專(zhuān)利名稱(chēng)：喜樹(shù)堿與假柴龍樹(shù)堿衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喜樹(shù)堿衍生物的制備。本發(fā)明還涉及假柴龍樹(shù)堿(nothapodytine)、馬比堿(mappicine)或它們的衍生物的制備。
作為參考文獻(xiàn)列于本文的歐洲專(zhuān)利EP137145描述過(guò)具有下述通式的喜樹(shù)堿衍生物 式中R1是氫、鹵素或烷基，X是氯原子或NR2R3，其R2和R3相同或不同，可以代表氫原子、任選取代的烷基、任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)，或(任選取代的)烷基，它們與其結(jié)合的氮原子一起形成任選地含有選自O(shè)、S和/或NR4的另一雜原子的雜環(huán)，R4是氫原子或烷基，其中X-CO-O-位于環(huán)A第9、10或11位。這些喜樹(shù)堿衍生物是抗癌劑，即拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，其中X-CO-O-是〔4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基〕羰氧基的伊立替康是實(shí)體腫瘤，特別是結(jié)腸直腸癌的特別有效的活性組分。
作為參考文獻(xiàn)列于本文的專(zhuān)利申請(qǐng)EP74256還描述了其它的喜樹(shù)堿衍生物，也提到它們可用作抗癌劑，特別是具有與上述結(jié)構(gòu)類(lèi)似結(jié)構(gòu)的衍生物，其中X-CO-O-被-X′R′基代替，X′是O或S，而R＇是氫原子、烷基或?；?。
例如在作為參考文獻(xiàn)列于本文的下述專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)中也描述過(guò)其它的喜樹(shù)堿衍生物EP56692、EP88642、EP296612、EP321122、EP325247、EP540099、EP737686、WO9003169、WO9637496、WO9638146、WO9638449、WO9700876、US7104894、JP57 116015、JP57 116074、JP59 005188、FP60019790、JP01 249777、JP01246287、JP91012070或在Canc.Res.,38(1997)，摘要1526或95(San Diego-12-16,4月)、Canc.Res.,55(3),603-609(1995)或AFMC Int.Med.Chem.Symp.(1997)摘要，PB-55(漢城-7月27日-8月1日)。
通常用天然的喜樹(shù)堿制備伊立替康(CPT-11)及其衍生物(US4604463；S.SAWADA及其同事，Chem.Pharm.Bull,39,2574-80(1991),Chem.Pharm.Bul1,39,1446-54(1991),Chem.Pharm.Bull,39,3183-88(1991)和Ann.N.Y.Acad.Sci.,803,13-28(1996))。這些步驟包括在9位加入羥基，在11位烷基化和在9位引入基團(tuán)。
馬比堿和假柴龍樹(shù)堿是已知的產(chǎn)品，假柴龍樹(shù)堿是一種天然生物堿，對(duì)HSV-1、HSV-2和HCMV病毒有抗病毒活性。 馬比堿假柴龍樹(shù)堿在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO96/31513中曾描述，首先通過(guò)制備C-D或C-D-E環(huán)鏈，采用全合成法制備喜樹(shù)堿和馬比堿的衍生物。
四面體(Tetrahedron),53(32),11049-60(1997)也描述過(guò)喜樹(shù)堿衍生物的全合成方法，其中預(yù)先制備A-B和D-E環(huán)，或預(yù)先制備C-D-E或A-B-C鏈。
美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(J.Amer.Chem.Soc.),120,1218-1222(1998)和有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)61,9623-24(1996)描述了用A-B環(huán)合成假柴龍樹(shù)堿，他們得到的產(chǎn)率分別為17％和30％。但考慮到制備原料時(shí)涉及低溫和工業(yè)衛(wèi)生問(wèn)題，這些合成方法的實(shí)施是不容易的。
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，這正是本發(fā)明的目標(biāo)，使用3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物和4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸，采用會(huì)聚合成方法可以得到喜樹(shù)堿衍生物、以及馬比堿和假柴龍樹(shù)堿，這些合成結(jié)果都特別好。
