本發(fā)明涉及一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法。

背景技術：

萘普生與布洛芬相似，抑制前列腺素合成，抑制人體淋巴細胞的內(nèi)切酶、聚合酶與連接酶，從而減少DNA的和成而發(fā)揮抗炎作用。本藥的半衰期長(13～14小時)，排泄慢，尤其適于晨僵嚴重的病人。與丙磺舒合用，可延長其半衰期與血藥濃度。與布洛芬相同，可引起胃部燒灼感及胃腸道出血，致潰瘍病的發(fā)生率為18％，誘發(fā)哮喘，大皰性光過敏，視神經(jīng)炎、視力模糊、視力減退，水腫，溶血性貧血。減量或停藥后副作用即可減輕或消失。潰瘍病、肝腎功能不全、孕婦、乳母和嬰兒慎用。奈普生緩釋劑優(yōu)奈普蘭鈉、適洛特、普來定、帕諾丁等。6-甲氧基-2-丙酰基萘作為萘普生藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺300—310ml,氯化亞錫0.61—0.65mol,控制攪拌速度160—190rpm,降低溶液溫度至3--5℃，緩慢加入β-萘甲醚(2)0.5—0.65mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加時間控制在50—80min,保持溶液溫度反應8—9h,升高溶液溫度至17--19℃，靜置20—22h,將反應物倒入1.8L亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液溫度在2--5℃，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度110—130rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷溶液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為20—25％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、氧化鈣中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷溶液的質(zhì)量分數(shù)為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺300ml,氯化亞錫0.61mol,控制攪拌速度160rpm,降低溶液溫度至3℃，緩慢加入β-萘甲醚(2)0.5mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加時間控制在50min,保持溶液溫度反應8h,升高溶液溫度至17℃，靜置20h,將反應物倒入1.8L質(zhì)量分數(shù)為20％亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液溫度在2℃，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度110rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90％環(huán)己烷溶液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙酰基萘78.45g,收率78％。

實例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺305ml,氯化亞錫0.63mol,控制攪拌速度180rpm,降低溶液溫度至4℃，緩慢加入β-萘甲醚(2)0.61mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加時間控制在70min,保持溶液溫度反應8h,升高溶液溫度至18℃，靜置21h,將反應物倒入1.8L質(zhì)量分數(shù)為23％亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液溫度在3℃，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度120rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為91％環(huán)己烷溶液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?2.48g,收率82％。

實例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺310ml,氯化亞錫0.65mol,控制攪拌速度190rpm,降低溶液溫度至5℃，緩慢加入β-萘甲醚(2)0.65mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加時間控制在80min,保持溶液溫度反應9h,升高溶液溫度至19℃，靜置22h,將反應物倒入1.8L質(zhì)量分數(shù)為25％亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液溫度在5℃，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度130rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為92％環(huán)己烷溶液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?5.49g,收率85％。