本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及抗流感藥物帕拉米韋關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

帕拉米韋(Peramivir)由美國(guó)生物晶體藥品股份有限公司研制開(kāi)發(fā)，是繼扎那米韋和奧司他韋研發(fā)成功并于1999年上市之后的又一新型神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑類(lèi)抗流感病毒藥物，用于成人和兒童的甲型和乙型流感的治療和預(yù)防。

帕拉米韋化學(xué)名為(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亞氨基)甲基]氨基]-2-羥基環(huán)戊烷-1-羧酸三水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前與帕拉米韋的合成方法有關(guān)的專(zhuān)利為CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以文斯內(nèi)酰胺為原料，經(jīng)酰胺醇解拆分、氨基保護(hù)、1,3-偶極環(huán)加成、還原開(kāi)環(huán)、乙酰化、脫保護(hù)、水解和甲脒化最終制得帕拉米韋，化學(xué)反應(yīng)式總結(jié)如下：

帕拉米韋含有5個(gè)手性中心，其中1，4位手性由拆分生成，2，3位由偶極環(huán)加成利用空間優(yōu)勢(shì)選擇形成，該方法工藝成熟，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道。N-乙?；皇中钥刂茙缀鯚o(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公開(kāi)的還原開(kāi)環(huán)以二氧化鉑為催化劑，加壓催化加氫還原制得，該方法使用到貴金屬催化劑，且為高壓氫化，生產(chǎn)成本高、風(fēng)險(xiǎn)大，不適合工業(yè)化應(yīng)用。CN1367776等使用硼氫化鈉為還原劑，六水合氯化鎳輔助還原，實(shí)現(xiàn)還原開(kāi)環(huán)，轉(zhuǎn)化率80％，該方法為目前國(guó)內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)最主要的方法。然而該方法存在如下缺點(diǎn)：1，需使用大量的六水合氯化鎳，增加的廢水排放的壓力；2，產(chǎn)品中含有微量的毒性鎳，需要進(jìn)行嚴(yán)格的控制；3，使用六水合氯化鎳配合硼氫化鈉還原，轉(zhuǎn)化率僅有80％，異構(gòu)體含量10％左右(本發(fā)明人重復(fù)數(shù)據(jù)，前人無(wú)公開(kāi)數(shù)據(jù))；4，我國(guó)鎳礦稀少，主要靠從菲律賓等國(guó)進(jìn)口。帕拉米韋作為可治療危害公共健康安全的重型流感藥物，若生產(chǎn)的原料不能實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)，將會(huì)對(duì)未來(lái)解決公共健康問(wèn)題增加不確定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種抗流感藥物帕拉米韋關(guān)鍵中間體的制備方法，這是新的還原開(kāi)環(huán)的方法，能夠克服前人路線中的缺點(diǎn)，產(chǎn)率高，手性純度高，操作簡(jiǎn)便，合成成本低。

一種抗流感藥物帕拉米韋關(guān)鍵中間體的制備方法

以鈷類(lèi)和鐵類(lèi)組合為添加物，硼氫化鈉為還原劑，在醇類(lèi)溶劑中反應(yīng)，使如式A所示的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槿缡紹所示的化合物。

所述的鈷類(lèi)物質(zhì)為CoCl₂·6H₂O。

所述的鐵類(lèi)物質(zhì)為FeSO₄·7H₂O。

所述的鈷類(lèi)和鐵類(lèi)的比例范圍是1:0.5-1:5。

所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇。

所述的鐵類(lèi)物質(zhì)與如式A所示的化合物的摩爾比為1:1-1:2。

所述的醇類(lèi)溶劑與如式A所示的化合物質(zhì)量比為3:1-5:1。

所述的硼氫化鈉與如式A所示的化合物的摩爾比為3:1。

發(fā)明人篩選了金屬鐵、銅、鈷、鎳極其合金等添加劑。從表中可以看出，使用銅添加物，可使反應(yīng)達(dá)到93％的轉(zhuǎn)化，然而會(huì)生成大量的異構(gòu)體；使用鈷或鎳添加物雖然可以使反應(yīng)達(dá)到90％以上的轉(zhuǎn)化率，但是仍會(huì)生成10-20％的異構(gòu)體，見(jiàn)圖1。使用鐵添加劑不產(chǎn)生異構(gòu)體，但是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率只有54％。根據(jù)以上結(jié)論，發(fā)明人創(chuàng)造性地提出使用合金添加物來(lái)解決轉(zhuǎn)化率和異構(gòu)比的問(wèn)題。從例子5-9中可以看出使用鐵-鈷合金添加物可以使反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到99％以上，無(wú)異構(gòu)體產(chǎn)生，見(jiàn)圖2。

因此，本發(fā)明的優(yōu)選使用FeSO₄7H₂O與CoCl₂6H₂O合金添加劑，合金比例為1:0.5-5，硼氫化鈉為還原劑，進(jìn)行還原開(kāi)環(huán)反應(yīng)。

有益效果：

(1)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，達(dá)到完全轉(zhuǎn)化

(2)無(wú)異構(gòu)體的產(chǎn)生

(3)使用便宜易得，且毒性比鎳低得多的鐵-鈷合金為添加物，減少了三廢壓力。

附圖說(shuō)明

圖1為使用鈷添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖譜，圖譜顯示含有18％的異構(gòu)體。

圖2為使用鐵-鈷合金添加物制備出的化合物B的¹H-NMR圖譜，圖譜顯示無(wú)異構(gòu)體生成。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。

實(shí)施例一

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入一水合醋酸銅(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例二

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化鎳(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例三

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化鈷(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例四

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例五

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鎳(0.5mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例六

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.25mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例七

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.375mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例八

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(0.5mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。

實(shí)施例九

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化鈷(1mmol)、七水合硫酸亞鐵(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷卻到0-5℃。另取一燒杯，加入氫氧化鈉(0.02mmol)和硼氫化鈉(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)。取樣，經(jīng)HPLC分析結(jié)果。后處理加入氨水淬滅反應(yīng)，旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到化合物B。