達(dá)瑪烷型三萜衍生物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及達(dá)瑪烷型三萜衍生物的用途，具體涉及達(dá)瑪烷型三萜皂甙、達(dá)瑪烷型 三萜及以達(dá)瑪烷型三萜為母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的衍生物、包含該類衍生物的組合物和植物提 取物在制備AMPK激動(dòng)劑中的用途，以及在制備用于治療或預(yù)防與AMPK相關(guān)的疾病的藥物 中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，II型糖尿病已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病，其主要發(fā)病機(jī)制為胰島素 抵抗。因此，通過非胰島素依賴機(jī)制促進(jìn)葡萄糖的攝取和脂肪酸的氧化成為II型糖尿病 防治的重要途徑。近年來研究發(fā)現(xiàn)單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一個(gè)重要的Ser/ThrD蛋白激酶，它能感應(yīng)細(xì)胞和整體的能量代謝狀態(tài)并 調(diào)節(jié)其平衡（Zhang B. B.，et al. , AMPK:an emerging drug target for diabetes and the metabolic syndrome. Cell Metabolism. 9, 407-416 (2009))。AMPK 被激活時(shí)，分解代謝途 徑啟動(dòng)并促進(jìn)ATP的生成，比如，葡萄糖酵解和脂肪酸氧化；代謝途徑降低節(jié)約ATP的消耗， 例如，甘油三酯和膽固醇的合成。由于其在全身能量平衡中的重要作用（包括調(diào)節(jié)血漿葡 萄糖、脂肪酸氧化和糖原合成等)，AMPK已經(jīng)成為II型糖尿病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。AMPK激動(dòng) 劑也因被認(rèn)為是一類有潛力的治療II型糖尿病的制劑而受到廣泛研究。除此之外，由于 AMPK在能量調(diào)節(jié)方面的重要作用，AMPK激動(dòng)劑也也被廣泛用于與AMPK相關(guān)的各種疾病的 預(yù)防和治療，包括代謝性疾病、癌癥、心血管疾病、肝炎、肝硬化等(符慶瑛，高鈕琪。蛋白激 酶AMPK的研究進(jìn)展。生命科學(xué)，17,147-152 (2005);薛潔，郭茂娟，姜希娟，馬東明。AMPK 與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展。天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)。31,126-128 (2012);葛斌，謝梅 林，顧振綸，周文軒，郭次儀。AMPK作為治療2型糖尿病新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。中國藥理學(xué)報(bào)。 24,580-583 (2008))。但是目前關(guān)于AMPK直接激動(dòng)劑的研究報(bào)道非常少。因此，對(duì)AMPK 激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)研究具有重要意義。
[0003] 達(dá)瑪烷（dammarane)型三萜為四環(huán)三萜，由環(huán)氧鯊烯按照椅式-椅式-椅式構(gòu) 象閉環(huán)形成。達(dá)瑪烷型三萜多以皂苷形式存在，達(dá)瑪烷型三萜皂苷是人參、西洋參、絞股 藍(lán)和三七等名貴中藥材中的重要生物活性成分。由于達(dá)瑪烷三萜及其皂苷，特別是人參 皂苷具有明顯的生理活性，因而從本世紀(jì)初開始就引起了廣泛地關(guān)注，其各種藥理活性 也被大量?艮道（Qi，L. W.，et al. , Ginsenoside from American ginseng:chemical and pharmacological diversity. Phytochemistry. 72, 689-699 (2011))。其藥理活性主要 有：抗腫瘤、降血糖、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的作用、抗氧化、抗抑郁、增加免疫力等 (Attele, A. S. , et al. , Ginseng pharmacology!multiple constituents and multiple actions. Biochem. Pharmacol. 58, 1685-1693 (1999))。盡管如此，僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道了為數(shù) 不多的達(dá)瑪燒三廠或其阜苷具有AMPK激動(dòng)活性（Nuyen，P.H.，et al.，New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) from Gynostemma pentaphyllum.Bioorg. Med. Chem. 19,6254-60(2011))。因此，我們對(duì)該類化合 物的AMPK激動(dòng)活性進(jìn)行了詳細(xì)研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本申請(qǐng)的發(fā)明人通過建立一個(gè)新穎的基于均相時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移原理 (HTRF)的篩選模型，在重組人源AMPK三亞基蛋白α 2 β 1 γ 1分子模型上對(duì)惠州絞股藍(lán)標(biāo) 準(zhǔn)提取物和陜西絞股藍(lán)標(biāo)準(zhǔn)提取物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)提取物可以劑量依賴性地激活 ΑΜΡΚα 2β I Y 1。隨后對(duì)西洋參、惠州絞股藍(lán)和陜西絞股藍(lán)中的主要成分進(jìn)行分離，并以其 中的活性達(dá)瑪烷型三萜為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了一系列達(dá)瑪烷型三萜類衍生物 可以很好激活A(yù)MPK α 2 β 1 γ 1磷酸化，可用于AMPK直接激動(dòng)劑的制備。
[0005] 因此，本發(fā)明的目的是提供了通式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備 AMPK激活劑中的用途。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由通式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備AMPK激活劑中的用途：
尺2為H或者0H ; Rs為Ci-Ce直鏈或支鏈焼基、Ci-Ce直鏈或支鏈焼基撰基或者-CHO ; 尺4為H或者0H ; Rs為H或者0H ;

