本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地涉及一種合成布南色林的中間體——對(duì)氟苯甲酰乙腈的方法。
背景技術(shù)：
：對(duì)氟苯甲酰乙腈是合成布南色林的重要中間體，在工業(yè)上得到廣泛應(yīng)用。對(duì)氟苯甲酰乙腈經(jīng)與環(huán)辛酮經(jīng)環(huán)合、氯代、縮合反應(yīng)可制備得到布南色林成品，合成路線如下。目前，對(duì)氟苯甲酰乙腈現(xiàn)有的制備方法主要有：文獻(xiàn)1：參考j.med.chem197922.11.1385-1389采用對(duì)氟苯甲腈為起始原料，經(jīng)與乙腈縮合、水解制得對(duì)氟苯甲酰乙腈，合成路線如下：文獻(xiàn)2：參考中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009,40(4)采用對(duì)氟苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)與乙腈縮合制得對(duì)氟苯甲酰乙腈，合成路線如下：上述工藝路線均存在的缺陷是：均用到了危化品氫化鈉作為反應(yīng)的縮合劑，該化合物吸水性極強(qiáng)，遇水易燃，生產(chǎn)上存在極大安全隱患。cn1872859發(fā)表了另外一種合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(scheme2)。此方法用氨基鈉作為堿，在室溫下用乙腈和對(duì)氟苯甲酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)制備4-氟苯甲?；译妫朔椒〞?huì)生成大量雜質(zhì)，不僅收率較低，且產(chǎn)物純度不高，為油狀物，不利于工藝放大。專利wo2003076405、cn102030707等相關(guān)文獻(xiàn)資料公開了4-氟苯甲?；译娴囊环N合成方法(scheme1)，并且這種方法是最受關(guān)注的合成方法。但這種方法合成出來的產(chǎn)品會(huì)含有約0.5％的4-甲氧基苯甲?；译婧图s0.5％的苯甲?；译妫捎谶@兩種副產(chǎn)物和4-氟苯甲?；译娴男再|(zhì)極為相似，很難用重結(jié)晶或柱分離等常用手段把它們除掉，并且它們的衍生物在藥物的標(biāo)準(zhǔn)中必須小于0.1％，因此這種合成方法對(duì)于來合成作為藥物中間體的4-氟苯甲?；译鎭碚f明是有明顯缺陷的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明提供一種改進(jìn)的布南色林中間體—對(duì)氟苯甲酰乙腈的合成方法，改進(jìn)后的工藝操作安全性高、收率穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量良好，適用于生產(chǎn)放大。本發(fā)明方法的合成路線如下：具體地，本發(fā)明的布南色林中間體對(duì)氟苯甲酰乙腈的制備方法包括以下步驟：(1)將乙腈、叔丁醇、對(duì)氟苯甲腈及有機(jī)溶劑a配成混合溶液；(2)將叔丁醇鉀和有機(jī)溶劑a加入反應(yīng)容器中，然后加入步驟(1)所得的混合溶液，攪拌反應(yīng)，得到3-氨基-3-對(duì)氟苯基丙烯腈；(3)將3-氨基-3-對(duì)氟苯基丙烯腈用鹽酸溶液進(jìn)行水解，得到對(duì)氟苯甲酰乙腈；其中，在步驟(1)和步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑a為異丙醚和/或四氫呋喃。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑a為異丙醚。經(jīng)過發(fā)明人的反復(fù)試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)選擇異丙醚、四氫呋喃中的一種或其混合溶劑作為有機(jī)溶劑a時(shí)，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行順利可控，使用其他試劑卻達(dá)不到這樣的實(shí)驗(yàn)效果。而當(dāng)選擇異丙醚作為有機(jī)溶劑a時(shí)，溶液體系顏色淺易于觀察反應(yīng)現(xiàn)象，且沸點(diǎn)低易于后處理濃縮蒸除。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(1)中，對(duì)氟苯甲腈與叔丁醇鉀的投料摩爾比為1∶2.0至1∶2.4。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(2)中，加入步驟(1)得到的混合溶液的方式為滴加，并且滴加過程中反應(yīng)溫度控制在35℃以下，優(yōu)選在30℃以下。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(2)中，加完后反應(yīng)在25℃～35℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(2)中，所述攪拌反應(yīng)進(jìn)行16～22小時(shí)。優(yōu)選地，在本發(fā)明方法的步驟(3)中，所述水解的操作為：向步驟(2)得到的反應(yīng)物中加水淬滅反應(yīng)，濃縮除去溶劑，然后加入二氯甲烷萃取，向有機(jī)相中加入鹽酸溶液；攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全結(jié)束后，靜置分層，對(duì)分層流體進(jìn)行后處理；更優(yōu)選地，所述后處理為：水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并濃縮除去二氯甲烷；往剩余物中加入異丙醇，控溫在0℃～10℃打漿攪拌，過濾干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈固體。氫化鈉化學(xué)活性極強(qiáng)，遇水釋放出熱量和氫氣，引發(fā)燃燒和爆炸，在潮濕空氣中能自燃，投料需極為謹(jǐn)慎并需注意控制環(huán)境溫濕度。本發(fā)明的方法使用叔丁醇鉀替代氫化鈉作為反應(yīng)縮合劑，大大地提高了合成工藝的安全性。叔丁醇鉀為強(qiáng)堿性縮合劑，性質(zhì)相對(duì)溫和，具吸濕性但不易燃，能在相對(duì)較寬的溫度和濕度范圍使用，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，經(jīng)過大量的重復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證，本工藝收率穩(wěn)定、得到中間體產(chǎn)品純度高。