專利名稱：：纈沙坦雜質(zhì)的控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：-本發(fā)明涉及抗高血壓藥物纈沙坦的雜質(zhì)研究及控制方法，該方法通過對纈沙坦合成工藝和原料質(zhì)量的控制，制備出符合美國藥典要求的高質(zhì)量的纈沙坦產(chǎn)口叩o
背景技術(shù)：
：纈沙坦(valsartan，化學式見結(jié)構(gòu)I)，化學名N-(1_氧戊基)-N-[4_[2-(lH-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種血管緊張素II的1型(Al)受體拮抗劑，具有全新的降壓機制，降壓平穩(wěn)、療效強、作用時間長、患者耐受性好。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>關(guān)于纈沙坦的文獻相當豐富，主要集中在合成路線和晶型上，例如關(guān)于纈沙坦合成路線的專利有EP443983、US5399578、US7199144、W02006067216、W02008007391、W02004026847、CN00115355等；關(guān)于纈沙坦晶型的專利有US7105557、W02003089417、W02004087681、US20060270723等。文獻中尚未見到關(guān)于纈沙坦雜質(zhì)的控制方法的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供纈沙坦合成過程中雜質(zhì)的控制方法，其中所述合成采用以下路線1方法VLSM-02Scheme1化";丄/";j'M。U術(shù)，見EP443983文(纈沙ll化l似l)從'1'，未對雜質(zhì)控制進行研究，產(chǎn)品通過制備色譜得到后,再用乙酸乙^'flM"粘"。本發(fā)明采用的合成路線根據(jù)專利EP443983，并結(jié)合實際生產(chǎn)的狀況做了相應的調(diào)整，具體合成方法如實施例1所示。根據(jù)這條路線，結(jié)合美國藥典的要求，對有關(guān)物質(zhì)做出了如下的限定:VLSI-A不超過1.0%;VLSI-B和VLSI-D分別不得超過0.2%和0.1%，其它單個未知雜質(zhì)不得超過O.1%，總雜質(zhì)(不包括VLSI-A)不超過O.3%。其中VLSI-A、VLSI-B和VLSI-D的結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>VLSI-AVLSI-BVLSI-DScheme2我們選取合成纈沙坦的這一步反應作為監(jiān)控關(guān)鍵點，通過考察纈沙坦粗品、一次結(jié)晶產(chǎn)品和二次結(jié)晶產(chǎn)品中的雜質(zhì)分布情況的變化，從而得出后處理方法的實際純化效果，為原料和反應中間體的質(zhì)控標準提供了依據(jù)。我們定向合成出了VLSI-A、VLSI-B和VLSI-D，并進行了結(jié)構(gòu)確證。按照USP標準要求的色譜條件，在HPLC圖譜中VLSI-B、VLSI-D的相對保留時間分別為0.77、1.82。纈沙坦粗品精制數(shù)據(jù)見表l所示，表1纈沙坦雜質(zhì)分布數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從表1中的數(shù)據(jù)可以看出，VLSI-A、VLSI-D通過乙酸乙酯的重結(jié)晶可以有效除去，VLSI-B通過乙酸乙酯的重結(jié)晶難以除去。VLSI-A是纈沙坦的對映異構(gòu)體。通過對纈沙坦工藝各步驟的手性異構(gòu)體的檢測，可以發(fā)現(xiàn)引起對映異構(gòu)體的主要步驟是環(huán)合和水解。詳細的異構(gòu)體數(shù)據(jù)見表2所示，表2纈沙坦中間體各步驟手性異構(gòu)體含量<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>VLSI-B是由于?；襟E中，原料正戊酰氯中雜質(zhì)正丁酰氯引起的，所以控制雜質(zhì)VLSI-B的關(guān)鍵是控制正戊酰氯的質(zhì)量。VLSI-D是由于水解不完全所致，但是過分水解會引起雜質(zhì)VLSI-A的增加，因此控制水解進程是控制雜質(zhì)VLSI-D的關(guān)鍵。通過以上的論述，可以確定正戊酰氯是影響纈沙坦產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵原料，環(huán)合和水解是影響纈沙坦產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。因此，我們通過控制正戊酰氯的質(zhì)量和環(huán)合、水解的反應中間體來保證纈沙坦的質(zhì)量。具體的，正戊酰氯的質(zhì)量標準為色譜純度大于95.0%，正丁酰氯的含量(面積歸一化法)小于O.15%，最優(yōu)小于O.1%;環(huán)合步驟中，控制VLSM-02小于2%，環(huán)合時間小于35小時，最優(yōu)小于30小時；水解步驟中，控制VLSI-D小于1%，最優(yōu)小于0.5%，水解時間小于16小時，最優(yōu)小于12小時。以上含量測定的方法采用現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如HPLC法。具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明的限制。實施例l.纈沙坦的制備在2000ml三口燒瓶中加入三丁基氯化錫135ml、疊氮化鈉40g、二甲苯400ml和N-[(2，-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-N-戊?；?(L)-纈氨酸甲酯(VLSM-02)，升溫至14(TC反應2430小時，VLSM-02小于2%。冷卻室溫，加入560glOX的氫氧化鉀溶液3035。C下攪拌816小時，反應完成后(VLSI-D小于0.5%),分走二甲苯層，加入200ml二甲苯和200ml異丙醚洗滌。水層加入42g亞硝酸鈉，用濃鹽酸緩慢調(diào)PH為22.5，攪拌。用500mlX2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用鹽水洗，無水硫酸鈉千燥后減壓回收溶劑，得到115g黃色粘稠油狀物即為纈沙坦粗品。實施例2.