專利名稱：2－氰基吩噻嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)雜環(huán)類化合物制備方法，具體屬于一種2-氰基吩噻嗪的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氰基吩噻嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，由它制備的藥物具有多種藥物功能，尤其在降壓、精神安定、鎮(zhèn)痛以及抗癌方面有重要的作用，目前國(guó)際市場(chǎng)對(duì)這一中間體的需求量較大。2-氰基吩噻嗪結(jié)構(gòu)式(I)如下 此類化合物的合成一般采用反應(yīng)式(II)描述的合成過(guò)程，即以2-氯代吩噻嗪、氰化亞銅為原料，在喹啉或N-甲基吡咯烷酮等高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑中，在碘或碘化鈉、碘化鉀的催化下反應(yīng)制備。
1978年，日本專利首先報(bào)道了這個(gè)化合物的合成，其以2-氯代吩噻嗪、氰化亞銅為原料，以喹啉為溶劑，在碘、銅粉的催化下于250℃反應(yīng)48小時(shí)制得，但收率僅有50-60％(特開昭53-92788號(hào))。1989年，日本作者加島斡人等發(fā)表的一篇專利對(duì)這一方法進(jìn)行了改進(jìn)，其采用N-甲基吡咯烷酮為溶劑，以碘化鈉或碘化鉀作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)，大大提高了反應(yīng)收率，收率可達(dá)85.5％，但仍有大于3.6％的原料沒(méi)有反應(yīng)，因此對(duì)產(chǎn)物的純度造成了影響(特開平1-216982號(hào))。于是，1991年，同一作者又發(fā)表了一篇專利描述了這個(gè)化合物的分離精制方法，即以甲苯/正己烷對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，收率為84.5％，純度大于99％(特開平3-141271號(hào))。
盡管上述的方法比較成熟，但對(duì)原料以及環(huán)境的要求較高。在高溫的反應(yīng)過(guò)程中，原料或環(huán)境中存在的微量水份會(huì)把產(chǎn)物2-氰基吩噻嗪水解成其酰胺體(III)，而采用溶劑重結(jié)晶的方法很難將這個(gè)雜質(zhì)從產(chǎn)物中除去，多次重結(jié)晶雖然能夠降低酰胺體的含量，然而卻大大影響了產(chǎn)品收率。因此，如何除掉酰胺體雜質(zhì)，是目前這個(gè)產(chǎn)品工業(yè)化亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。
要想除掉酰胺體雜質(zhì)，最理想的方法應(yīng)該是避免其生成，也就是說(shuō)在反應(yīng)體系中避免水份的介入。但是，在反應(yīng)的原料中，催化劑碘化鈉、碘化鉀容易吸水；N-甲基吡咯烷酮是強(qiáng)極性溶劑，與水混溶且極易吸水，從其工業(yè)原料中除掉水相當(dāng)麻煩；除此之外，還要避免空氣中的水分介入到反應(yīng)體系。因此，在工業(yè)生產(chǎn)中避免水的介入將使生產(chǎn)操作復(fù)雜且不易控制。
以一般的工業(yè)原料為基礎(chǔ)，參考日本專利合成2-氰基吩噻嗪的過(guò)程中，雜質(zhì)酰胺體的含量一般為5-10％。采用日本專利報(bào)道的甲苯/正己烷進(jìn)行一次重結(jié)晶后，酰胺體的含量變?yōu)?-6％，再次重結(jié)晶后酰胺體的含量下降為1.5-3％，三到四次重結(jié)晶雖然能使酰胺體的含量小于1％，但距離日本標(biāo)準(zhǔn)品中酰胺體的含量小于0.15％的目標(biāo)還有一些距離，并且多次重結(jié)晶將使收率下降，工業(yè)成本大大增加，操作復(fù)雜。
另外，在上述專利報(bào)道的方法中，后處理步驟采用了稀硫酸酸化法，而稀硫酸會(huì)與未反應(yīng)的氰化銅生成高毒性的氫氰酸氣體，給工業(yè)化生產(chǎn)造成很大的危險(xiǎn)性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能明顯降低酰胺體雜質(zhì)，并且避免高毒性氫氰酸氣體產(chǎn)生的，工藝簡(jiǎn)單、操作安全、適于工業(yè)化的2-氰基吩噻嗪的制備方法。
