專利名稱：抗病毒的嘧啶二酮衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶二酮衍生物及其藥物可接受的鹽，其可以用作抗病毒藥物，特別是用于治療AIDS，本發(fā)明還涉及用于制備它們的方法。
背景技術：
描述目前，大約有15種被FDA批準用于治療AIDS化學治療的藥物。還己知這些化學治療藥物的藥物活性機理是抑制AIDS病毒的復制。
然而，由于這些藥物的毒性，它們通常具有藥物耐受性和不需要的副作用。為了解決這些問題，已進行許多研究，以研制出具有強效抗病毒活性以及更低毒性的新型抗病毒化學治療藥物。
許多用于治療AIDS的新型抗病毒藥物研究集中于嘧啶二酮衍生物，因此，本發(fā)明者通過將單一碳環(huán)基團引入嘧啶二酮衍生物的N-1位，已合成了多種新的嘧啶二酮衍生物，這些化合物已申請專利(參見WO97/30979，美國專利5,922,727)，他們通過將新的單一碳環(huán)基團、芳基和雜芳基取代基、烷基和羰基甲基基團引入嘧啶二酮衍生物，連續(xù)進行合成，并評價了新制備的衍生物，還研究了它們的藥理作用。因此，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的新合成的衍生物具有意想不到強的抗HIV(人類免疫缺陷性病毒)活性以及非常低的毒性。
發(fā)明概述因此本發(fā)明的一個目的在于提供下式(Ⅰ)的新嘧啶二酮衍生物及其藥物可接受的鹽，其對HIV具有強的抗病毒活性。 其中R表示環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)己基；未取代的或被選自羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和氨基的基團一、二或三取代的苯基；1-或2-萘基；9-蒽基；2-蒽醌基；未取代的或被選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基和鹵素的基團取代的吡啶基；2-,3-或4-喹啉基；環(huán)氧乙烷基；1-苯并三唑基；2-苯并噁唑基；被C1-C4烷氧基羰基取代的呋喃基；C1-C4烷基羰基；或苯甲?；琑1表示鹵素或C1-C4烷基，R2和R3獨立表示氫或C1-C4烷基，X表示氧原子，和Y表示氧原子，硫原子或羰基。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種用于制備通式(Ⅰ)的化合物或其藥物可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種具有抗病毒活性的藥物制劑，它含有通式(Ⅰ)的化合物或其藥物可接受的鹽作為活性成分。發(fā)明詳述按照本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物可以通過下列反應路線1制備。反應路線1
其中R,R1,R2,R3,X和Y如上所定義，和Lie表示常規(guī)的離去基團如鹵素，烷基磺?；头蓟酋；?。
通式(Ⅰ)的化合物可以通過通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物在有機溶劑中、堿存在下進行反應來制備。
上述反應中使用的堿可以包括無水碳酸氫鈉，無水碳酸鈉，氫化鈉和無水碳酸鉀。
上述反應中使用的有機溶劑可以包括有機極性溶劑如二甲基甲酰胺，乙腈和二甲亞砜。
另外可以使用催化劑如碘化鉀、碘化鋰等。
該反應優(yōu)選在10～100℃的溫度下進行1～48小時。
用于本發(fā)明的式(Ⅱ)的6-取代嘧啶二酮衍生物可以按照WO93/02044和WO95/18109中描述的方法制備，或者應用其類似方法制備。
式(Ⅰ)的化合物可以與藥物可接受的無機或有機酸或堿形成加成鹽；例如，堿如堿金屬和堿土金屬(包括鈉、鉀、鎂和鈣)的鹽；無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸；有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乙醇酸、乳酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、亮氨酸、脯氨酸；磺酸如甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯和甲苯磺酸酯。
通式(Ⅰ)的化合物或其藥物可接受的鹽可以與藥物可接受的附料或載體組合制成常規(guī)藥物制劑，其中該制劑可以用于治療或預防多種病毒疾病。
實施例在下列表格中定義的通式(Ⅰ)化合物在下列實施例中制備。 在下列表格中，No.of Example表示實施例編號
實施例11-(環(huán)丙基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮向溶于二甲基甲酰胺(5ml)的5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮(276mg,1.0mmo1)和溴甲基環(huán)丙烷(160mg,1.0mmol,85％)溶液中，加入碳酸氫鈉(126mg,1.50mmol)和碘化鋰(13.0mg,0.10mmol)。得到的混合物在90℃下攪拌24小時，在減壓下蒸餾除去二甲基甲酰胺，用柱色譜得到白色固體的題述化合物(152mg，產(chǎn)率46.0％)。
實施例21-(環(huán)丙基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和溴甲基環(huán)丙烷按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(170mg，產(chǎn)率49.4％)。
實施例31-(環(huán)丙基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和溴甲基環(huán)丙烷按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(146mg，產(chǎn)率46.4％)。
實施例41-(環(huán)丙基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和溴甲基環(huán)丙烷按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(132mg，產(chǎn)率40.2％)。
實施例51-(環(huán)丙基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和溴甲基環(huán)丙烷按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(165mg，產(chǎn)率50.6％)。
實施例61-(環(huán)丙基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和溴甲基環(huán)丙烷按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(158mg，產(chǎn)率46.4％)。
實施例71-(環(huán)丁基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(150mg，產(chǎn)率43.5％)。
實施例81-(環(huán)丁基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(147mg,產(chǎn)率41.0％)。
實施例91-(環(huán)丁基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(192mg，產(chǎn)率58.5％)。
實施例101-(環(huán)丁基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(164mg，產(chǎn)率47.9％)。
實施例111-(環(huán)丁基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(179mg，產(chǎn)率52.6％)。
實施例121-(環(huán)丁基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)丁基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(182mg,產(chǎn)率51.3％)實施例131-(環(huán)己基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(195mg,產(chǎn)率52.3％)。
