抗病毒化合物、其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的抗病毒藥物、其制備方法和用途。更具體地說，本發(fā)明涉及一種 新穎的金剛烷類化合物、其制備方法和其在制備抗病毒藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前治療甲型流感病毒最有效的治療方案是藥物奧司他韋Tamiflu(羅氏公司）。 奧司他韋是神經(jīng)氨酸酶抑制劑，而神經(jīng)氨酸酶正是負(fù)責(zé)病毒組裝后釋放增殖過程的重要膜 蛋白之一。然而，達(dá)菲的高昂的價(jià)格使得大多數(shù)發(fā)展中國家無法儲(chǔ)備大量的藥物提供給民 眾以防流感爆發(fā)。達(dá)菲之外的另一種抗流感藥物正是金剛乙胺Rimantadine。金剛燒類化 合物金剛乙胺抑制的是另一類稱為M2的病毒離子通道蛋白。但是隨著變異M2病毒離子通 道的擴(kuò)散，現(xiàn)在抗金剛乙胺病毒已占到超過90 %的流感病毒。盡管金剛乙胺價(jià)格低廉，但是 抗藥性的出現(xiàn)使得它失去了抵抗甲型流感的有效性。
[0003] 因此，仍然需要開發(fā)能夠有效抵抗甲型流感的新型金剛烷類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于開發(fā)能有效抑制變異M2病毒離子通道的新型金剛烷類化合 物。這類新型的金剛烷類化合物將有效抑制抗藥性流感病毒。本發(fā)明將有機(jī)會(huì)成為新型抗 流感藥物，也可以同金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋一起聯(lián)合用藥起到更有效抑制流感病毒 的目標(biāo)。
[0005] 本發(fā)明的第一方面提供一種式（I)化合物：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)化合物或其鹽：
其中： 札選自H、0H、取代或未取代的烷氧基或氨基； R2選自H、0H、鹵素、(V8烷基、C3_8環(huán)烷基、烷氧基、N-Ch烷基；或任選被Ci_4烷基、C3_4 環(huán)烷基、烷氧基、鹵素進(jìn)一步取代的5-6元芳環(huán)或雜環(huán)； A為5-6元芳環(huán)或雜環(huán)，其包含1-3個(gè)選自N、0、S的雜原子；nl、n2和n3各自獨(dú)立地選自0、1、2、3或4。
2. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物， 其中： 札選自H、0H、取代或未取代的烷氧基； R2選自H、Ci_6烷基、C3_6環(huán)烷基、或被Ci_4烷基、C3_4環(huán)烷基、烷氧基、或被鹵素進(jìn)一步取 代的5-6元芳環(huán)或雜環(huán)； A為5元雜環(huán)，其包含1-3個(gè)選自N、0、S的雜原子；nl、n2和n3各自獨(dú)立地選自1、2、3或4。
3. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物， 其中： 札選自H或0H; R2選自被鹵素進(jìn)一步取代的6元芳環(huán)； A為5元雜環(huán)，其包含1-3個(gè)選自N、0、S的雜原子；nl、n2和n3各自獨(dú)立地選自1、2、3或4。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的式（I)化合物，其中所述取代基選自：鹵代基、羥基、 氨基、酰胺基、-SH、氰基、硝基、硫烷基、羧酸、-NH-C( =NH)-NH2、烷基、烯基、炔基、芳基、雜 芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
5. 如權(quán)利要求1所述的式（I)化合物，其選自： {2_[(5_環(huán)丙基-3-甲基異惡唑）-氨基]-金剛烷-2}-甲醇； {2_[(5_苯基_3_甲基異惡唑）_氨基]_金剛烷：}_甲醇； {2-[ (2-甲基-4-甲基吡啶）-氨基]-金剛烷}-甲醇； {2-[ (2-甲基-5-甲基吡啶）-氨基]-金剛烷}-甲醇； (2-{[(5_苯基-異惡唑-3-甲基）-氨基]-甲基}-金剛烷-2)-甲醇； (2- {[ (2-甲基吡啶-4-甲基）-氨基]-甲基}金剛烷-2)-甲醇； (2- {[ (2-甲基吡啶-5-甲基）-氨基]-甲基}金剛烷-2)-甲醇； (2- {[ (5-環(huán)丙基-3-甲基異惡唑）-氨基]-甲基}金剛烷-2)-甲醇； (2-甲基金剛烷-2-甲基）-(5-苯基異惡唑-3-甲基）氨； (2-甲基金剛烷-2-甲基）-(5-苯基-1，3,4-噻二唑-3-甲基）氨； (2-甲基金剛烷-2-) - (5-苯基異惡唑-3-甲基）氨；或(2-甲基金剛烷-2-)-(5-苯基_1，3,4_噻二唑-3-甲基）氨。
6. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的方法，包括如下步驟： 將2-金剛烷酮轉(zhuǎn)化為氰胺化物，然后將氰基水解成酸，接著酯化為氨基酯化物，再通 過烷基化或?；妥詈蟮倪€原形成不同氨基取代的式（I)化合物。
7. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的方法，包括如下步驟： 將2-金剛烷酮通過乙氰化轉(zhuǎn)化為氰基化物，然后接上甲酸酯基，接著將氰基還原為胺 甲基，再通過烷基化或?；妥詈蟮倪€原形成不同氨基取代的式（I)化合物。
8. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的方法，包括如下步驟： 將2-金剛烷酮通過乙氰化轉(zhuǎn)化為氰基化物，然后進(jìn)行烷基化反應(yīng)，接著將氰基還原為 胺甲基，再通過烷基化或?；妥詈蟮倪€原形成不同氨基取代的式（I)化合物。
9. 制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物的方法，包括如下步驟： 將2-金剛烷酮轉(zhuǎn)化為三級(jí)醇，然后將羥基轉(zhuǎn)化為氨基，再通過烷基化或?；妥詈?的還原形成不同氨基取代的式（I)化合物。
10. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物和 其藥學(xué)上可接受的載體。
11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其進(jìn)一步包含其他活性成分。
12. 如權(quán)利要求11所述的組合物，所述其他活性成分選自金剛烷胺、金剛乙胺、或奧司 他韋、（3R，4R，5S) -4-乙酰胺-5-氨基-3 (1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯）、扎那 米韋或N-乙?；?2, 3-二去氧-4-胍基唾液酸。
13. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式（I)化合物在制備抗病毒藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供如下式(I)化合物：其中各變量如說明書所定義。本發(fā)明也提供式(I)化合物的制備方法和其在制備抗病毒藥物中的用途。
【IPC分類】A61K31-42, C07D213-38, A61K31-433, C07D261-08, A61P31-16, A61K31-44, C07D281-12
【公開號(hào)】CN104844532
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410056606
【發(fā)明人】周敬業(yè), 周界文
【申請(qǐng)人】周敬業(yè), 周界文
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2014年2月19日