本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，特別地，涉及一種Selinexor中間體的合成工藝。

背景技術：

Selinexor是一種口服生物有效的選擇性核輸出蛋白抑制劑，2012年首次進入臨床，迄今為止共開展了21項臨床試驗，適應癥包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、前列腺癌、黑素瘤、非小細胞肺癌、膠質瘤、成神經母細胞瘤、婦科腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、鱗狀細胞癌、直腸癌等。2014年5月，F(xiàn)DA授予Selinexor治療急性髓性白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤的孤兒藥稱號，2014年6月，EMA同樣授予了Selinexor治療這兩種疾病的孤兒藥稱號。2015年1月，獲得FDA治療多發(fā)性骨髓瘤孤兒藥認定。

目前，已經公開的合成工藝，其反應方程式如下所示：

其中，1為Selinexor原料藥結構式。

但是該方法中，從中間體2到3用到硫氫化鈉，合成生產時會產生硫化氫，硫化氫有毒，味道很大，并且環(huán)境污染也大，不利用工業(yè)化生產。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種Selinexor中間體4的一種新的合成工藝，以解決技術問題。

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

a、將中間體2溶于～N’N-二甲基甲酰胺中，調節(jié)溶液至堿性，加入六水合氯化鎂，攪拌2～4h；

b、調節(jié)pH至強酸性，經萃取、洗滌、濃縮、打漿和室溫干燥得到中間體5；

c、將中間體5溶于甲醇后，滴加甲酰肼和甲酸乙酯，升溫至90～95℃溫度下反應6～8h；

d、降溫并加入水和甲基叔丁基醚，經過萃取、洗滌、濃縮、打漿、過濾和烘干，得到中間體4。

優(yōu)選的，所述的步驟a中，反應體系的溫度控制在15℃以下。

優(yōu)選的，所述的步驟c中，升溫前，反應體系的溫度控制在10℃以下。

優(yōu)選的，所述的Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向反應釜中投入中間體2和～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至12～15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續(xù)攪拌10～20min；

C、把反應體系降溫至8～10℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌2～4h；

E、用鹽酸調節(jié)反應體系的pH至1.8-2.2，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取2次；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌2次；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到中間體5；

H、向反應釜中投入中間體5和甲醇后，把反應體系冷卻至8～10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至0～5℃；

K、滴加甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應6～8h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入水；

N、加入甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，水相再用甲基叔丁基醚萃??；合并有機層后，用飽和氯化鈉洗滌2次；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷室溫下打漿，過濾，烘干得中間體4。

本發(fā)明的Selinexor中間體的合成工藝，其化學方程式如下：

本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明的Selinexor中間體的合成工藝，將已公開的Selinexor的合成工藝中的重要中間體4的合成工藝重新設計，避免使用硫氫化鈉，不再生成有毒氣體硫化氫；對環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產。

除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點。下面將對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的實施例進行詳細說明，但是本發(fā)明可以根據權利要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。

實施例1

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向50L的反應釜中投入1560g的中間體2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續(xù)攪拌15min；

C、把反應體系降溫至9℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌3h；

E、用鹽酸調節(jié)反應體系的pH至2.0，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌(2.5L×2)；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到1912g中間體5；

H、向50L的反應釜中投入1.9kg的中間體5和8.9kg的甲醇后，把反應體系冷卻至10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至3℃；

K、滴加666g甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應7h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入28L的水；

N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，靜置分層后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃取；合并有機層后，用飽和氯化鈉(6L×2)洗滌；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷3L室溫下打漿，過濾，烘干得1.26kg中間體4，液相純度98.8％。

實施例2

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向50L的反應釜中投入1560g的中間體2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至12℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續(xù)攪拌20min；

C、把反應體系降溫至10℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌4h；

E、用鹽酸調節(jié)反應體系的pH至2.2，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌(2.5L×2)；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到1931g中間體5；

H、向50L的反應釜中投入1.9kg的中間體5和8.9kg的甲醇后，把反應體系冷卻至10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至0℃；

K、滴加666g甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應6h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入28L的水；

N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，靜置分層后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃??；合并有機層后，用飽和氯化鈉(6L×2)洗滌；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷3L室溫下打漿，過濾，烘干得1.28kg中間體4，液相純度98.6％。

實施例3

一種Selinexor中間體的合成工藝，包括以下步驟：

A、向50L的反應釜中投入1560g的中間體2、6.24L的～N’N-二甲基甲酰胺后，把反應體系冷卻至15℃；

B、分批加入氫氧化鈉，并控制反應體系的溫度不超過15℃，加完繼續(xù)攪拌12min；

C、把反應體系降溫至8℃，向反應體系加入六水合氯化鎂，控體反應體系溫度在10～15℃；

D、把反應體系升至室溫，攪拌2h；

E、用鹽酸調節(jié)反應體系的pH至1.8，并控體反應體系溫度在20℃以下；

F、向反應體系中加入5L的甲基叔丁基醚萃取，靜置分層后，再用甲基叔丁基醚萃取(2.5L×2)；合并有機層，并用飽和氯化鈉洗滌(2.5L×2)；

G、濃縮，殘余物加入石油醚打漿，室溫干燥得到1903g中間體5；

H、向50L的反應釜中投入1.9kg的中間體5和8.9kg的甲醇后，把反應體系冷卻至10℃；

I、向反應體系中滴加甲酰肼；

J、把反應體系降溫至5℃；

K、滴加666g甲酸乙酯，并控制溫度在0～5℃；

L、把反應體系升溫至90～95℃，并在此溫度下反應8h；

M、把反應體系降溫至35～40℃，然后向反應體系加入28L的水；

N、加入甲基叔丁基醚12L萃取，靜置分層后，水相再用10L的甲基叔丁基醚萃取；合并有機層后，用飽和氯化鈉(6L×2)洗滌；

O、濃縮，除去溶劑，把粗品用二氯甲烷3L室溫下打漿，過濾，烘干得1.23kg中間體4，液相純度98.6％。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領域的技術人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。