H和PW-Ri-Oh反應(yīng)以形成 馬-Z-Y-Ri-Oh，其中，P3為醇保護(hù)基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，-Z-Y-: 并且其 中，乂1至乂4均獨(dú)立地選自H或甲基。
18. -種由式XX'表示的化合物 其中：
Ri為連接部分，優(yōu)選為（CH2)P，可選地具有一個或多個雜原子取代基，或為 (CH2CH2XCH2CH2)q;p為 2 至 20 的整數(shù)； Y為化學(xué)鍵、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z為本文所述的疏水分子遞送部分，優(yōu)選為生育酚、生育三烯酚、膽固醇、依澤替米貝、 或其類似物； a表示從1至7的整數(shù)，條件為所述環(huán)也可以含有至少一個不飽和的C-C鍵，其中，n>l; b表示從1至（a+2)的整數(shù)； y表示1或2,z表示從1至（y+7)的整數(shù)； R' 表示OH;OR" ； = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ；鹵基；CN;N02;NR"R3; (NR"）NR"R3;NH(NR"）NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3COR" ;NR3S02R";P(0) (OR"）2;C卜15的烷基或烯基，可選地被一個 或多個OH、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、鹵基、CN、N02、NR"R3、（NR"）NR"R3、NH(NR"）NR"R3、 C02R3、CONR"R3、NR3C0R，，、NR3S02R，，、P(0) (OR"）2、芳基或碳環(huán)基取代；碳環(huán)基或芳基，兩者中 的一者可選地被一個或多個 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、鹵基、CN、N02、NR"R3、（NR"） NR"R3、NH(NR"）NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (0R"）2、Cg的烷基（可選 地被一個或多個 〇H、OR"、= 0、NH2、N3、鹵基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、芳基或碳環(huán)基 取代）；〇_糖基；C-糖基；0-硫酸酯基；0-磷酸酯基或與環(huán)內(nèi)碳一起形成螺環(huán)的基團(tuán)，條件 為（a)兩個0H基團(tuán)可以不被附接到相同的環(huán)內(nèi)碳原子上、（b)當(dāng)僅有一個R'取代基時，所 述R'取代基含有直接與環(huán)內(nèi)碳原子鍵合的氧原子、及（c)當(dāng)b>l或z>l時，任何兩個R'取 代基可以一起形成可選的雜環(huán)（例如碳環(huán)、環(huán)醚或縮醛）； R"表示H;(V6的烷基，可選地被一個或多個0H取代；芳基或(V3的烷基，可選地被芳基 取代；SiR33; R3表不H;C^的烷基，可選地被一個或多個0H取代； R"和R3可選地形成4元環(huán)至8元環(huán)，含有一個或多個0基團(tuán)、SOx基團(tuán)或NR3基團(tuán)； X表示從0至2(包括端點(diǎn)）的整數(shù)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，Z為
其中，乂1至乂4均為甲基，R1為(：5的烷基，虛線代表可選的雙鍵，并且其中，每個鍵合到sp3碳的甲基可以獨(dú)立地為R型或S型。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，Z為
且所述虛線中的至少一個表示與所述連接基團(tuán)結(jié)合的化學(xué)鍵。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，Z為膽固醇衍生物。
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中，Z為二?；视偷难苌?。
23. -種由式Y(jié)Y'表示的化合物 其中：
札為連接部分，優(yōu)選為（CH2)P，可選地具有一個或多個雜原子取代基，或為 (CH2CH2XCH2CH2)q;p為2至20的整數(shù)，或q為1至10的整數(shù)； Y為化學(xué)鍵、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z為本文所述的疏水分子遞送部分，優(yōu)選為生育酚、生育三烯酚、膽固醇、依澤替米貝、 或其類似物； Z'表示0或從1至7的整數(shù)，條件為所述環(huán)也可以包含至少一個不飽和的C-C鍵； b表示從1至（a+2)的整數(shù)； y表示1或2,z表示從1至（y+7)的整數(shù)； 在每個例子中，R' 表示OH;OR" ； = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ；鹵基；CN;N02;NR"R3; (NR"）NR"R3;NH(NR"）NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3C0R";NR3S02R";P(0) (OR"）2;C卜15的烷基或烯基， 