根據(jù)本發(fā)明，具有下述結(jié)構(gòu)的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸 與具有下述通式的3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物進(jìn)行縮合 式中R1和R2可以是氫原子，或R1代表鹵素原子或烷基，R2是如前面提到的-O-CO-X結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，或R1和R2如前面列舉的參考文獻(xiàn)所定義的，或代表在前面列舉的R1和R2基團(tuán)中的保護(hù)基團(tuán)或易于轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，得到下述通式的喹啉衍生物 式中R1和R2如前面所定義。
該反應(yīng)一般是根據(jù)酸與胺的常規(guī)縮合方法，特別是通過(guò)酸或酸的反應(yīng)活性衍生物的作用進(jìn)行的。
進(jìn)行通式(Ⅱ)的酸反應(yīng)活性衍生物的縮合反應(yīng)時(shí)，有利地使用酰氯、酸酐、混合酸酐或反應(yīng)活性酯，其中所述酯的其余部分是琥珀酰亞胺基、任選取代的1-苯并三唑基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、五氯苯基或苯二甲酰亞胺基。
一般地在溫度-40℃至+40℃下，在特別是如含氯溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)的有機(jī)溶劑中，在例如像吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉或三烷基胺(特別是三乙胺、二異丙基乙基胺)之類(lèi)的含氮有機(jī)堿或如環(huán)氧化物(例如環(huán)氧丙烷)的酸受體存在下進(jìn)行這種反應(yīng)。還可能在如碳化二亞胺，〔例如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺〕、N,N′-羰基二咪唑或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉之類(lèi)的縮合劑存在下操作。優(yōu)選地，在氬氣或氮?dú)庀虏僮鳌?br> 應(yīng)理解在R1和/或R2中含有的氨基、烷基氨基或羧基優(yōu)選地預(yù)先被保護(hù)。特別是按照T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(第2版)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)或Mc Omie在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》，Plenum Press(1973)中描述的方法進(jìn)行保護(hù)。
在鈀配合物〔例如像三(二苯亞甲基丙酮)二鈀〕與三苯基砷的存在下，通式(Ⅳ)喹啉衍生物用(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基錫加成，得到下述通式的喹啉衍生物 式中R1和R2如前面所定義。
一般地在如醚(例如二噁烷)之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度50-110℃下進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選地，在氬氣或氮?dú)庀虏僮鳌?br> 在三乙基胺存在下，通過(guò)加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯，使通式(Ⅴ)的喹啉衍生物環(huán)化，得到下述通式的四環(huán)衍生物 式中R1和R2如前面所定義。
在無(wú)水介質(zhì)中，在含氯的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中，在溫度-30℃至+30℃下進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選地，在氬氣或氮?dú)庀虏僮鳌?br> 將這種衍生物進(jìn)行臭氧分解，然后用二甲基硫醚處理，得到下述通式的四環(huán)化合物的酮衍生物 式中R1和R2如前面所定義。
在含氯溶劑和醇的混合物(例如二氯甲烷/甲醇)中，在溫度近-78℃下進(jìn)行臭氧分解。得到的產(chǎn)物在溫度-78℃至20℃下用二甲基硫醚處理。
將通式(Ⅶ)四環(huán)衍生物進(jìn)行皂化，然后在氧化性條件下脫羧基，得到下述通式的假柴龍樹(shù)堿衍生物
式中R1和R2如前面所定義。