具體實(shí)施方式實(shí)施例1往三口瓶中加入93.5g叔丁醇鉀和異丙醚450ml，在攪拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200ml異丙醚/50g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程反應(yīng)體系的溫度控制在10～20℃范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在30～32℃的范圍內(nèi)反應(yīng)18h。tlc檢測原料基本反應(yīng)完全后，滴入200ml水淬滅反應(yīng)，滴加過程反應(yīng)體系的溫度控制在30℃以下。然后在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入300ml二氯甲烷溶解并分層。水層再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入280ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層。水層用二氯甲烷萃取(200ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入100ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用50ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈類白色晶體43.0g，兩步反應(yīng)收率63.3％，純度99.86％。實(shí)施例2往三口瓶中加入205.7g叔丁醇鉀和異丙醚900ml，在攪拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400ml異丙醚/100g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～25℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在28℃～30℃的范圍內(nèi)反應(yīng)20h。tlc檢測原料基本反應(yīng)完全后，加入400ml水淬滅反應(yīng)，淬滅過程溫度控制在30℃以下。然后在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入600ml二氯甲烷溶解并分層，水層再用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入560ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層。水層用二氯甲烷萃取(400ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往往剩余物中加入200ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用100ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到類白色晶體。常溫下經(jīng)真空干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈96.7g，兩步反應(yīng)收率61.5％，純度99.86％。實(shí)施例3往三口瓶中加入187.0叔丁醇鉀和四氫呋喃900ml，在攪拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400ml異丙醚/100g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～25℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在30℃～32℃的范圍內(nèi)反應(yīng)21h。tlc檢測原料基本反應(yīng)完全后，加入400ml水淬滅反應(yīng)，淬滅過程溫度控制在30℃以下。然后在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入600ml二氯甲烷萃取并分層，水層再用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入560ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層。水層用二氯甲烷萃取(400ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用100ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈類白色晶體88.6g。兩步反應(yīng)收率65.2％，純度97.87％。實(shí)施例4往三口瓶中加入叔丁醇鉀205.7g和異丙醚900ml，在攪拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400ml異丙醚/100g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～25℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在27℃～30℃的范圍內(nèi)反應(yīng)22h。tlc檢測原料反應(yīng)完全后，加入400ml水淬滅反應(yīng)，淬滅過程溫度控制在30℃以下。然后在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入600ml二氯甲烷萃取并分層，水層再用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入560ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層。水層用二氯甲烷萃取(400ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用100ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈類白色晶體91.9g。兩步反應(yīng)收率67.7％，純度97.50％。