專利名稱：1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用原料的制備方法，具體涉及一種1-N-乙基慶大霉素Cla的制 備方法。
背景技術(shù)：
中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1040177C (申請(qǐng)?zhí)?3112412. 3)公開了一種含1_N_乙基慶大霉 素Cla或其鹽的藥用制劑及制備方法。其中由3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla ( I )制備1_N_乙基慶大霉素Cla (V) 的方法是直接用乙醛對(duì)3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla進(jìn)行N-烷基化，然后用硼氫 化鈉水溶液還原得到3，2’，6’ -三-N-乙?；?1-N-乙基慶大霉素Cla，然后用YPR- II大孔 樹脂柱純化，再用氫氧化鈉水解得到1-N-乙基慶大霉素Cla的水解液，最后經(jīng)后處理得到 1-N-乙基慶大霉素Cla (V)的成品。該方法的不足在于3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素 Cla中有3個(gè)羥基，直接進(jìn)行N-烷基化會(huì)導(dǎo)致羥基也發(fā)生烷基化等副反應(yīng)，從而導(dǎo)致其收率 不高。另外在后處理時(shí)先采用強(qiáng)酸性的732 (H+)樹脂吸附，再用高濃度的氨水解析，濃縮后 再用YPR- II大孔樹脂純化，最后再用乙醇洗脫，該方法的收率以慶大霉素Cla計(jì)不到30%， 以3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla計(jì)不到40%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)上述不足，提供一種收率較高的1-N-乙基慶大霉素Cla的制 備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案步驟如下一種1-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，具有以 下步驟①將3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在 濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4”-三(三甲 基硅基)慶大霉素Cla的硅烷化反應(yīng)，直至反應(yīng)完全；②將步驟①得到的3，2’，6’ -三-N-乙 ?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)慶大霉素Cla與乙醛在二氯甲烷溶劑中在8V 12°C的 溫度下進(jìn)行生成3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)乙亞胺慶大霉素Cla 的N-烷基化反應(yīng)；接著再與硼氫化鉀發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三 甲基硅基)-1-N-乙基慶大霉素Cla的還原反應(yīng)，直至反應(yīng)完全；③用NaOH溶液水解步驟② 得到的3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲基硅基)+N-乙基慶大霉素Cla得到 1-N-乙基慶大霉素Cla的水解液；④對(duì)步驟③得到的1-N-乙基慶大霉素Cla水解液進(jìn)行后 處理得到1-N-乙基慶大霉素Cla成品。上述步驟①中的六甲基二硅胺烷與3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比 為1. 5 1 5 1 ；濃硫酸與3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為1 20 1 30。上述步驟①中的六甲基二硅胺烷與3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比 為 4 1。
上述步驟②的乙醛與步驟①中的3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為 0. 5 1 2 1。上述步驟②的乙醛與步驟①中的3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla的摩爾比為 1 1。上述步驟②中所述的還原反應(yīng)在硼酸緩沖液中進(jìn)行，硼酸緩沖液的pH為9 10。上述步驟④中所述的后處理是將水解液通入弱酸性的樹脂分離柱中上柱，然后 用純化水洗柱8h 9h，再用氨水溶液解析，至出口無(wú)旋光時(shí)換成乙醇水溶液解析，收集出 口處純度> 90%的有效組分，收集液經(jīng)濃縮、干燥后得到1-N-乙基慶大霉素Cla。上述步驟④中的氨水溶液的濃度為0. lmol/L 0. 4mol/L。