有利地，在氯甲醇介質(zhì)(例如二氯甲烷/甲醇)中用氫氧化鈉處理進(jìn)行該反應(yīng)。這樣得到的產(chǎn)物在4-異丙基甲基苯中，在炭披鈀存在下在溫度130-180℃進(jìn)行加熱。優(yōu)選地在氬氣下操作。
可以采用與美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，120,1218-1222(1998)中描述的類(lèi)似方法，通過(guò)還原酮官能團(tuán)將通式(Ⅷ)假柴龍樹(shù)堿衍生物轉(zhuǎn)化成馬比堿的衍生物，或者通過(guò)轉(zhuǎn)化作用任選地將通式(Ⅷ)假柴龍樹(shù)堿衍生物轉(zhuǎn)化成喜樹(shù)堿的衍生物，例如轉(zhuǎn)化成氰醇，然后采用與有機(jī)化學(xué)雜志，51,5463-5465(1986)描述的類(lèi)似方法水解成羥基酯，接著采用與美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，69,1467(1947)或J.Hetercycl.Chem.,4,163(1967)描述的類(lèi)似方法，使用例如像氧化硒之類(lèi)的氧化劑進(jìn)行氧化。
式中R1和R2如前面所定義的通式(Ⅲ)的3-氨基甲基-2-溴喹啉衍生物可通過(guò)還原下述通式的3-疊氮基甲基-2-溴喹啉衍生物制備得到 式中R1和R2如前面所定義。
在氧化鉑存在下，在醇介質(zhì)(例如乙醇、甲醇)中在溫度0-30℃下，通過(guò)催化氫化作用進(jìn)行還原。
使用下述通式的2-溴-3-溴甲基喹啉衍生物制備通式(Ⅸ)的3-疊氮基甲基-2-溴喹啉衍生物 式中R1和R2如前面所定義。
一般地在如酰胺(例如二甲基甲酰胺)之類(lèi)的有機(jī)溶劑中，在溫度約20℃下通過(guò)疊氮化鈉的作用進(jìn)行該反應(yīng)。優(yōu)選地在氬氣或氮?dú)庀虏僮鳌?br> 如下面實(shí)施例中描述的相應(yīng)酯經(jīng)水解作用或皂化作用可以制備出通式(Ⅱ)的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸。
按照Ei-Ichi Negishi及其同事在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，100(7)2254-2256(1978)中描述的方法，可以得到4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸甲酯。
根據(jù)本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物可以采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常使用的方法進(jìn)行純化。例如采用層析法進(jìn)行純化。
下面給出的非限制性實(shí)施例可以說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例在氬氣下，在5℃往1.08克(0.0046摩爾)2-氨基甲基-1-溴喹啉懸浮在22毫升CH2Cl2中形成的溶液中，加入90毫克(0.0007摩爾)二甲基氨基吡啶，然后加入1.04克(0.0050摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺。
然后加入0.850克(0.0051摩爾)預(yù)先得到的溶于6毫升CH2Cl2中的4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸。在室溫下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，然后，該混合物用20毫升乙醚稀釋?zhuān)@樣生成的沉淀用3厘米C鹽進(jìn)行過(guò)濾。
在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，這樣得到的殘留物用硅膠柱(4％CH2Cl2/乙醚)純化，得到1.57克(E,E)-N-(2-溴喹啉-3-基甲基)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰胺(產(chǎn)率89％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3363、2971、2938、1656、1564、1504。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:8.18(s,1H)；7.99(d,1H,J=8.6Hz)；7.80(d,1H,J=7.8Hz)；7.69(ddd,1H,J=8.4/7.0/1.7Hz)；7.54(ddd,1H,J=8.0/7.0/1.4Hz)；6.78(s1,1H)；6.49(s1,1H,NH)；5.36(t,1H,J=7.6Hz)；4.68(2s,2H)；2.14(q,4H,J=7.6Hz)；1.99(d,3H,J=1.7Hz)；0.98(t,3H,J=7.6Hz)；0.93(t,3H,J=7.8Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.7；147.5；143.1；138.1；137.9；136.9；134.3；131.5；130.3；129.0；128.1；127.7；127.3；127.3；43.4；23.4；21.1 14.2；14.1；13.4。