其中，Ri。和Rii各自獨(dú)立地為H、Ci-Ce直鏈或支鏈的焼基、Cs-Ce環(huán)焼基、輕基Ci-Ce亞 焼基、Ci-Ce直鏈或支鏈焼基氧基取代的苯基或-A-B ; A為C1-C4亞焼基、C1-C4直鏈或直鏈焼基取代的C1-C4亞焼基或撰基，B為取代或未取代 的Ce-Ci4芳基或含有1-2個(gè)雜原子的飽和或不飽和的5-9元雜環(huán)基； 所述取代的苯基的取代基為Ci-Ce直鏈或支鏈焼基氧基、-F、-Cl、-Br、-I或硝基，所述 雜原子為〇、N或S。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中， Rs為C1-C4直鏈或支鏈焼基、C1-C4直鏈或支鏈焼基撰基或-CHO ;優(yōu)選為C1-C2焼基、C1-C2 焼基撰基或-CHO ;更優(yōu)選為甲基或者-CHO。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中， 馬為C1-C4直鏈或支鏈焼基、
1為1、2、3或4 ;優(yōu)選地， R,為C1-C2焼基、-(Ogn-OH島
n為1或2 ;更優(yōu)選地，R,為甲基、輕甲基或
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中， 而。和Rii各自獨(dú)立地為H、C1-C4直鏈或支鏈的焼基、C3-C4環(huán)焼基、輕基C1-C4亞焼基、 C1-C4直鏈或支鏈焼基氧基取代的Ce-Ci。芳基或-A-B ; A為C1-C3亞焼基、C1-C3直鏈或直鏈焼基取代的C1-C3亞焼基或撰基，B為取代或未取代 的苯基或含有1-2個(gè)雜原子的飽和或不飽和的5元、6元或9元雜環(huán)基； 所述取代的苯基的取代基為C1-C4直鏈或支鏈焼基氧基、-F、-Cl、-Br、-I或硝基，所述 雜原子為0或N ;

優(yōu)選地，Ri。和Rii各自獨(dú)立地為H、Ci-C4直鏈或支鏈的焼基、環(huán)丙基、輕基Ci-Cs亞焼基、 C1-C3直鏈或支鏈焼基氧基取代的苯基、C1-C3直鏈或支鏈焼基氧基取代的蔡基、C1-C3直鏈或 支鏈焼基氧基取代的聯(lián)苯基或-A-B ; A為亞焼基、焼基取代的亞焼基或撰基，B為取代或未取代的苯基、
巧喃基、化咯基、喔吩基、嗯哇基、咪哇基或化哇基和化巧基； 所述取代的苯基的取代基為C1-C2焼基氧基、-F、-C1、-Br、-I或硝基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述化合物為下列化合物中的一種：





其中，O表示連接到通式I中的位點(diǎn)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為所述由通式I表示的化 合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸或酸性氨基酸形成的鹽，或者為所述由通式I表示的化合物與所述 無機(jī)酸、有機(jī)酸或酸性氨基酸形成相應(yīng)的醋或醜胺后再與無機(jī)堿形成的鹽； 優(yōu)選地，所述無機(jī)酸為磯酸、硫酸或鹽酸，所述有機(jī)酸為醋酸、酒石酸、巧樣酸或蘋果 酸，所述酸性氨基酸為天冬氨酸或谷氨酸，所述與無機(jī)堿形成的鹽為軸鹽、鐘鹽、巧鹽、鉛鹽 或饋鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的由通式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防 或治療與AMPK相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
8. 包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)瑪焼型H聰衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的藥物組合物在制備預(yù)防或治療與AMPK相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
9. 包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)瑪焼型H聰衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽的植物提取物在制備預(yù)防或治療與AMPK相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的用途，其中，所述藥物組合物還包含任選的藥學(xué)上可接 受的載體；所述植物提取物為惠州絞股藍(lán)標(biāo)準(zhǔn)提取物或陜西絞股藍(lán)標(biāo)準(zhǔn)提取物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的用途，其中，所述疾病選自糖尿病、糖尿病慢性 并發(fā)癥、高脂血癥、服胖、高膜島素血癥、膜島素抵抗、也肌服大、也律失常、X綜合癥、動(dòng)脈粥 樣硬化、也力衰竭、缺血性也臟病、上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、肺纖維 化、哮喘、高血壓、肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝纖維化、酒精肝、前列腺炎、膜腺炎、腎炎、慢性腎 功能不全、腎病綜合癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、腫瘤、放 化療不敏感、放化療毒性反應(yīng)中的一種或多種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述糖尿病并發(fā)癥為糖尿病性也臟病、II型糖 尿病并發(fā)腦梗塞、II型糖尿病并發(fā)酒精性脂肪肝、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和/或糖 尿病性周圍神經(jīng)病變。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類具有通式I表示的達(dá)瑪烷型三萜衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，以及包含該衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物、植物提取物的用途。所述的達(dá)瑪烷型三萜衍生物、藥物組合物以及植物提取物具有在分子水平上激活A(yù)MPKα2β1γ1的作用，可用于AMPK小分子激活劑的制備，進(jìn)而用于制備預(yù)防或治療與AMPK相關(guān)的疾病的藥物。
【IPC分類】A61K31-7034, A61P13-08, A61P1-18, A61P9-10, A61P11-00, A61P9-12, A61P35-00, A61P3-04, C07J43-00, A61P5-50, A61P11-06, C07J19-00, A61P29-00, A61P3-06, A61K31-58, C07J41-00, A61P13-12, C07J9-00, A61P9-04, A61P1-16, A61K31-575, A61P9-06, A61P19-02, A61K31-585, A61P3-10, C07J17-00
【公開號(hào)】CN104586860
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310534806
【發(fā)明人】胡立宏, 李佳, 劉軍華, 李靜雅, 黃勇, 陳達(dá)鍇, 許磊
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院上海藥物研究所
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年11月1日