實(shí)施例5往三口瓶中加入叔丁醇鉀224.4g和異丙醚900ml，在攪拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400ml異丙醚/100g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在15℃～25℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在25℃～30℃的范圍內(nèi)反應(yīng)22h。tlc檢測原料反應(yīng)完全后，加入400ml水淬滅反應(yīng)，淬滅過程溫度控制在30℃以下。然后在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入600ml二氯甲烷萃取并分層，水層再用二氯甲烷萃取(300ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入560ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層。水層用二氯甲烷萃取(400ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用100ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到對(duì)氟苯甲酰乙腈類白色晶體85.5g。兩步反應(yīng)收率62.9％，純度97.46％。實(shí)施例6有機(jī)溶劑a的篩選往三口瓶中加入叔丁醇鉀93.5g和二氯甲烷450ml，在攪拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200ml二氯甲烷/50g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～20℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在27℃～29℃的范圍內(nèi)反應(yīng)20h后觀察，tlc檢測原料轉(zhuǎn)化不完全，體系顏色較深，實(shí)驗(yàn)失敗。往三口瓶中加入叔丁醇鉀93.5g和乙酸乙酯450ml，在攪拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200ml異丙醚/50g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～20℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在27℃～29℃的范圍內(nèi)反應(yīng)20h后tlc觀察，檢測不到產(chǎn)物點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)失敗。實(shí)施例7步驟(2)中的反應(yīng)溫度的篩選往三口瓶中加入叔丁醇鉀93.5g和異丙醚450ml，攪拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200ml異丙醚/50g對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在t1的范圍內(nèi)。滴加完后體系溫度維持在t2的范圍內(nèi)反應(yīng)18h。tlc檢測原料基本反應(yīng)完全后，控溫在30℃以下滴加入200ml水淬滅反應(yīng)，在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入300ml二氯甲烷萃取水層并分層，水層再用二氯甲烷萃取(150ml×2)，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入280ml的3mol/l鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層，棄去有機(jī)相。水層用二氯甲烷萃取(200ml×2)，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入100ml異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用50ml異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到白色晶體。表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果序號(hào)溫度t1溫度t2實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象收率120℃以下25℃正常60.7％220℃～30℃30℃正常61.2％330℃～35℃35℃正常61.5％435℃～40℃40℃異常44.2％525℃～30℃40℃正常56.0％625℃～30℃50℃正常53.2％結(jié)論：滴加過程中存在放熱現(xiàn)象，溫度高于35℃產(chǎn)生較多副反應(yīng)，導(dǎo)致收率下降，因此控制溫度及滴加速度，保持在35℃以下滴加，滴加完畢后體系溫度不再上升，控制滴加完畢后的反應(yīng)溫度控制在25℃～35℃即可。實(shí)施例8對(duì)氟苯甲腈與叔丁醇鉀投料摩爾比的篩選往三口瓶中加入一定量的叔丁醇鉀和異丙醚，攪拌下滴加由乙腈/叔丁醇/異丙醚/對(duì)氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加過程溫度控制在10℃～20℃的范圍內(nèi)。滴加完后，反應(yīng)體系溫度維持在25℃～30℃的范圍內(nèi)反應(yīng)22h。tlc檢測原料反應(yīng)完全后，控溫在30℃以下加入純化水淬滅反應(yīng)，在常溫下減壓蒸除異丙醚，再加入二氯甲烷萃取并分層，水層再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相后準(zhǔn)備進(jìn)入下一步反應(yīng)。往有機(jī)相中加入鹽酸溶液，常溫下攪拌3h后靜置分層，棄去有機(jī)相。水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入異丙醇，在0℃～10℃下打漿攪拌2小時(shí)后過濾，用少量異丙醇沖洗濾餅，將濕品真空干燥后得到類白色晶體。以下列表為投料量的篩選。表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看到，對(duì)氟苯甲腈與叔丁醇鉀投料摩爾比1∶2.0至1∶2.4時(shí)，產(chǎn)物收率較好，且產(chǎn)物純度較高，在此范圍外產(chǎn)品收率下降，且產(chǎn)物雜質(zhì)較多。當(dāng)前第1頁12