往1.47克(0.0038摩爾)溶于59毫升無(wú)水二噁烷中的(E,E)-N-(2-溴喹啉-3-基甲基)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰胺的溶液，在氬氣、室溫下加入120毫克(0.00013摩爾)三(二苯亞甲基丙酮)二鈀；將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘后，再加入162毫克(0.0005摩爾)三苯基砷。
將該混合物快速脫色，在攪拌30分鐘后，加入2.28克(0.0061摩爾)溶于10毫升二噁烷中的(E)-(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基錫，接著加入少許2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶體(BHT)。
然后將該反應(yīng)混合物升溫到80℃達(dá)7小時(shí)，然后降到室溫，用幾滴H2O/KF(2/1)溶液進(jìn)行處理。
攪拌10分鐘后，該混合物用25毫升H2O稀釋?zhuān)倜看斡?0毫升CH2Cl2提取3次。
有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑。這樣得到的殘留物用硅膠柱(梯度100％CH2Cl2；4％；7％；15％；30％乙醚/CH2Cl2)純化，得到1.10克(E)-3-(3-(((E,E)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰氨基)-甲基)喹啉-2-基)丙烯酸甲酯。熔點(diǎn)119-121℃(產(chǎn)率74％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3371、3053、2987、1716、1656。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:8.12(s,1H)；8.08-7.96(m,1H)；7.77(d,1H,J=7.8Hz)；7.69(t,1H,J=7.2Hz)；7.64(ABq,2H,δa=8.03,δb=7.25,Jab=15.2Hz；7.51(t,1H,J=7.2Hz)；6.74(s1,1H)；6.13(s1,NH)；5.36(t,1H,J=7.6Hz)；4.79(2s,2H)；3.83(s,3H)；2.19-2.06(m,4H)；1.98(s,3H)；1.02(t,3H,J=7.6Hz)；0.92(t,3H,J=7.9Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.8；167.0；151.1；147.3；139.1；137.6；136.9；136.3；134.3；130.2；130.0；129.5；129.2；128.1；127.4；127.3；125.0；51.9；41.0；23.4；21.2；14.2；14.1；13.4。
將0.340克(0.00087摩爾)(E)-3-(3-(((E,E)-4-乙基-2-甲基-2,4-庚二烯酰氨基)-甲基)喹啉-2基)丙烯酸甲酯溶于9毫升無(wú)水CH2Cl2中，然后在氬氣下加入0.6毫升(0.0043摩爾)三乙胺。
攪拌該反應(yīng)混合物并冷卻至10℃，然后在氬氣下加入0.590毫升(0.0026摩爾)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯。
保持?jǐn)嚢?小時(shí)30分鐘，然后用8毫升H2O處理反應(yīng)混合物，再每次用10毫升CH2Cl2提取3次。有機(jī)相用MgSO4干燥，然后過(guò)濾，再在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，得到的殘留物用硅膠柱(梯度乙醚/CH2Cl2，4-10％)進(jìn)行純化，得到0.240克大主非對(duì)映異構(gòu)體，接著得到0.045克次非對(duì)映異構(gòu)體，即制備7-(1-乙基-1-丁烯基)-8-甲基-5b,6,7,8-四氫-11H-中氮茚并〔1,2-b〕喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯的總產(chǎn)率為84％。
主非對(duì)映異構(gòu)體IR(薄膜，厘米-1)ν:3061,3053,2971,2930,2873,1739,1649,1576,1501,1461,1436,1406。