實施例141-(環(huán)己基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(210mg,產(chǎn)率54.3％)。
實施例151-(環(huán)己基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(185mg，產(chǎn)率51.9％)。
實施例161-(環(huán)己基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(201mg，產(chǎn)率54.3％)。
實施例171-(環(huán)己基)甲基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(233mg，產(chǎn)率63.2％)。
實施例181-(環(huán)己基)甲基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和(環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(212mg,產(chǎn)率55.4％)。
實施例191-芐基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(275mg，產(chǎn)率75.0％)。
實施例201-芐基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(300mg，產(chǎn)率79.0％)。
實施例211-芐基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(285mg，產(chǎn)率72.5％)。
實施例221-芐基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(264mg，產(chǎn)率72.5％)。
實施例231-芐基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(289mg，產(chǎn)率79.8％)。
實施例241-芐基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(293mg，產(chǎn)率78.0％)。
實施例251-(3-甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(175mg，產(chǎn)率44.1％)。
實施例261-(3-甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(203mg，產(chǎn)率49.4％)。
實施例271-(3-甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(213mg，產(chǎn)率56.0％)。
實施例281-(3-甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(217mg，產(chǎn)率55.0％)。
實施例291-(3-甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(252mg，產(chǎn)率64.2％)。
實施例301-(3-甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和3-甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(235mg，產(chǎn)率57.8％)。
實施例311-(4-三氟甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(195mg，產(chǎn)率43.3％)。
實施例321-(4-三氟甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(208mg，產(chǎn)率44.8％)。
實施例331-(4-三氟甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(233mg，產(chǎn)率53.6％)。
實施例341-(4-三氟甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(212mg，產(chǎn)率47.3％)。
實施例351-(4-三氟甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(285mg，產(chǎn)率63.8％)。
實施例361-(4-三氟甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和4-三氟甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(304mg，產(chǎn)率66.0％)。
實施例371-(2-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(162mg，產(chǎn)率41.3％)。
實施例381-(2-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(188mg，產(chǎn)率46.4％)。
實施例391-(2-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(201mg，產(chǎn)率53.5％)。
實施例401-(2-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(154mg，產(chǎn)率39.5％)。
實施例411-(2-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(199mg，產(chǎn)率51.4％)。
實施例421-(2-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(231mg，產(chǎn)率57.5％)。
實施例431-(3-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(185mg，產(chǎn)率47.3％)。
實施例441-(3-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(176mg，產(chǎn)率43.4％)。
實施例451-(3-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(216mg，產(chǎn)率57.5％)。
實施例461-(3-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(193mg，產(chǎn)率49.6％)。
實施例471-(3-氰基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(207mg，產(chǎn)率53.4％)。
實施例481-(3-氰基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3-氰基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(222mg，產(chǎn)率55.3％)。
實施例491-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(265mg，產(chǎn)率67.2％)。
實施例501-(3,5-二甲基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(230mg，產(chǎn)率56.3％)。
實施例511-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(217mg，產(chǎn)率57.3％)。
實施例521-(3,5-二甲基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(260mg，產(chǎn)率66.2％)。
實施例531-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(288mg，產(chǎn)率73.8％)。
實施例541-(3,5-二甲基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(322mg，產(chǎn)率79.5％)。