上述步驟④中的乙醇水溶液的濃度為25wt% 40wt%。上述步驟①中，在硅烷化反應(yīng)完全后，蒸干三氯甲烷溶劑而得到 3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲基硅基)慶大霉素Cla ；步驟②的N-烷基化反 應(yīng)是直接將步驟①得到的體系降溫至20°C 25°C，加入二氯甲烷，繼續(xù)降溫至8°C 12°C， 再加入乙醛，攪拌下發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)乙亞胺 慶大霉素Cla的N-烷基化反應(yīng)；步驟②中，在還原反應(yīng)完全后，加熱回流蒸干二氯甲烷溶劑 而得到3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基慶大霉素Cla ；步 驟③的水解是直接對(duì)步驟②得到的體系加入NaOH溶液，加熱回流對(duì)3，2’，6’ -三-N-乙酰 基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基慶大霉素Cla進(jìn)行水解直至水解完全后，降溫而 得到1-N-乙基慶大霉素Cla的水解液。反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明具有的積極效果是(1)本發(fā)明在N-烷基化反應(yīng)之前用六甲基二硅胺烷對(duì) 3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla ( I )的3個(gè)醇羥基進(jìn)行硅烷化保護(hù)反應(yīng)，這樣可以避 免羥基的烷基化副反應(yīng)，從而大大提高了收率。(2)本發(fā)明在硅烷化保護(hù)反應(yīng)中采用濃硫 酸作為催化劑，因?yàn)樵诜撬軇w系中，濃硫酸的離解是很少的，酸分子和羰基氧原子間易 形成氫鍵，使C=0鍵的極化作用增強(qiáng)，羰基碳上的正電荷增多，更有利于親核試劑——胺的 進(jìn)攻；同時(shí)，濃硫酸還有助于把羥基從碳四面體上脫下來，加速了脫水過程。但是，過量的 濃硫酸也會(huì)使目標(biāo)氨基質(zhì)子化，減少了游離氨基的濃度，減低了其親核進(jìn)攻的能力，因此本 發(fā)明選擇的濃硫酸摩爾數(shù)與3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾數(shù)之比1 20 1 30。(3)在酸性環(huán)境中亞胺易被水解，在堿性環(huán)境中亞胺也易被水解，為了避免亞胺在 被硼氫化鉀還原的過程中被水解，我們選用了 PH值為9 10的硼酸緩沖液作為反應(yīng)介質(zhì)， 從而避免了亞胺被水解，提高了收率。(4)本發(fā)明在后處理時(shí)采用弱酸性樹脂分離，從而提 高了收率。
具體實(shí)施例方式(實(shí)施例1)
①在已干燥的帶回流裝置的三口瓶中加入100mL的三氯甲烷溶劑、20mL的0. 104mol 的六甲基二硅胺烷以及0. 05mL的起催化作用的濃硫酸(98wt%)，然后加入15g的0. 026mol 的3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla( I )，加熱至回流而發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙酰 基-5，2”，4” -三(三甲基硅基)慶大霉素Cla (II )的硅烷化反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，加熱回流 的時(shí)間為5h。然后，蒸干三氯甲烷溶劑，得到3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲 基硅基)慶大霉素Cla (II)。②將步驟①的體系降溫至20°C 25°C，加入100mL的二氯甲烷，繼續(xù)降溫至10°C， 加入1. 5mL的乙醛，攪拌下發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲基硅基) 乙亞胺慶大霉素Cla (III)的N-烷基化反應(yīng)lh。然后加入20mL的pH為9 10的硼酸緩 沖液(該硼酸緩沖液由0. 6g硼酸、15mL水以及5ml濃度為20wt%的NaOH溶液組成)，再加 入2. 8g的硼氫化鉀，攪拌下發(fā)生生成3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲基硅 基)-l-N-乙基慶大霉素Cla (IV)的還原反應(yīng)1.5h。然后加熱回流蒸干二氯甲烷溶劑，得到 3，2，，6，-三,_乙?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)-14_乙基慶大霉素Cla (IV)。③向體系中加入120mL濃度為20wt%的NaOH溶液，加熱至回流而對(duì) 3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4” -三(三甲基硅基)-1-N-乙基慶大霉素Cla進(jìn)行水解，直 至水解完全，水解反應(yīng)的時(shí)間為24h。