可選地被一個或多個 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、鹵基、CN、N02、NR"R3、（NR"）NR"R3、 NH(NR"）NR"R3、C02R3、CONR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR"）2、芳基或碳環(huán)基取代；碳環(huán)基 或芳基，兩者中的一者可選地被一個或多個〇H、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、鹵基、CN、N02、 NR"R3、（NR"）NR"R3、NH(NR"）NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR"）2、Cg的 烷基取代（可選地被一個或多個 0H、0R"、= 0、NH2、N3、鹵基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、 芳基或碳環(huán)基取代）；〇_糖基；C-糖基；0-硫酸酯基；0-磷酸酯基或與環(huán)內(nèi)碳一起形成螺環(huán) 的基團(tuán)，條件為（a)兩個0H基團(tuán)可以不被附接到相同的環(huán)內(nèi)碳原子上、（b)當(dāng)僅有一個R' 取代基時，所述R'取代基含有直接與環(huán)內(nèi)碳原子鍵合的氧原子、及（c)當(dāng)b>l或z>l時，任 何兩個R'取代基可以一起形成可選的雜環(huán)（例如碳環(huán)、環(huán)醚或縮醛）； R"表示H ;(V6的烷基，可選地被一個或多個0H取代；芳基或(V3的烷基，可選地被芳基 取代；SiR33; R3表不H ;C^的烷基，可選地被一個或多個OH取代； R"和R3可選地形成4元環(huán)至8元環(huán)，含有一個或多個0基團(tuán)、SOx基團(tuán)或NR 3基團(tuán)； X表示從0至2(包括端點(diǎn)）的整數(shù)； 在結(jié)構(gòu)YY中的點(diǎn)線表示在任何兩個不同的環(huán)碳原子之間包含2個或3個碳原子的可 選的橋，每個或所有的橋或橋頭碳原子可選地被R'取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，Z為
其中，乂1至乂4均為甲基，R1為(：5的烷基，虛線代表可選的雙鍵，并且其中，每個鍵合到sp3碳的甲基可以獨(dú)立地為R型或S型。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，Z為
且所述虛線中的至少一個表示與所述連接基團(tuán)結(jié)合的化學(xué)鍵。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，Z為膽固醇衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，Z為二酰基甘油的衍生物。
28.根據(jù)權(quán)利要求18或23所述的化合物，其中，Z為Z"-R2，其中Z;選自（CH2)3-〇-CH2、 (CH2)e
當(dāng)z
[?，馬為a)直鏈的或支鏈的C1(|-(：16的烷基或亞烷基 和H;且 當(dāng)Z為（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5或
時，馬為b)直鏈的或支鏈的 C1Q-C2(I的烷基或亞烷基；以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或C 的烷基。
【專利摘要】描述了亞氨基糖化合物，該亞氨基糖化合物通過生育酚部分、或可替選的生育酚的類似物或選自膽固醇的類似物部分、或其拮抗劑“依澤替米貝”的共價摻入，具有嵌入的遞送特征；并且可以有廣譜抗病毒活性。這些化合物不同于先前的亞氨基糖化合物，甚至與親脂的亞氨基糖化合物也不同，該親脂的亞氨基糖化合物更疏水并且類似于在體內(nèi)以它們的分配行為成脂蛋白的脂質(zhì)相、細(xì)胞脂滴的細(xì)胞器和生物膜的油脂。這些特征賦予體內(nèi)許多獨(dú)有的遞送屬性，有利于涉及淋巴系統(tǒng)和肝臟的細(xì)胞的病毒感染的治療，特別是這些特征也通常利于人類和動物的病毒感染的治療。
【IPC分類】A61K31-445, A61K31-355, A61P31-12, A61K31-575
【公開號】CN104703597
【申請?zhí)枴緾N201380041515
【發(fā)明人】J·L·基阿佩斯, 彼得·萊恩, 雷蒙德·德韋克, 妮科爾·齊茲曼, 斯蒂芬妮·波洛克
【申請人】尤尼特爾濾過性微生物學(xué)有限責(zé)任公司, 牛津大學(xué)之校長及學(xué)者
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年6月5日
【公告號】CA2875975A1, EP2858642A1, US8921568, US20130331578, WO2013184780A1