纈沙坦的精制將得到的纈沙坦粗品加到460ml乙酸乙酯中，加熱至完全溶解。冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至0。C保存2小時，過濾，濾餅用少量冷的乙酸乙酯洗滌。烘干，得到80g纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品。將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品加到400ml乙酸乙酯中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，晾干，得到60g纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，HPLC純度〉99.7X。實施例3.VLSI-A的制備在250ml三口燒瓶中加入12.5g碳酸鉀和85mL乙腈，加入D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽5.1g，加入VLS-0216.7g，加熱至5055。C。反應7.5h，過濾，濾液減壓旋蒸。油狀物溶于70mL甲苯中，加入4.1g碳酸氫鈉，滴加4.6ml戊酰氯。加完后室溫攪拌34h。甲苯層用30mlX2鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到21g油。將上述油狀物溶于90ml甲醇中，滴加lml鹽酸。加完后室溫攪拌34h。過濾，濾液減壓旋干得到14.4g油。上述油狀物中加入60ml甲苯，加入5.6g氫氧化鉀溶于90ml水的溶液。加完后控制溫度3035'C攪拌5.5h，分去甲苯層；水層用鹽酸(約7ml)調(diào)節(jié)pH至23，過濾。固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體約4.3g，即為VLSI-A。實施例4.VLSI-B的制備1.47molN-[(2'_氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-(L)-纈氨酸甲酯的甲苯溶液，加入173g碳酸氫鈉，滴加丁酰氯，室溫下反應10h。抽濾，減壓蒸干濾液，得到淡黃色油狀物。將得到的淡黃色油狀物分別加入1200raL二甲苯、191g疊氮化鈉和600mL三丁基氯化錫，攪拌下加熱升溫至回流，反應24h30h。加入330g氫氧化鉀的10%水溶液，3(TC40。C下攪拌反應7h。分離有機相，水相依次用甲苯400mLX2和異丙醚400niL洗滌。收集水相，加入152g亞硝酸鈉，加入500mL適量乙酸乙酯，攪拌下滴加鹽酸，調(diào)節(jié)溶液ph=2。分離水相，有機相用水洗滌數(shù)次，加入無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到白色固體即為VLSI-B。實施例5.VLSI-D的制備在5000mL三口瓶中加入200mL甲醇，攪拌下降溫至(TC以下，滴加12mL氯化亞砜，保溫小于5'C。滴畢加入VLS，油浴升溫至4(TC，攪拌反應約3h(至HPLC檢測反應完畢)。停止反應，冷卻至室溫，加入20g無水碳酸鈉，調(diào)節(jié)溶液ph=45。抽濾，減壓蒸干濾液，加入二氯甲垸700ml，用10%鹽水100mlX2洗滌。干燥后蒸干，得到泡沫狀白色固體即為VLSI-D。有關(guān)含量測定的方法采用現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如HPLC法。附1.纈沙坦的有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))色譜條件色譜柱(Ll)Nucleosil100-10C18,25cmX4.6mm，10"m;流動相水-乙腈-冰醋酸(500:500:1);檢測波長225nm;流速每分鐘1.0ml;柱溫30。C;進樣量10nl。附2.纈沙坦的手性異構(gòu)體色譜條件色譜柱(L40)正相色i普柱，25cmX4.6mm,5ym;流動相正己垸-異丙醇-三氟乙酸(85:15:0.1);檢測波長230nm;流速每分鐘0.8ml;柱溫30。C;進樣量10u1。權(quán)利要求1.一種纈沙坦合成過程中雜質(zhì)的控制方法，其中所述合成采用以下方法其特征在于，其中所述雜質(zhì)的控制方法如下(1)將正戊酰氯的純度控制在大于95.0％，并控制其中的雜質(zhì)正丁酰氯的含量小于0.15％；(2)環(huán)合步驟中，控制VLSM-02的含量小于2％，環(huán)合時間小于35小時；(3)水解步驟中，控制VLSI-D的含量小于1％，水解時間小于16小時。2、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，正戊酰氯的純度大于97.0%。3、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，正丁酰氯的含量小于0.1%。4、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，環(huán)合步驟中，環(huán)合時間小于30小時。5、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，水解步驟中，控制VLSI-D小于0.5%。6、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其特征在于，水解步驟中，水解時間小于12小時。7、根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，得到的纈沙坦中VLSI-A不超過1.0%;VLSI-B和VLSI-D分別不得超過0.2%和0.1%，其它單個未知雜質(zhì)不得超過0.1%，總雜質(zhì)不超過0.3%。全文摘要本發(fā)明涉及纈沙坦雜質(zhì)的控制方法，對有關(guān)物質(zhì)做出了如下的限定VLSI-A不超過1.0％；VLSI-B和VLSI-D分別不得超過0.2％和0.1％，其它單個未知雜質(zhì)不得超過0.1％，總雜質(zhì)不超過0.3％。文檔編號C07D257/00GK101367772SQ200810223659公開日2009年2月18日申請日期2008年10月6日優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日發(fā)明者琰楊,王文峰,江鄒申請人:北京賽科藥業(yè)有限責任公司