實施例551-(3,5-二甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(252mg，產(chǎn)率59.1％)。
實施例561-(3,5-二甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(234mg，產(chǎn)率53.1％)。
實施例571-(3,5-二甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(279mg，產(chǎn)率68.0％)。
實施例581-(3,5-二甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(275mg，產(chǎn)率64.8％)。
實施例591-(3,5-二甲氧基芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(212mg，產(chǎn)率50.2％)。
實施例601-(3,5-二甲氧基芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二甲氧基芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(296mg，產(chǎn)率67.8％)。
實施例611-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(226mg，產(chǎn)率45.0％)。
實施例621-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(195mg，產(chǎn)率37.8％)。
實施例631-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(240mg，產(chǎn)率49.4％)。
實施例641-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(266mg，產(chǎn)率53.2％)。
實施例651-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(280mg，產(chǎn)率56.2％)。
實施例661-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-雙(三氟甲基)芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(255mg，產(chǎn)率49.8％)。
實施例671-(2,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(170mg，產(chǎn)率42.2％)。
實施例681-(2,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(205mg，產(chǎn)率49.2％)。
實施例691-(2,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(185mg，產(chǎn)率47.9％)。
實施例701-(2,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(165mg，產(chǎn)率41.2％)。
實施例711-(2,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(214mg，產(chǎn)率53.7％)。
實施例721-(2,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(200mg，產(chǎn)率48.5％)。
實施例731-(3,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(196mg，產(chǎn)率48.7％)。
實施例741-(3,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(205mg，產(chǎn)率49.2％)。
實施例751-(3,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(195mg，產(chǎn)率50.5％)。
實施例761-(3,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(180mg，產(chǎn)率45.0％)。
實施例771-(3,5-二氟芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(236mg，產(chǎn)率59.2％)。
實施例781-(3,5-二氟芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氟芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(220mg，產(chǎn)率53.3％)。
實施例791-(3,5-二氯芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(292mg，產(chǎn)率67.1％)。
實施例801-(3,5-二氯芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(250mg，產(chǎn)率55.6％)。
實施例811-(3,5-二氯芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(220mg，產(chǎn)率52-7％)。
實施例821-(3,5-二氯芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(235mg，產(chǎn)率54.2％)。
實施例831-(3,5-二氯芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(287mg，產(chǎn)率66.5％)。
實施例841-(3,5-二氯芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二氯芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(283mg，產(chǎn)率63.6％)。
實施例851-(3,5-二溴芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(356mg，產(chǎn)率67.9％)。
實施例861-(3,5-二溴芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(380mg，產(chǎn)率70.6％)。
實施例871-(3,5-二溴芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(375mg，產(chǎn)率73.9％)。
實施例881-(3,5-二溴芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(395mg，產(chǎn)率75.6％)。
實施例891-(3,5-二溴芐基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(387mg，產(chǎn)率74.4％)。
實施例901-(3,5-二溴芐基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3,5-二溴芐基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(402mg，產(chǎn)率75.2％)。
實施例911-(2-萘甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(265mg，產(chǎn)率63.6％)。
實施例921-(2-萘甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(298mg，產(chǎn)率69.2％)。
實施例931-(2-萘甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(272mg，產(chǎn)率67.9％)。
實施例941-(2-萘甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮
5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(274mg，產(chǎn)率66.1％)。
實施例951-(2-萘甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(251mg，產(chǎn)率60.9％)。
實施例961-(2-萘甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基萘按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(274mg，產(chǎn)率64.2％)。
實施例971-(蒽-9-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(195mg，產(chǎn)率41.8％)。
實施例981-(蒽-9-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(215mg，產(chǎn)率44.7％)。
實施例991-(蒽-9-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(187mg，產(chǎn)率41.5％)。
實施例1001-(蒽-9-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(205mg，產(chǎn)率44.1％)。
實施例1011-(蒽-9-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(216mg，產(chǎn)率46.7％)。
實施例1021-(蒽-9-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和9-氯甲基蒽按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(192mg，產(chǎn)率40.3％)。
實施例1031-(蒽醌-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(175mg，產(chǎn)率35.1％)。
實施例1041-(蒽醌-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(165mg，產(chǎn)率32.2％)。
實施例1051-(蒽醌-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(175mg，產(chǎn)率36.3％)。
實施例1061-(蒽醌-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(155mg，產(chǎn)率31.2％)。
實施例1071-(蒽醌-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(178mg，產(chǎn)率36.0％)。
實施例1081-(蒽醌-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基蒽醌按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(193mg，產(chǎn)率38.0％)。
實施例1091-(吡啶-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(98mg，產(chǎn)率26.7％)。
實施例1101-(吡啶-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(112mg，產(chǎn)率29.4％)。
實施例1111-(吡啶-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(125mg，產(chǎn)率35.6％)。
實施例1121-(吡啶-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(136mg，產(chǎn)率37.2％)。
實施例1131-(吡啶-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(145mg，產(chǎn)率39.9％)。
實施例1141-(吡啶-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(135mg，產(chǎn)率35.8％)。
實施例1151-(吡啶-3-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(95mg，產(chǎn)率25-9％)。
實施例1161-(吡啶-3-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮
5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(88mg，產(chǎn)率23.1％)。
實施例1171-(吡啶-3-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(101mg，產(chǎn)率28.7％)。
實施例1181-(吡啶-3-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(122mg，產(chǎn)率33.4％)。
實施例1191-(吡啶-3-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(120mg，產(chǎn)率33.0％)。
實施例1201-(吡啶-3-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和3-吡啶甲基氯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(152mg，產(chǎn)率40.3％)。
實施例1211-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(122mg，產(chǎn)率30.4％)。
實施例1221-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(130mg，產(chǎn)率31.3％)。
實施例1231-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(126mg，產(chǎn)率32.7％)。
實施例1241-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(135mg，產(chǎn)率33.8％)。
實施例1251-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(145mg，產(chǎn)率36.4％)。
實施例1261-(2-氯吡啶-6-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(155mg，產(chǎn)率37.6％)。
實施例1271-(2-溴吡啶-6-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(143mg，產(chǎn)率33.2％)。
實施例1281-(2-溴吡啶-6-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(167mg，產(chǎn)率37.6％)。
實施例1291-(2-溴吡啶-6-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(149mg，產(chǎn)率35.3％)。
實施例1301-(2-溴吡啶-6-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴-6-吡啶甲基溴按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(148mg，產(chǎn)率32.4％)。
實施例1311-(喹啉-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)-硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(138mg，產(chǎn)率33.1％)。
實施例1321-(喹啉-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(125mg，產(chǎn)率29.0％)。