1H NMR譜(CDCl3,300MHz)δ:8.05(s,1H)；7.98(d,1H,J=8.5Hz)；7.79(d,1H,J=8.OHz)；7.66(ddd,1H,J=8.5/6.9/1.5Hz)；7.52(ddd,1H,J=8.1/7.0/1.3Hz)；5.22-5.08(m,2H)；4.93(Abq,2H,δa=5.12,δb=4.73,Jab=16.4Hz)；3.88(s,3H)；3.16-2.76(m,3H)；2.10-1.73(m,4H)；1.10(d,3H,J=7.2Hz)；0.93(t,3H,J=7.OHz)；0.90(t,3H,J=7.6Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:173.4；172.7；160.5；149.0；138.0；130.7；130.2；129.5；129.3；127.8；127.7；127.6；126.7；63.0；51.9；49.2；48.4；48.1；38.5；23.5；21.0；14.4；13.5；13.5。
在50毫升的雙頸燒瓶中，在氬氣下將0.100克(0.00025摩爾)7-(1-乙基-1-丁烯基)-8-甲基-5b,6,7,8-四氫-11H-中氮茚并〔1,2-b〕喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯(主非對(duì)映異構(gòu)體)溶于12毫升CH2Cl2和2毫升MeOH的混合物中。
將該反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，用氧氣流取代氬氣流。接通臭氧分解器2次，每次90秒，然后用氧氣清除過(guò)量的臭氧15分鐘。在-78℃添加2毫升二甲基硫醚，同時(shí)讓其溫度在一夜逐漸地升到20℃。
將溶劑蒸發(fā)至于，這樣得到的殘留物用10毫升H2O溶解，再用CH2Cl2提取。有機(jī)相經(jīng)過(guò)濾、干燥，再在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，這樣得到的殘留物用硅膠柱(15％乙醚/CH2Cl2)純化，得到56毫克8-甲基-7-丙?；?5b,6,7,8-四氫-11H-中氮茚并〔1,2-b]喹啉-9-酮-6-羧酸甲酯。熔點(diǎn)178-181℃，即產(chǎn)率為60％。
IR(薄膜，厘米-1)ν:2922、2848、1730、1657。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:8.04(s,1H)；7.96(d,1H,J=8.2Hz)；7.79(dd,1H,J=8.1/1.4Hz)；7.66(ddd,1H,J=8.4/6.8/1.4Hz)；7.52(ddd,1H,J=8.1/6.8/1.4Hz)；5.3-5.08(m,2H)；4.93(Abq,2H,δa=5.15δb=4.72,Jab=15.9Hz)；3.90(s,3H)；3.60-3.44(m,1H)；3.10-2.92(m,1H)；2.47(qd,2H,J=7.2/1.4Hz)；1.16(d,3H,J=7.2Hz)；1.01(t,3H,J=7.2Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:209.5；173.1；170.5；160.0；149.1；130.2；129.5；129.4；127.8；127.6；127.5；126.8；62.2；53.5；52.4；48.6；45.3；37.1；36.1；13.8；7.3。
往0.100克(0.00027摩爾)酮-酯在4毫升CH2Cl2中的溶液加0.47毫升2N NaOH溶液，接著加入0.9毫升MeOH。
將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌65小時(shí)，然后用8毫升H2O稀釋?zhuān)儆脻釮Cl溶液酸化到pH=2-2.5，其后用CH2Cl2提取。有機(jī)相經(jīng)干燥，過(guò)濾后，再在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑。
這樣得到的粗產(chǎn)物在4毫升4-異丙基甲基苯中制成懸浮液，然后在氬氣下加入75毫克10％Pd/C，將該反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)30分鐘。
在冷卻后，該混合物直接用短硅膠柱(100％CH2Cl2；2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.071克所期望的產(chǎn)物，該產(chǎn)物在冷的條件下每次用1毫升冰冷MeOH洗滌2次，得到0.050克8-甲基-7-丙?；?11H-中氮茚并〔1,2-b]喹啉-9-酮(假柴龍樹(shù)堿)。熔點(diǎn)236-237℃，即總產(chǎn)率60％。
IR(KBr，厘米-1)ν:3094；2988；2939；1703；1651；1600；1443；1378；1226；1184；1143；932；838；762。
1H NMR譜(CDCl3,300MHz)δ:8.34(s,1H)；8.17(d,1H,J=8.6Hz)；7.90(d,1H,J=7.9Hz)；7.79(ddd,1H,J=8.4/6.9/1.6Hz)；7.62(ddd,1H,J=8.1/6.8/1.2Hz)；7.23(s,1H)；5.27(2s,2H)；2.89(q,2H,J=7.2Hz)；2.28(s,3H)；1.22(t,3H,J=7.2Hz)。