為了在不影響收率的情況下降低雜質(zhì)酰胺體的含量、提高產(chǎn)品的純度、簡(jiǎn)化工業(yè)操作，我們對(duì)這類反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究。我們注意到，在化學(xué)反應(yīng)中，三氯氧磷做為脫水劑可以方便地將酰胺基轉(zhuǎn)化為腈基(方程式IV)?；谶@一理論，我們對(duì)采用工業(yè)級(jí)原料合成的粗產(chǎn)品進(jìn)行了多次實(shí)驗(yàn)并取得了優(yōu)良的結(jié)果，在三氯氧磷的作用下，產(chǎn)品中酰胺體的含量下降到了0.15％以下，并且產(chǎn)品收率不受影響。
同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)的后處理中，用一定量水代替日本專利報(bào)道的稀硫酸來(lái)稀釋反應(yīng)混合物可以達(dá)到同樣的效果，這樣就避免了高毒性氫氰酸氣體的生成，提高了工業(yè)生產(chǎn)的安全系數(shù)。
本發(fā)明提供的一種2-氰基吩噻嗪的制備方法，首先將2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鉀按摩爾比1∶1.0-1.5∶0.5-1.5加入反應(yīng)器中，按2-氯吩噻嗪的重量的0.5-5.0倍加入溶劑N-甲基吡咯烷酮，升溫到230-270℃回流反應(yīng)3-20小時(shí)，分離制備粗產(chǎn)品，精制。其特征在于所述的分離制備粗產(chǎn)品，是在回流反應(yīng)畢，冷卻并加水逼出產(chǎn)品和無(wú)機(jī)雜質(zhì)，過(guò)濾、干燥后得到固體混合物，用乙酸乙酯抽提后濃縮得到2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品；所述的精制是將2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品溶解在N，N1-二甲基甲酰胺中，常溫下加入2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品1-15％的三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)5-60分鐘，然后加入無(wú)機(jī)弱堿水溶液使產(chǎn)物析出，水溶液呈弱堿性，過(guò)濾，水洗，干燥，經(jīng)甲苯重結(jié)晶后，得產(chǎn)品。
所述的三氯氧磷的最佳使用量為3-7％。
所述的在常溫下的脫水反應(yīng)的最佳時(shí)間為10-20分鐘。
所述的無(wú)機(jī)弱堿是無(wú)機(jī)碳酸鹽或碳酸氫鹽。
本發(fā)明介紹了一種簡(jiǎn)便除掉2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品中酰胺體雜質(zhì)的方法，對(duì)所使用的工業(yè)級(jí)原料以及生產(chǎn)環(huán)境中的水分沒(méi)有特殊要求。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用三氯氧磷為脫水劑，有效地降低了雜質(zhì)酰胺體含量；采用水代替了原有技術(shù)中的稀硫酸，避免了高毒性氣體氫氰酸的生成。本發(fā)明工藝過(guò)程操作簡(jiǎn)單，非常適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品總收率可達(dá)85％，純度大于99％，雜質(zhì)酰胺體的含量小于0.15％。
四、實(shí)施方式本發(fā)明實(shí)施例和比較例所使用的工業(yè)級(jí)原料以及部分原料的水含量2-氯吩噻嗪；氰化亞銅；碘化鉀(0.26％)；N-甲基吡咯烷銅(0.15％)；三氯氧磷；N，N-二甲基甲酰胺；甲苯。
比較例(工藝按日本特開平3-141271號(hào)專利)．在反應(yīng)容器中加入40克2-氯吩噻嗪、20克氰化亞銅、33克碘化鉀和50毫升N-甲基吡咯烷酮，攪拌升溫回流，回流溫度約為245-265℃；回流反應(yīng)3小時(shí)后降溫到150℃，慢慢加入2000毫升3.6％的硫酸，并降溫到25℃以下，過(guò)濾，用150毫升水淋洗固體；固體在100℃真空干燥2小時(shí)；將干燥后的固體用1350毫升甲苯分三次熱抽提，合并母液，在甲苯母液中加入450毫升正己烷后，冷卻到-5℃，得到第一次結(jié)晶；將重結(jié)晶母液濃縮至干，用甲苯/正己烷將殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到第二次結(jié)晶；合并第一和第二次結(jié)晶，共30.7克，收率86％，純度為95.4％，其中酰胺體雜質(zhì)占3.1％。
實(shí)施例.