實施例1331-(喹啉-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(130mg，產(chǎn)率32.4％)。
實施例1341-(喹啉-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(139mg，產(chǎn)率33.5％)。
實施例1351-(喹啉-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(159mg，產(chǎn)率38.5％)。
實施例1361-(喹啉-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基喹啉按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(170mg，產(chǎn)率39.8％)。
實施例1371-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮1)1-烯丙基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮向溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中的5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮(258mg,1.0mmol)和烯丙基溴(121mg,1.0mmol)溶液中，加入碳酸氫鈉(126mg,1.50mmol)和碘化鋰(13.0mg,0.10mmol)，在90℃下攪拌24小時。得到的產(chǎn)物在減壓下蒸餾除去二甲基甲酰胺，通過柱色譜純化得到白色固體的題述化合物(157mg，產(chǎn)率52.3％)。
2)1-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮將1-烯丙基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮(157mg,0.52mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，向其中加入氯過苯甲酸(385mg,1.56mmol)。將得到的溶液回流24小時，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，在減壓下蒸餾除去使用的溶劑，通過柱色譜純化得到白色固體的題述化合物(57mg，產(chǎn)率35.0％)。
實施例1381-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮1)1-烯丙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和烯丙基溴按照與實施例45-1相同的方法進行反應，得到題述化合物(225mg，產(chǎn)率75.1％)。
2)1-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮1-烯丙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮按照與實施例45-2相同的方法進行反應，得到題述化合物(80mg，產(chǎn)率37.2％)。
實施例1391-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮1)1-烯丙基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮
5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和烯丙基溴按照與實施例45-1相同的方法進行反應，得到題述化合物(190mg，產(chǎn)率60.8％)。
2)1-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮1-烯丙基-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮按照與實施例45-2相同的方法進行反應，得到題述化合物(73mg，產(chǎn)率40.3％)。
實施例1401-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮1)1-烯丙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和烯丙基溴按照與實施例45-1相同的方法進行反應，得到題述化合物(211mg，產(chǎn)率64.3％)。
2)1-(2,3-環(huán)氧丙基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮1-烯丙基-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮按照與實施例45-2相同的方法進行反應，得到題述化合物(86mg，產(chǎn)率39.0％)。
實施例1411-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和1-氯甲基-1H-苯并三唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(112mg，產(chǎn)率28.6％)。
實施例1421-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和1-氯甲基-1H-苯并三唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(108mg，產(chǎn)率26.6％)。
實施例1431-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和1-氯甲基-1H-苯并三唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(135mg，產(chǎn)率33.5％)。
實施例1441-(1H-苯并三唑-1-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和1-氯甲基-1H-苯并三唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(152mg，產(chǎn)率36.4％)。
實施例1451-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(176mg，產(chǎn)率43.2％)。
實施例1461-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(189mg，產(chǎn)率44.8％)。
實施例1471-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(215mg，產(chǎn)率54.9％)。
實施例1481-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基-苯氧基)-2,4-嘧啶二酮
5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(207mg，產(chǎn)率51.1％)。
實施例1491-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(241mg，產(chǎn)率59.7％)。
實施例1501-(苯并噁唑-2-基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯甲基苯并噁唑按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(236mg，產(chǎn)率56.5％)。
實施例1511-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(125mg，產(chǎn)率31.4％)。
實施例1521-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯基)硫代-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(139mg,產(chǎn)率33.7％)。
實施例1531-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮
5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(139mg，產(chǎn)率36.4％)。
實施例1541-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(133mg，產(chǎn)率33.5％)。
實施例1551-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(150mg，產(chǎn)率38.0％)。
實施例1561-(3-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和2-溴甲基-3-甲氧基羰基呋喃按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(162mg,產(chǎn)率39.7％)。
實施例1571-(丙酮基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和氯丙酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(172mg，產(chǎn)率54％)。
實施例1581-(丙酮基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和氯丙酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(155mg，產(chǎn)率45％)。
實施例1591-(丙酮基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和氯丙酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(145mg，產(chǎn)率44％)。
實施例1601-(丙酮基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮和氯丙酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(155mg，產(chǎn)率45％)。
實施例1611-(2-丁酮-1-基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和1-溴-2-丁酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(185mg，產(chǎn)率56％)。
實施例1621-(2-丁酮-1-基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和1-溴-2-丁酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(179mg，產(chǎn)率49％)。
實施例1631-(2-丁酮-1-基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和1-溴-2-丁酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(182mg，產(chǎn)率53％)。
實施例1641-(2-丁酮-1-基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲酰基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和1-溴-2-丁酮按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(196mg，產(chǎn)率55％)。
實施例1651-(苯甲酰甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮
5-乙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯乙酰苯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(164mg，產(chǎn)率43％)。
實施例1661-(苯甲酰甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯氧基)-2,4-嘧啶二酮和2-氯乙酰苯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(181mg，產(chǎn)率46％)。
實施例1671-(苯甲酰甲基)-5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-乙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯乙酰苯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(210mg，產(chǎn)率54％)。
實施例1681-(苯甲酰甲基)-5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮5-異丙基-6-(3,5-二甲基苯甲?；?-2,4-嘧啶二酮和2-氯乙酰苯按照與實施例1相同的方法進行反應，得到題述化合物(164mg，產(chǎn)率43％)。
通過上述實施例制備的化合物的物理性質(zhì)如下下表中Ex.No.表示實施例編號，m.p.表示熔點。














活性和毒性按照本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗HIV活性按照醫(yī)學化學雜志(J.Med.Chem),34,357,1991所描述的方法進行。該化合物對MT-4細胞中病毒誘導的細胞毒性測定如下。
MT-4細胞混懸在2.5×105細胞/ml濃度的培養(yǎng)介質(zhì)中，用1000 CCID50(50％細胞培養(yǎng)感染劑量)的HIV感染。感染后，馬上將100μl的細胞混懸液放入到含有不同濃度測試化合物的平底微量滴定板上。在37℃下培養(yǎng)4或5天后，通過MTT方法測定這些化合物的效果?；贛TT方法所測定的模擬感染宿主細胞的生存能力，測定這些化合物抗病毒活性的同時，測定它們的細胞毒性。
結(jié)果如下表所示。






本發(fā)明化合物的應用本發(fā)明化合物具有強的抗HIV活性以及非常低的毒性，它們有望被用于有效的抗病毒藥物。
權利要求
1．一種通式(Ⅰ)的化合物，或其藥物可接受的鹽， 其中R表示環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)己基；未取代的或被選自羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基和氨基的基團一、二或三取代的苯基；1-或2-萘基；9-蒽基；2-蒽醌基；未取代的或被選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氰基和鹵素的基團取代的吡啶基；2-,3-或4-喹啉基；環(huán)氧乙烷基；1-苯并三唑基；2-苯并噁唑基；被C1-C4烷氧基羰基取代的呋喃基；C1-C4烷基羰基；或苯甲?；琑1表示鹵素或C1-C4烷基，R2和R3獨立表示氫或C1-C4烷基，X表示氧原子，和Y表示氧原子，硫原子或羰基。
2．按照權利要求1中通式(Ⅰ)的化合物，其中R1為乙基或異丙基，R2和R3為甲基。
3．用于制備通式(Ⅰ)化合物的方法，通過式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應得到， 其中，R,R1,R2,R3,X和Y如上所定義，Lie表示常規(guī)的離去基團。
4．按照權利要求3的方法，其中反應是在堿存在下在一種極性有機溶劑中、10～100℃的溫度下進行1～48小時，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的比例為1∶0.8～1∶3。
5．含有抗病毒有效量的通式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)的嘧啶二酮衍生物(其用作抗病毒藥物,特別是治療AIDS的藥物)及其藥物可接受的鹽,用于制備它們的方法,和含有它們的藥物組合物。其中R表示環(huán)丙基;環(huán)丁基;環(huán)己基;未取代的或被選自羥基,C
文檔編號C07D239/54GK1313854SQ00801058
公開日2001年9月19日 申請日期2000年4月8日 優(yōu)先權日1999年4月10日
發(fā)明者曹義煥, 鄭淳侃, 李淳煥, 權鎬皙, 李在雄, 周定垀 申請人:三進制藥株式會社