13C NMR(CDCl3,75.5MHz)δ:205.5；161.7；152.8；148.8；148.1；143.3；131.0；130.4；129.5；128.5；128.1；128.0；127.7；127.0；97.8；50.2；36.0；13.6；7.7。
以下述方式制備3-疊氮基甲基-2-溴喹啉往3.69克(0.0123摩爾)2-溴-3-溴甲基喹啉溶于65毫升無(wú)水二甲基甲酰胺的溶液中，在氬氣、室溫下加入4.0克(0.062克)疊氮化鈉。
將該反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)后，再用60毫升水稀釋?zhuān)缓竺看斡?0毫升CH2Cl2提取3次。
有機(jī)相回收后，每次用30毫升H2O洗滌2次，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，在減壓(2.7千帕)下蒸去溶劑，這樣得到的殘留物用硅膠柱(5％AcOEt/環(huán)己烷)進(jìn)行純化，得到2.63克。熔點(diǎn)54-56℃(產(chǎn)率82％)。
IR(nujol,厘米-1)ν:1706,1461,1379。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:8.06(s,1H)；7.99(dd,1H,J=8.2/1.4Hz)；7.78(dd,1H,J=7.9/1.4Hz)；7.68(ddd,1H,J=8.2/7.0/1.4Hz)；7.55(ddd,1H,J=7.9/7.0/1.4Hz)；4.6(s,2H)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:147.7；142.2；136.8；130.7；129.4；128.3；127.6；127.5；127.0；53.7。
以下述方式制備3-氨基甲基-2-溴喹啉將1.02克(0.0039摩爾)疊氮化物溶于110毫升95％乙醇中，該混合物用氬氣吹洗，然后加入30毫克水合氧化鉑。
用氫吹除氬氣3次，然后該混合物在20℃在氫氣存在下攪拌2小時(shí)。
反應(yīng)混合物用氬氣吹洗，然后用3厘米C鹽過(guò)濾。濾液在減壓(2.7千帕)下濃縮，得到0.863克，即產(chǎn)率為94％。
IR(KBr，厘米-1)ν:3338；2922；1614；1586；1556；1485；1449；1391；1317。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:8.11(s,1H)；7.99(d,1H,J=8.2Hz)；7.78(d,1H,J=7.9/1.4Hz)；7.66(ddd,1H,J=8.2/7.0/1.4Hz)；7.53(ddd,1H,J=7.9/7.0/1.4Hz)；4.04(s,2H)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:147.4；143.5；136.2；135.6；129.9；128.2；127.6；127.4；127.2；45.8。
根據(jù)Ei-Ichi Negishi,Nobuhisa Okukado,Anthony O.King,DavidE.Van Horn,Barry I.Spiegel在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志，100(7),2254-2256(1978)中描述的方法，可以得到4-乙基-2-甲基庚二烯酸甲酯。
(A)制備乙烯鋯在室溫、氬氣下，往20毫升四氫呋喃溶液加入5.0克(0.0194摩爾)二茂鋯鹽酸鹽，接著加入2.20毫升(0.01936摩爾)3-己炔。
該反應(yīng)混合物一小時(shí)后變成均勻的淺紅色，再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
B)在室溫、氬氣下，往20毫升四氫呋喃溶液加入5％(摩爾)四-三苯基膦化鈀，接著滴加3.46克(0.01933摩爾)溶于5毫升四氫呋喃的(E)-2-溴甲基丙烯酸甲酯，接著立刻加入2.60克(0.0191摩爾)氯化鋅。
攪拌24小時(shí)后，加入50毫升H2O，每次用50毫升CH2Cl2提取4次，該有機(jī)相用MgSO4干燥，再過(guò)濾。在低于20℃的溫度下，在減壓(2.7千帕)下濃縮后，這樣得到的固體用戊烷提取每次30毫升，提取3次，液相用棉過(guò)濾，然后在低于20℃的溫度下，在減壓(2.7千帕)下蒸去戊烷，這樣得到的殘留物用硅膠柱(3％AcOEt/環(huán)己烷)進(jìn)行層析，得到2.12克所期望的甲酯(產(chǎn)率61％)。
*根據(jù)Bull.Soc.Chim.Fr，第3-4期，第487-492頁(yè)(1976)制備(E)-2-溴甲基丙烯酸甲酯。
