本發(fā)明涉及可用于哺乳動(dòng)物的治療和/或預(yù)防的藥劑，包含此類化合物的藥物組合物，以及它們作為可用于治療疾病諸如癌癥(包括但不限于白血病)的menin/mll蛋白/蛋白相互作用抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
1、影響混合譜系白血病基因(mll；mll1；kmt2a)的染色體重排導(dǎo)致所有年齡組的侵襲性急性白血病，并且仍然主要表現(xiàn)為強(qiáng)調(diào)迫切需要新型治療方法的不治之癥。具有這些mll染色體易位的急性白血病表現(xiàn)為淋巴、骨髓或雙表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在嬰兒中占大約70％。
2、mll是在賴氨酸4(h3k4)上甲基化組蛋白h3并在多蛋白復(fù)合物中起作用的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。使用mll1的可誘導(dǎo)的功能喪失等位基因表明，mll1在維持造血干細(xì)胞(hsc)和發(fā)育b細(xì)胞中起重要作用，盡管其組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性對(duì)于造血是不必要的。
3、迄今已報(bào)道m(xù)ll與超過(guò)60種不同配偶體進(jìn)行融合，并與白血病形成/進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。有趣的是，mll的set(su(var)3-9、zeste的增強(qiáng)子和trithorax)結(jié)構(gòu)域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶體替換。通過(guò)融合配偶體募集染色質(zhì)修飾酶如dot1l和/或ptefb復(fù)合物導(dǎo)致包括最突出的基因的hoxa基因(例如，hoxa9)和hox輔因子meis1的mll靶基因的增強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄延伸。這些基因的異常表達(dá)反過(guò)來(lái)又阻斷造血分化并增強(qiáng)增殖。
4、由多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(men1)基因編碼的menin被普遍表達(dá)并且主要位于細(xì)胞核中。已經(jīng)顯示它與許多蛋白質(zhì)相互作用，并因此涉及多種細(xì)胞過(guò)程。對(duì)menin最佳理解的功能是其作為mll融合蛋白的致癌輔因子的作用。menin與保留在所有融合蛋白、mbm1(menin結(jié)合基序1)和mbm2中的mll的n末端片段內(nèi)的兩種基序相互作用。menin/mll相互作用導(dǎo)致用于晶狀體上皮衍生生長(zhǎng)因子(ledgf)的新的相互作用表面的形成。盡管mll直接與ledgf結(jié)合，但menin對(duì)于mll和ledgf之間的穩(wěn)定相互作用以及通過(guò)ledgf的pwwp結(jié)構(gòu)域的mll復(fù)合物的基因特異性染色質(zhì)募集是必須的。此外，許多遺傳學(xué)研究已經(jīng)顯示，menin是通過(guò)mll融合蛋白進(jìn)行致癌性轉(zhuǎn)化所必需的，表明menin/mll相互作用是有吸引力的治療靶標(biāo)。例如，men1的條件性缺失預(yù)防異位表達(dá)mll融合的骨髓祖細(xì)胞中的白血病發(fā)生。類似地，通過(guò)功能缺失突變對(duì)menin/mll融合相互作用的遺傳破壞消除了mll融合蛋白的致癌特性，阻斷體內(nèi)白血病的發(fā)展并釋放mll轉(zhuǎn)化的白血病母細(xì)胞的分化阻滯。這些研究還表明，menin是通過(guò)mll融合蛋白維持hox表達(dá)所必需的。此外，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了表明這種蛋白/蛋白相互作用的藥物性的menin/mll相互作用的小分子抑制劑，并且還已證明了在aml的臨床前模型中的功效。連同在正常造血期間，menin不是mll1的必需輔因子的觀察結(jié)果一起，這些數(shù)據(jù)證實(shí)了對(duì)menin/mll相互作用進(jìn)行破壞可以作為治療mll重排的白血病和其他具有活性hox/meis1基因標(biāo)記的癌癥的有希望的新治療方法。例如，在mll基因的5'區(qū)域內(nèi)的內(nèi)部部分串聯(lián)重復(fù)(ptd)表示主要發(fā)生在從頭性和繼發(fā)性aml以及骨髓發(fā)育不良綜合癥中的另一種主要畸變。盡管mll-ptd的分子機(jī)制和生物學(xué)功能尚未得到充分的了解，但影響menin/mll相互作用的新治療靶向策略也可以證明在mll-ptd相關(guān)白血病的治療中有效。此外，已顯示去勢(shì)抗性前列腺癌依賴于menin/mll相互作用
5、mll蛋白在科學(xué)領(lǐng)域中也稱為組蛋白-賴氨酸n-甲基轉(zhuǎn)移酶2a(kmt2a)蛋白(uniprot登錄號(hào)q03164)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1.一種式(i)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1b表示f。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中r2a表示c1-4烷基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中-y-r3與所述環(huán)的所述氮原子連接。
6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
7.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于用作藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于在預(yù)防或治療癌癥中使用。