在反應(yīng)容器中加入40克2-氯吩噻嗪、20克氰化亞銅、33克碘化鉀和50毫升N-甲基吡咯烷酮，攪拌升溫回流，回流溫度約為245-265℃；回流反應(yīng)3小時(shí)后降溫到60℃以下，慢慢加入500毫升水并降溫到25℃以下，過(guò)濾，用150毫升水淋洗固體；固體在100℃真空干燥2小時(shí)；將干燥后的固體和5克活性碳加入到600毫升乙酸乙酯中，回流1小時(shí)，熱過(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，蒸干溶劑得到2-氯吩噻嗪粗產(chǎn)品35克，純度為92.5％，其中酰胺體雜質(zhì)占5.6％。
將35克2-氯吩噻嗪粗產(chǎn)品加入到70毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入1.75克三氯氧磷，劇烈攪拌15分鐘；將500毫升2％碳酸鈉水溶液慢慢加入，析出亮黃色固體，過(guò)濾并用100毫升水洗滌固體；將固體在50℃真空干燥后，用甲苯重結(jié)晶得到2-氰基吩噻嗪精制品30克，收率85％，產(chǎn)品純度為99.35％，其中酰胺體雜質(zhì)占0.08％。
權(quán)利要求
1.一種2-氰基吩噻嗪的制備方法，首先將2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鉀按摩爾比1∶1.0-1.5∶0.5-1.5加入反應(yīng)器中，按2-氯吩噻嗪的重量的0.5-5.0倍加入溶劑N-甲基吡咯烷酮，升溫到230-270℃回流反應(yīng)3-20小時(shí)，分離制備粗產(chǎn)品，精制，其特征在于所述的分離制備粗產(chǎn)品，是在回流反應(yīng)畢，冷卻并加水逼出產(chǎn)品和無(wú)機(jī)雜質(zhì)，過(guò)濾、干燥后得到固體混合物，用乙酸乙酯抽提后濃縮得到2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品；所述的精制是將2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品溶解在N，N1-二甲基甲酰胺中，常溫下加入2-氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品1-15％的三氯氧磷進(jìn)行脫水反應(yīng)5-60分鐘，然后加入無(wú)機(jī)弱堿水溶液使產(chǎn)物析出，水溶液呈弱堿性，過(guò)濾，水洗，干燥，經(jīng)甲苯重結(jié)晶后，得產(chǎn)品。
2.按權(quán)利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制備方法，特征在于所述的三氯氧磷的最佳使用量為3-7％。
3.按權(quán)利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制備方法，特征在于所述的在常溫下的脫水反應(yīng)的最佳時(shí)間為10-20分鐘。
4.按權(quán)利要求1所述的2-氰基吩噻嗪的制備方法，特征在于所述的無(wú)機(jī)弱堿是無(wú)機(jī)碳酸鹽或碳酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種2－氰基吩噻嗪的制備方法，首先在反應(yīng)器中加入一定量工業(yè)級(jí)的2－氯吩噻嗪、氰化亞銅、N－甲基吡咯烷酮、碘化鉀，升溫回流反應(yīng)。本發(fā)明的特征是，反應(yīng)畢，冷卻并加入一定量水逼出產(chǎn)品和無(wú)機(jī)雜質(zhì)，過(guò)濾、干燥后得到固體混合物，用乙酸乙酯抽提得到2－氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品；將2－氰基吩噻嗪粗產(chǎn)品溶解在N，N
文檔編號(hào)C07D279/00GK1583732SQ20041001233
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月10日
發(fā)明者郭煒, 吳維維, 李歆, 王長(zhǎng)生, 范寧娟, 夏熾中 申請(qǐng)人:山西大學(xué)