IR(薄膜，厘米-1)ν:2971,2938,2865,1706,1632,1257。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:7.06(s1,1H)；5.45(t,1H,J=8.0Hz)；3.72(s,3H)；2.23-2.04(m,4H)；1.95(d,3H,J=1.4Hz)；0.99(t,3H,J=7.6Hz)；0.93(t,3H,J=7.6Hz)。
13C NMR(CDCl3,50MHz)δ:169.4；142.0；137.2；135.5；126.0；51.7；23.2；21.2；14.1；13.8；13.4。
以下述方式制備4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸往1.58克(0.0087摩爾)酯溶于17毫升MeOH的溶液，加入10.8毫升(0.0108摩爾)1N氫氧化鈉溶液。
將該反應(yīng)混合物升溫回流30分鐘，然后在室溫下用20毫升飽和NaHCO3溶液稀釋?zhuān)儆?0毫升乙醚提取。
在0℃，用濃HCl溶液將含水相酸化到酸性pH，然后每次用15毫升CH2Cl2提取3次。
該有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾，在冷卻條件下減壓(2.7千帕)蒸去溶劑，得到1.20克所期望的酸(產(chǎn)率82％)。
IR(薄膜，厘米-1)ν:3249,2963,2930,2873,1678,1627,1415。
1H NMR譜(CDCl3,200MHz)δ:10.4(s1,1H)；7.2(s1,1H)；5.53(t,1H,J=7.2Hz)；2.26-2.06(m,4H)；1.94(d,3H,J=1.6Hz)；1.01(t,3H,J=7.2Hz)；0.96(t,3H,J=7.8Hz)。
通常采用注射方法，更特別地采用靜脈內(nèi)注射滅菌溶液或乳液的方法使用喜樹(shù)堿衍生物。還可以通過(guò)口服使用呈固體或液體組合物形式的喜樹(shù)堿衍生物。
當(dāng)采用靜脈內(nèi)注射方法使用喜樹(shù)堿衍生物時(shí)，這些組合物還可以含有添加劑，特別是潤(rùn)濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。特別是以在靜脈注射用介質(zhì)中的溶液使用伊立替康(CPT-1l)，其劑量是175-500毫克/米2。
權(quán)利要求
1.一種假柴龍樹(shù)堿衍生物或馬比堿或喜樹(shù)堿衍生物的制備方法，其特征在于a)4-乙基-2-甲基庚-2,4-二烯酸與具有下述通式的3-氨基甲基-2-溴喹啉進(jìn)行反應(yīng) 式中R1和R2可以是氫原子，或R1代表鹵素原子或烷基，R2是如喜樹(shù)堿衍生物中所定義的具有-O-CO-X結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，或R1和R2如已知喜樹(shù)堿衍生物中所定義，或代表在前面列舉的R1和R2基團(tuán)中的保護(hù)基團(tuán)或易于轉(zhuǎn)化的基團(tuán)，得到下述通式的喹啉衍生物 式中R1和R2如前面所定義，b)在鈀配合物與三苯基砷存在下，往得到的喹啉衍生物加入(2-甲氧基羰基乙烯基)三丁基錫，得到下述通式的喹啉衍生物 式中R1和R2如前面所定義，c)讓得到的喹啉衍生物環(huán)化，得到下述通式的四環(huán)衍生物 式中R1和R2如前面所定義，然后讓這種衍生物進(jìn)行臭氧分解，接著用二甲基硫醚處理，得到下述通式的四環(huán)化合物的酮衍生物 式中R1和R2如前面所定義，d)讓如此得到的四環(huán)衍生物進(jìn)行皂化，然后在氧化性條件下脫羧基，得到下述通式的假柴龍樹(shù)堿衍生物 式中R1和R2如前面所定義，然后任選地將得到的衍生物轉(zhuǎn)化成喜樹(shù)堿衍生物或馬比堿衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在三乙胺和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲酸酯存在下進(jìn)行環(huán)化步驟。
3.假柴龍樹(shù)堿或它們的衍生物的制備方法，其特征在于a)使在權(quán)利要求1步驟b)得到的式(Ⅴ)化合物環(huán)化，b)然后，讓步驟a)得到的產(chǎn)物進(jìn)行臭氧分解，接著用二甲基硫醚處理，c)然后使在步驟b)得到的產(chǎn)物皂化并脫羧基。
全文摘要
一種假柴龍樹(shù)堿或喜樹(shù)堿衍生物的制備方法,其中讓4－乙基－2－甲基庚－2,4－二烯酸與3－氨基甲基－2－溴喹啉(Ⅲ)反應(yīng),式R
文檔編號(hào)C07D491/22GK1313859SQ0080111
公開(kāi)日2001年9月19日 申請(qǐng)日期2000年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月28日
發(fā)明者K·米庫(kù)爾, Y·簡(jiǎn)尼森, S·里尤, A·E·格里尼 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司