作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應(yīng)用。作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物的結(jié)構(gòu)式分別如式I和II所示，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、氨基酸基及上述基團(tuán)的取代衍生物，取代衍生物的取代基為烷基、環(huán)烷基、芳香基、雜芳基、氨基酸基。本發(fā)明的甲酰胺和異腈類化合物是以胺為原料分別通過(guò)酰化、脫水等方式制備得到。這些甲酰胺和異腈類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗流感藥物，其活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的抗流感藥物金剛烷胺且有望克服現(xiàn)有化合物的產(chǎn)生的耐藥性。
【專利說(shuō)明】作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺和異腈類化合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]流行性感冒(以下簡(jiǎn)稱流感)是一種由流感病毒引發(fā)嚴(yán)重危害人類社會(huì)的急性呼吸道傳染病。流感病毒能夠造成人，狗、馬、豬及禽類等各類生物產(chǎn)生流感。最為嚴(yán)重1918年的西班牙流感HlNl奪去了 2000多萬(wàn)人的生命。此后季節(jié)性流感H3N2不斷在人類社會(huì)爆發(fā)，僅美國(guó)每年造成3.6萬(wàn)人死亡，20萬(wàn)人住院，花費(fèi)超過(guò)100億美元。1997年在香港首次發(fā)現(xiàn)的H5N1亞型禽流感能夠直接感染人類。2013年，全球報(bào)告了人感染高致病性H5N1禽流感622例，2013年，我國(guó)又首次發(fā)現(xiàn)了 H7N9型禽流感病例，雖然到2013年5月I日，確診病例只有127例，但2013年我國(guó)家禽業(yè)全行業(yè)因?yàn)榍萘鞲性蚴艿降膿p失高達(dá)千億。
[0003]目前臨床上治療流感的藥物分別是1976年上市的金剛烷胺(Amantadine)和1994年上市的金剛乙胺(rimantadine);它們的病毒革巴標(biāo)是M2離子通道蛋白。(Erik De Clercq.Nat RevDrug Discov.2006，5 (12): 1015-25)。金剛乙胺口服制劑的藥效比金剛烷胺強(qiáng)4~6倍。這兩個(gè)藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，合成方便，口服生物利用度高，因此使用起來(lái)價(jià)格低廉，早期廣泛使用，明顯減輕甲型流感的癥狀。
[0004]根據(jù)金剛烷胺和金剛乙胺的結(jié)構(gòu)，所有的報(bào)道已知的針對(duì)離子通道靶點(diǎn)的抗病毒抑制劑均為胺類化合物。金剛烷胺類藥物的活性基團(tuán)胺基也帶來(lái)了它的一種副作用，口服吸收后通過(guò)血腦屏障，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用。盡管從這兩個(gè)單一骨架的藥物上市至今已過(guò)去了幾十年，但并沒(méi)有任何新型結(jié)構(gòu)的藥物出現(xiàn)，研究中的藥物絕大部分抑制劑仍以金剛烷作為骨架，因此急需尋找新型結(jié)構(gòu)的抑制劑。本發(fā)明研發(fā)出新型的抗流感病毒小分子，為解決部分上述的缺點(diǎn)提供了一種方案。改造后的抗病毒小分子避免了堿性基團(tuán)胺基，調(diào)整為甲酰胺基團(tuán)和異腈，這些功能基團(tuán)都能一定程度避免以上神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。
[0005]異腈(Isocyanide)也稱作肺(Carbylamine),此類有機(jī)化合物的通式為R-N = C。碳-氮以三鍵連接，氮原子上有部分正電荷，碳原子帶部分負(fù)電荷。目前研究異腈的側(cè)重點(diǎn)在于將異腈作為原料參與多組分反應(yīng)，列如Passerini反應(yīng)、Ugi反應(yīng)等。對(duì)于異腈的抗病毒活性研究沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類和異腈類化合物及其制備與應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0008]一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種作為甲型流感病毒抑制劑的甲酰胺類化合物，其特征在于:其結(jié)構(gòu)如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲酰胺類化合物，其特征在于:所述的烷基為C1-C8烷基；所述的環(huán)烷基為C3-C8環(huán)烷基；所述的芳香基為碳環(huán)芳烴；所述的雜芳基為含有一個(gè)或者多個(gè)選自雜原子作為環(huán)原子的芳基；所述的氨基酸基為氨基酸除去氨基的骨架。
3.—種權(quán)利要求1或2所述的甲酰胺類化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
4.一種作為甲型流感病毒抑制劑的異腈類化合物，其特征在于:其結(jié)構(gòu)如式II所示: R-NC 式II 其中，R與權(quán)利要求1或2中的R相同。
5.一種權(quán)利要求4所述的異腈類化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1或2所述的甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于為方法1、2或3; 其中，方法I包括如下步驟:氨基酸類胺溶解于乙腈，加入過(guò)量的甲酸銨，加熱至60-900C，攪拌回流8-24h，反應(yīng)液加入有機(jī)溶劑萃取，干燥，過(guò)濾，除溶劑得到甲酰胺類化合物； 方法2包括如下步驟:胺溶解于過(guò)量的甲酸甲酯中，加入三乙胺，攪拌5-25小時(shí)，反應(yīng)液用有機(jī)溶劑萃取，干燥，過(guò)濾，蒸除溶劑得到甲酰胺類化合物； 方法3包括如下步驟:乙酸酐和甲酸混合，攪拌5-60min，加入到二氯甲烷溶解的胺中，攪拌4-8h，反應(yīng)液用碳酸氫鈉中和至中性后，加入有機(jī)溶劑萃取，干燥，過(guò)濾，蒸除溶劑得到甲酰胺類化合物。
7.權(quán)利要求4所述的異腈類化合物的制備方法，其特征在于為方法4或5; 其中，方法4包括如下步驟:將權(quán)利要求1或2所述的甲酰胺類化合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，在冰浴的條件下加入三氯氧磷，反應(yīng)完全后往反應(yīng)液中加入有機(jī)溶劑萃取，干燥，過(guò)濾，蒸除溶劑得到異腈類化合物； 方法5包括如下步驟:向氫氧化鈉里滴加水使其溶解，另將胺、氯仿、芳基三乙基氯化銨以及二氯甲烷混合，后將混合液逐滴滴加于氫氧化鈉溶液中回流反應(yīng)10-15h ;反應(yīng)后用冰水洗，水層用二氯甲烷萃取，干燥過(guò)濾旋蒸得到異腈類化合物。
8.權(quán)利要求1或2所述的甲酰胺類化合物、權(quán)利要求4所述的異腈類化合物或權(quán)利要求3或5所述的鹽在制備抗流感藥物中的應(yīng)用。
9.一種用于預(yù)防和/或治療流感的藥物，其特征在于:包含權(quán)利要求1或2所述的甲酰胺類化合物、權(quán)利要求4所述的異腈類化合物或權(quán)利要求3或5所述的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于預(yù)防和/或治療流感的藥物，其特征在于:還包含權(quán)利要求I或2所述的甲酰胺類化合物或權(quán)利要求4所述的異腈類化合物藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號(hào)】C07C255/46GK103922966SQ201410147716
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月14日
【發(fā)明者】王巍, 吳叔文, 何思, 黃靖, 周海兵, 舒紅兵, 田波 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)