本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法。

背景技術(shù)：

1-甲基吲哚是合成塔格瑞斯的關(guān)鍵中間體。2016年1月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿斯利康新藥塔格瑞斯正式上市，其是治療非小細(xì)胞晚期肺癌的藥物。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期。近幾十年來，世界各國特別是工業(yè)發(fā)達(dá)國家，肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，男性肺癌占各種癌病死因的第一位，女性則僅次于乳腺癌占第二位。1-甲基吲哚也是其他有機(jī)合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)方面。

1-甲基吲哚中間體比較新穎，有很大的應(yīng)用價值。目前公開了一種 1-甲基吲哚的合成方法，包括以下步驟 ：

取20g吲哚，3g四丁基溴化銨，100mL 30%液堿加入四口燒瓶中，升溫至60℃，攪拌至吲哚全部溶解，滴加硫酸二甲酯25.8g，約30min滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h，補(bǔ)加硫酸二甲酯25g。檢測吲哚殘留小于2%，停止反應(yīng)，加水100mL，靜置分層得粗品，精餾得成品，收率80%。

該方法使用了劇毒品硫酸二甲酯，制備過程容易出現(xiàn)危險，不適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種操作簡單、產(chǎn)率高，不使用劇毒品的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

（1）向反應(yīng)瓶中加入溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯，攪拌，升溫至發(fā)生回流反應(yīng)；

（2）停止加熱，待不回流，取樣檢測；

（3）向步驟（2）所得溶液中補(bǔ)加碳酸二甲酯，然后升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；

（4）將步驟（3）所得溶液降至室溫，然后補(bǔ)加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；

（5）將步驟（4）所得溶液降至室溫，然后再次補(bǔ)加碳酸二甲酯，升溫至發(fā)生回流并繼續(xù)反應(yīng)；

（6）將步驟（5）所得溶液停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)。

（7）將步驟（6）停止反應(yīng)后所得溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到粗品；

（8）將步驟（7）所得粗品，加水?dāng)嚢韬?，靜置待分層，下層為1-甲基吲哚粗品，上層為水層；

（9）將步驟（8）所得1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶中，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，收集餾分，得1-甲基吲哚成品。

進(jìn)一步的，步驟（1）中溶劑、吲哚、堿、碳酸二甲酯的摩爾比為（5.0-8.0）： （0.8-1.1）：（0.4-0.6）：（0.9-1.2）。

步驟（1）所述溶劑為環(huán)戊酮，堿為碳酸鉀，為反應(yīng)提供弱堿性環(huán)境。

步驟（1）回流溫度為120℃，回流反應(yīng)時間為2小時。

步驟（3）碳酸二甲酯的補(bǔ)加量與吲哚的摩爾比為1：0.4 -0.6，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)4小時。

步驟（4）碳酸二甲酯的補(bǔ)加量與吲哚的摩爾比為1：0.3 -0.4，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)2小時。

步驟（5）碳酸二甲酯的補(bǔ)加量與吲哚的摩爾比為1：0.3 -0.4，升溫回流溫度為115-120℃，回流反應(yīng)12小時。

步驟（7）所述減壓蒸餾條件為0.1MPa，溫度50-70℃。

步驟（8）所述水的加入量與吲哚的摩爾比為1:10-12，攪拌30分鐘，在30-35℃時靜置2小時。

步驟（9）所述減壓精餾的壓力為-0.1MPa，收集122-126℃餾分。

本發(fā)明的合成方法所涉及的反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的塔格瑞斯中間體1-甲基吲哚的合成方法操作簡單，反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于控制，后處理簡單，避免了使用劇毒品硫酸二甲酯，無毒無害，屬綠色合成工藝，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高，收率高適用于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施方案對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但這些實(shí)施實(shí)例僅在于舉例說明，并不對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限定。

實(shí)施例1：

將140.6g的環(huán)戊酮，20g的吲哚，10g的碳酸鉀，10.3g的碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯5.1g，升溫至115℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3.3g，升溫至115℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3.3g，升溫115℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為50-70℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入200g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品23g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率95%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。

實(shí)施例2：

將100.4g環(huán)戊酮，16g吲哚，8g碳酸鉀，8.4g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯4.1g，升溫至116℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫，補(bǔ)加碳酸二甲酯3.1g，升溫至116℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3.1 g，升溫116℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為50-55℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入180g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品19g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率96%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。。

實(shí)施例3：

將160.7g環(huán)戊酮，22g吲哚，12g碳酸鉀，11.24g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯6.2g，升溫至120℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯4.1g，升溫至120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯4.1g，升溫120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為65-70℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入220g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品26.1g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率97%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。

實(shí)施例4：

將110.8g環(huán)戊酮，18g吲哚，9g碳酸鉀，9.5g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯4.7g，升溫至115℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3.6g，升溫至117℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3. 6g，升溫117℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為55-60℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入190g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品20.3g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率95%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。

實(shí)施例5：

將120.1g環(huán)戊酮，19g吲哚，10.8g碳酸鉀，10.8g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯5.8g，升溫至118℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3.8g，升溫至118℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯3. 6g，升溫118℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為60-65℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入210g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品21.8g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率96%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。

實(shí)施例6：

將150.4g環(huán)戊酮，21g吲哚，10.8g碳酸鉀，11.5g碳酸二甲酯加入反應(yīng)瓶中，攪拌，升溫至120℃發(fā)生回流反應(yīng)，反應(yīng)2小時后停止加熱，待不回流，取樣檢測，中間態(tài)純度達(dá)99%以上；補(bǔ)加碳酸二甲酯6.0g，升溫至120℃至回流，反應(yīng)4小時；然后降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯4.0g，升溫至120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)2小時；然后再降至室溫補(bǔ)加碳酸二甲酯4.0g，升溫120℃至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時；停止加熱，待不回流，取樣檢測，原料剩余小于2%，停止反應(yīng)，減壓蒸餾出約90%的溶劑，壓力約為0.1MP，溫度約為60-65℃，剛開始要慢，否則沖料，像剩余產(chǎn)品中加入185g水，攪拌30分鐘， 30-35℃時靜置2小時，分層，下層為1-甲基吲哚粗品24.1g，上層為水層；把1-甲基吲哚粗品加入精餾瓶，加入抗氧化劑，進(jìn)行減壓精餾，控制壓力-0.1MPa，收集122～126℃餾分，得1-甲基吲哚成品。摩爾收率97%，純度≥99.5%，水分≤0.1%，有關(guān)物質(zhì)≤0.1%。