一種酸鍺及制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]該發(fā)明涉及化學合成藥及合成工藝技術領域，尤其涉及人用咖啡酸鍺及其制備工藝。
【背景技術】
[0002]腫瘤是目前世界醫(yī)藥界急待攻克的難題?，F(xiàn)在使用的抗癌化療藥，其毒性和副作用均很大，往往導致部分病人經不起化療而終止，致使病情惡化。如何發(fā)現(xiàn)療效更高，毒性更低的抗腫瘤新藥是人們迫切的需要，亦是臨床醫(yī)學需要。本發(fā)明是通過現(xiàn)有已證實的一些抗腫瘤化合物，對它們進行修飾，在原有結構基礎上增加一些活性基團，改造去除一些毒性大的基團。挖掘化學抗癌藥是當今國際上尋找抗瘤新藥的重要方向和途徑。有機鍺曾在1967年日本學者就合成了鍺一 132 (Ge-132)。1984年蘇聯(lián)學者報導了具有抗瘤活性物一階嗎川鍺類化合物，1994年南開大學報導了三烴基錫類吮嗎川鍺，上述一些化合物均存在毒性強、副作用大的致命缺陷，不宜用于臨床。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種新的抗腫瘤藥物一咖啡酸鍺及公開其化學合成的方法。為臨床廣大腫瘤患者提供一種毒性低、療效高的抗腫瘤新藥。
[0004]本發(fā)明的目的是這樣來實現(xiàn)的:一、咖啡酸鍺的分子式為:C15H21NOrGe咖啡酸鍺的結構式為:化學名稱為:3- (3’，4f -二羥基苯基)-3- {2，8，9-三氧雜-5-氮雜-1-鍺雜三環(huán)[3，3，3，O15]-十一烷基}丙酸即:丙酸分子的3位碳鍵上連接一個3，4-二羥基苯基和吮嗎川鍺基。制備工藝為.在裝有滴液漏斗、攪拌器和冷凝管的三頸瓶內放入3.36克二氧化鍺和7.7克次五磷酸鈉，并依次滴入20 ml濃鹽酸、10 ml7jC，在攝氏80—90° C下攪拌3—5小時，然后在115° C下攪拌I小時，再用乙醚萃取，無水硫酸脫水，回收乙醚得到無色透明液體三氯鍺仿。
[0005]用三氯鍺仿與3，4-二輕基苯丙烯酸放入裝有滴液漏斗、攪拌器和冷凝管的三頸瓶內，攪拌狀態(tài)下滴入濃鹽酸，在常溫下攪拌20— 80 h,最佳為48小時，然后冷卻、抽濾，氯仿洗凈，得到產物3-三氯鍺基-3- (3，4-二羥基苯)丙酸。
[0006]用3-三氯鍺基-3- (3，4- 二羥基苯)丙酸冰水冷卻后加甲醇鈉及乙醇攪拌3 h后減壓回收甲醇，得到淡黃色粘稠狀固體化合物，再加入乙醇、三乙醇胺，85° C下熱攪拌10 h,然后用苯與甲醇混合液萃取并重結晶，得到發(fā)明產物咖啡酸鍺。
[0007]本發(fā)明根據不同人群要求可以制成片劑、口服液、膠囊劑多種劑型。本發(fā)明還可在第一步產物三氯鍺仿的基礎上進一步化合成香豆素鍺和鄰-輕基肉桂酸鍺二種階嗎川鍺類化合物用于抗腫瘤治療。
[0008]本發(fā)明經過抗腫瘤活性動物實驗其對于宮頸瘤U14具有良好的腫瘤消除作用，抑制率47.80%。經過動物實驗的動物肝、心、肺、脾、腎、腎上腺、胃等主要器官，病理形態(tài)觀察其損害程度非常小，最大服用量可達5600ug/10g，有效劑量為300ug/10g — 100ug/10g。
[0009]該發(fā)明與現(xiàn)有技術比較其優(yōu)越性在于迸行了結構修飾，咖啡酸鍺能參與體內多巴胺的合成，在苯環(huán)上增加了兩個活性基團，從而生物活性大大提高，毒性大大降低，而且水溶性好，適于多種劑型使用，為臨床腫瘤治療提供了更多的選樣。
【具體實施方式】
[0010]該發(fā)明的最佳實施方案是:用二氧化鍺和次亞磷酸鈉制備，三氯鍺仿，再與3，4-二羥基苯酸制成3-三氯鍺基-3- (3，4-二羥基苯)丙酸，最后經與甲醇鈉及乙醇、三乙醇胺作用制得咖啡酸鍺。
【主權項】
1.一種新的對人類腫瘤細胞具有抑制作用的吮嗎川鍺類化合物及制備工藝，其特征在于該化合物是以含有咖啡酸鍺為基本活性成份，其結構和制備工藝如下: 咖啡酸鍺的分子式為:C15H21N07Ge咖啡酸鍺的結構式為:cHi0OOh 化學名稱為:3- (3’，4，-二羥基苯基)-3- {2，8，三氧雜-5-氮雜-1-鍺雜三環(huán)[3，3，3，O15]-十一烷基}丙酸即:丙酸分子的3位碳鍵上連接一個3，4-二羥基苯基和吮嗎川錯基。2.工藝如下 將現(xiàn)有物質二氧化鍺與次亞磷酸鈉混合，依次加入濃鹽酸和水，在80—90° C溫度下攪拌3小時，再置于115° C下攪拌I小時，然后用乙醚萃取無水硫酸鈉脫水，回收乙醚而得到第一步產物無色透明的三氯鍺仿。3.用三氯鍺仿與3，4-二羥基苯丙烯酸混合，攪拌狀態(tài)下滴入濃鹽酸，在常溫下攪拌48小時，然后進行冷卻、抽濾，氯仿洗凈，得到第二步產物3-三氯鍺基-3- (3，4-二羥基苯)丙烯酸。4.3-三氯鍺基-3-(3，4-二羥基苯)丙烯酸用冰水冷卻后加甲醇鈉及乙醇攪拌2—4小時后減壓回收甲醇，得到淡黃色粘稠狀固體，再加入乙醇，充分混勻后加入三乙醇胺，在.85° C下熱攪拌反應10 h,然后用苯與甲醇混合液進行萃取并重結晶，而得到棕色結晶的本發(fā)明物——咖啡酸鍺。5.根據權利要求1所述的吮嗎川鍺類化合物及工藝，其特征在于還可以將三氯鍺仿作為原料合成香豆素鍺以及鄰一輕基肉桂酸。
【專利摘要】本發(fā)明涉及以咖啡酸鍺為基本活性成份的具有顯著人用藥物及其制備工藝。首先用二氧化鍺和亞磷酸鈉合成三氯鍺仿，再用三氯鍺仿與3,4-二羥基苯丙稀酸合成3-二氣錯基-3-(3,4-_^輕基苯）丙烯酸，然后將所得物加甲醇鈉及乙醇、三乙醇胺等而得咖啡酸鍺。該藥物工藝簡單，成本低，適合工業(yè)化生產，且活性強，毒性低，水溶性好，抗腫瘤作用強，是臨床不可多得的好藥品。
【IPC分類】C07F7/30, A61P35/00
【公開號】CN105503940
【申請?zhí)枴緾N201410553483
【發(fā)明人】劉振宇
【申請人】劉振宇
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年10月20日