然后，降溫至40°C，得到1-N-乙基慶大霉素Cla的水 解液。水解液做HPLC檢測(cè)，3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla的轉(zhuǎn)化率為70. 2%。④對(duì)步驟③得到的水解液進(jìn)行后處理將水解液通入揚(yáng)州制藥廠生產(chǎn)的型號(hào)為 HD- II的弱酸性樹脂分離柱中上柱，然后用純化水洗柱9h，再用0. 2mol/L的氨水溶液解析， 至出口無(wú)旋光時(shí)換成30wt%的乙醇水溶液解析，收集出口處純度> 90%(高壓液相色譜HPLC 法檢測(cè))的有效組分，將收集液放置到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中在60°C的溫度下真空減壓濃縮至40mL， 最后再真空冷凍干燥得6. 0g的1-N-乙基慶大霉素Cla (V)，收率為48. 2%。
(實(shí)施例2 實(shí)施例8)
各實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于步驟①中所用的六甲基二 硅胺烷與3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比，各實(shí)施例的摩爾比以及對(duì)反應(yīng)的 影響見表1。
表 1
VHS菸±,lmols锘筘剄它葙2mol浮隳郎S酣筘左，m雄1 S3, w - m -N-P縈^汧外《麯,°澍3->隳郎_,囿茬，>['￥^^酣锘筘<111 3,2\6)-川-〒^縈_汧外 麯〔-浮錨菸嬤貧民過1.5 1。命雄莊，諾錨疼量投入六甲基二硅胺烷進(jìn)行反應(yīng)，3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla的轉(zhuǎn)化率不高，而加 大六甲基二硅胺烷的用量后，轉(zhuǎn)化率明顯提高，但超過一定值(4.0 1)后，轉(zhuǎn)化率不再提 高。因此六甲基二硅胺烷與3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為4.0 1是最 佳的。
(實(shí)施例9 實(shí)施例12)
各實(shí)施例的制備方法與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于步驟②中所用的乙醛與步 驟①中所用的3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比，各實(shí)施例的摩爾比以及對(duì)反 應(yīng)的影響見表2。表 2
從表2可以看出，加大乙醛的用量，雖然轉(zhuǎn)化率略有提高，但兩個(gè)副反應(yīng)產(chǎn)物ETM-1 (3”-N-乙基慶大霉素Cla)和ETM-2 (1，3”- 二 -N-乙基慶大霉素Cla)的量也明顯增加，而 這兩個(gè)副反應(yīng)產(chǎn)物在下步分離當(dāng)中是很難去除的。因此，乙醛與3，2’，6’ -三-N-乙?；鶓c 大霉素Cla的摩爾比為1 1是最佳的。
(對(duì)比例1和對(duì)比例2)
各對(duì)比例的制備方法與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于將步驟④中所用的揚(yáng)州制 藥廠生產(chǎn)的型號(hào)為HD- II的弱酸性樹脂分別換成揚(yáng)州制藥廠生產(chǎn)的型號(hào)為732的強(qiáng)酸性樹 脂以及揚(yáng)州制藥廠生產(chǎn)的型號(hào)為YPR- II的大孔樹脂。最后得到的產(chǎn)品的重量和收率見表 3。表3
從表3可以看出，使用本發(fā)明的HD- II弱酸性樹脂進(jìn)行分離能取得較好的效果，對(duì)收率 有明顯幫助。
權(quán)利要求
一種1 N 乙基慶大霉素C1a的制備方法，其特征在于具有以下步驟①將3,2',6' 三 N 乙酰基慶大霉素C1a與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發(fā)生生成3,2',6' 三 N 乙?；?5,2”,4” 三(三甲基硅基)慶大霉素C1a的硅烷化反應(yīng)，直至反應(yīng)完全；②將步驟①得到的3,2',6' 三 N 乙?；?5,2”,4” 三(三甲基硅基)慶大霉素C1a與乙醛在二氯甲烷溶劑中在8℃～12℃的溫度下進(jìn)行生成3,2',6' 三 N 乙?；?5,2”,4” 三(三甲基硅基)乙亞胺慶大霉素C1a的N 烷基化反應(yīng)；接著再與硼氫化鉀發(fā)生生成3,2',6' 三 N 乙?