本發(fā)明涉及一種間尼索地平藥物中間體乙酰乙酸異丁酯的合成方法。

背景技術：

間尼索地平藥物為二氫吡啶類鈣拮抗劑。對平滑肌、心肌的鈣通道有特異阻斷作用，可使周圍血管擴張、阻力下降，從而使血壓下降。還可使冠脈血流量增加，改善心血流，其作用比硝苯啶強而持久，且?guī)缀鯚o負性肌力作用。能阻止心肌和血管平滑肌對鈣離子的攝取，具有選擇性擴張冠狀動脈和外周血管的作用，改善心肌供血，降低外周阻力，從而降低心肌耗氧，增強心肌對缺氧的耐受性，降低高血壓病人血壓。降壓作用呈劑量依賴性。在引起血壓下降的同時，對呼吸和中樞神經系統無明顯影響。乙酰乙酸異丁酯作為間尼索地平藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種間尼索地平藥物中間體乙酰乙酸異丁酯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲異丁醚(3)10.6mol,甲胺3—3.2ml,控制攪拌速度160—190rpm,升高溶液溫度至85--90℃，滴加雙乙烯酮(2)10.6—10.8mol,保持反應溫度為85--88℃，滴加時間控制在4—5h,滴加完成后回流4h,反應液呈褐色，降低溶液溫度至35--40℃，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集109--115℃的餾分，得乙酰乙酸異丁酯(1)；

其中，步驟(i)所述的甲胺的質量分數為65—70％，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.9—2.0kPa。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種間尼索地平藥物中間體乙酰乙酸異丁酯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲異丁醚(3)10.6mol,質量分數為65％甲胺3mol,控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至85℃，滴加雙乙烯酮(2)10.6mol,保持反應溫度為85℃，滴加時間控制在4h,滴加完成后回流4h,反應液呈褐色，降低溶液溫度至35℃，溴化鈉溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集109--115℃的餾分，得乙酰乙酸異丁酯1406.83g,收率84％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲異丁醚(3)10.6mol,質量分數為68％甲胺3.1mol,控制攪拌速度180rpm,升高溶液溫度至87℃，滴加雙乙烯酮(2)10.7mol,保持反應溫度為86℃，滴加時間控制在4h,滴加完成后回流4h,反應液呈褐色，降低溶液溫度至38℃，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.95kPa減壓蒸餾，收集109--115℃的餾分，得乙酰乙酸異丁酯1457.08g,收率87％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入甲異丁醚(3)10.6mol,質量分數為70％甲胺3.2mol,控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度至90℃，滴加雙乙烯酮(2)10.8mol,保持反應溫度為88℃，滴加時間控制在5h,滴加完成后回流4h,反應液呈褐色，降低溶液溫度至40℃，硝酸鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，2.0kPa減壓蒸餾，收集109--115℃的餾分，得乙酰乙酸異丁酯1524.07g,收率91％。