；?5,2”,4” 三(三甲基硅基) 1 N 乙基慶大霉素C1a的還原反應(yīng)，直至反應(yīng)完全；③用NaOH溶液水解步驟②得到的3,2',6' 三 N 乙酰基 5,2”,4” 三(三甲基硅基) 1 N 乙基慶大霉素C1a得到1 N 乙基慶大霉素C1a的水解液；④對(duì)步驟③得到的1 N 乙基慶大霉素C1a水解液進(jìn)行后處理得到1 N 乙基慶大霉素C1a成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟①中 的六甲基二硅胺烷與3，2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素Cla的摩爾比為1.5 1 5 1; 濃硫酸與3，2’，6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla的摩爾比為1 20 1 30。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟①中 的六甲基二硅胺烷與3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為4 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟②的 乙醛與步驟①中的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為0.5 1 2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟②的 乙醛與步驟①中的3，2’，6’-三-N-乙?；鶓c大霉素Cla的摩爾比為1 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟②中 所述的還原反應(yīng)在硼酸緩沖液中進(jìn)行，硼酸緩沖液的pH為9 10。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟④中 所述的后處理是將水解液通入弱酸性的樹脂分離柱中上柱，然后用純化水洗柱8h 9h， 再用氨水溶液解析，至出口無(wú)旋光時(shí)換成乙醇水溶液解析，收集出口處純度> 90%的有效 組分，收集液經(jīng)濃縮、干燥后得到I-N-乙基慶大霉素Cla。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟④中 的氨水溶液的濃度為0. lmol/L 0. 4mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征在于步驟④中 的乙醇水溶液的濃度為25wt% 40wt%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之一所述的I-N-乙基慶大霉素Cla的制備方法，其特征 在于步驟①中，在硅烷化反應(yīng)完全后，蒸干三氯甲烷溶劑而得到3，2’，6’ -三-N-乙酰 基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)慶大霉素Cla ；步驟②的N-烷基化反應(yīng)是直接將步驟①得到的 體系降溫至20°C 25°C，加入二氯甲烷，繼續(xù)降溫至8°C 12°C，再加入乙醛，攪拌下發(fā)生 生成3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)乙亞胺慶大霉素Cla的N-烷基化 反應(yīng)；步驟②中，在還原反應(yīng)完全后，加熱回流蒸干二氯甲烷溶劑而得到3，2’，6’ -三-N-乙 ?；?5，2”，4”-三(三甲基硅基)-I-N-乙基慶大霉素Cla ；步驟③的水解是直接對(duì)步驟②2得到的體系加入NaOH溶液，加熱回流對(duì)3，2’，6’ -三-N-乙?；?5，2”，4”-三(三甲基硅 基)-I-N-乙基慶大霉素Cla進(jìn)行水解直至水解完全后，降溫而得到I-N-乙基慶大霉素Cla 的水解液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-N-乙基慶大霉素C1a的制備方法，具有以下步驟將3,2',6'-三-N-乙?；鶓c大霉素C1a與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在濃硫酸的催化作用下反應(yīng)生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三(三甲基硅基)慶大霉素C1a。將3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三(三甲基硅基)慶大霉素C1a與乙醛在二氯甲烷溶劑中在8℃～12℃的溫度下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，接著再與硼氫化鉀進(jìn)行還原反應(yīng)，然后再用NaOH溶液水解得到1-N-乙基慶大霉素C1a的水解液。對(duì)水解液進(jìn)行后處理得到1-N-乙基慶大霉素C1a成品。本發(fā)明的方法收率較高。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101928311SQ20101013296
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月26日
發(fā)明者封成軍, 李興剛, 畢曉明, 狄紹炎, 胡東輝, 蘇曉春 申請(qǐng)人:常州方圓制藥有限公司