一種利用核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種利用核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液的方法，特別是核苷裂解后 得到的四乙酰核糖經(jīng)重結(jié)晶后的母液中涉及的1，2, 3, 5-四-〇-乙?；?a -D-呋喃核糖， 該化學(xué)成分可以用來制備抗病毒藥物利巴韋林。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 利巴韋林是一種已知的廣譜抗病毒藥。其主要的工業(yè)化生產(chǎn)方法是由 1，2, 3, 5-四-0-乙?；?β-D-呋喃核糖與1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化劑 的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)生成利巴韋林縮合物1_(2, 3, 5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃 核糖基MH-1，2, 4-3-羧酸甲酯，然后經(jīng)氨解得到利巴韋林。在上述生產(chǎn)過程中， 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖是由核苷（肌苷、腺苷、鳥苷）經(jīng)催化裂解得到的。 反應(yīng)式如下：
[0003]
[0004] 反應(yīng)液經(jīng)過濾得到相應(yīng)的乙酰化堿基和四乙酰核糖。中國專利CN 101701026Α 和CN 101701027Α對(duì)此作了詳細(xì)的公開。本發(fā)明對(duì)上述二個(gè)專利的技術(shù)細(xì)節(jié)及相應(yīng)的工 業(yè)化生產(chǎn)過程進(jìn)行仔細(xì)地研宄發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)液蒸除醋酸和未反應(yīng)的醋酐后，經(jīng)重結(jié)晶得到 固體1，2, 3, 5-四-0-乙?；?β -D-呋喃核糖除外，結(jié)晶母液中含有約4. 4~8. 4%的 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖油狀物，殘留在母液中在生產(chǎn)過程中被棄去。不僅 造成浪費(fèi)，也給環(huán)境造成污染。
[0005] 表1是核苷裂解時(shí)制備得到不同構(gòu)型的四乙酰核糖的收率。
[0006] 表1核苷裂解不同構(gòu)型的四乙酰核糖的質(zhì)量與收率
[0007]
[0008] 由表1可知，投入IOOKg核苷，除可得到相應(yīng)的β型四乙酰核糖，還有約4. 4~ 8.4% α型四乙酰核糖。這些α型四乙酰核糖在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)過程中都是作為廢料投到 污水處理池中去了。不僅造成浪費(fèi)，還污染環(huán)境。因此，研發(fā)一種處理和利用α型四乙酰 核糖的方法具有重要意義。 (三）
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的在于提供一種核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液的利用方法。所述的核 苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液為核苷經(jīng)催化?；呀?、蒸除醋酸和未反應(yīng)的醋酐、加溶劑 重結(jié)晶后過濾得到的母液，其中含有α型四乙酰核糖有用成分。本發(fā)明是為了變廢為寶， 使殘液中的α型四乙酰核糖得到利用。
[0010] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0011] 一種利用核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液的方法，所述核苷裂解后四乙酰核糖結(jié) 晶殘液為核苷經(jīng)催化?；呀狻⒅亟Y(jié)晶制備1，2, 3, 5-四-0-乙?；?β -D-呋喃核糖后剩 余的結(jié)晶母液，所述結(jié)晶母液中含有1，2, 3, 5-四-0-乙?；?a -D-呋喃核糖；
[0012] 所述方法為：核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液用萃取溶劑進(jìn)行萃取，得到式I 所示的1，2, 3, 5-四-0-乙?；?α-D-呋喃核糖；式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰 基-a -D-呋喃核糖與式II所示的1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化劑的作用下進(jìn)行縮 合反應(yīng)，制備得到式III所示的利巴韋林縮合物1- (2, 3, 5-三-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2, 4-3-羧酸甲酯；式III所示的利巴韋林縮合物經(jīng)氨解得到式IV所示的利巴韋 林。
[0013] 所述核苷為肌苷、腺苷、鳥苷，核苷催化?；呀獾姆椒蓞⒁奀N 101701026Α和 CN 101701027Α。
[0014] 具體反應(yīng)式如下式所示：
[0016] 式I或式III中，Ac表示乙?；鵆H3-CO-,這是本領(lǐng)域公知的簡寫。
[0017] 進(jìn)一步，所述方法包括以下步驟：
[0018] (1)核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液用萃取溶劑進(jìn)行萃取，靜置分層，取有機(jī)層蒸 除溶劑得到式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙?；?a -D-呋喃核糖；
[0019] 所述萃取溶劑為c2~6的酯類化合物、C2~C 6的醚類化合物、C1-C4的鹵代烴類 化合物、c5~C 1(|的脂肪烴類化合物中的一種或兩種以上的混合；
[0020] 進(jìn)一步，所述的萃取溶劑優(yōu)選為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸異 丙酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丙酸戊酯、乙醚、丙 醚、異丙醚、叔丁基甲醚、丁醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正戊烷、正 庚烷、環(huán)己烷中的一種或兩種以上的組合；
[0021] 更優(yōu)選所述萃取溶劑為環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、叔丁基甲醚、二氯甲烷中的一 種或兩種以上的組合。
[0022] 所述的萃取溶劑與核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液的體積比一般為1.0~ 5. 0:1. 0,優(yōu)選為2. 0~3. 0:1. 0。一般分三次萃取后合并有機(jī)相。
[0023] 進(jìn)一步，核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液中含水時(shí)，用萃取溶劑進(jìn)行萃取時(shí)可以 直接靜置分層；核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液中不含水，用萃取溶劑進(jìn)行萃取時(shí)，可加入 適量水，使有機(jī)相和水相分層。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的操作。
[0024] 進(jìn)一步，所述步驟（1)可按以下方法操作：核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液蒸除 結(jié)晶溶劑，得到殘余液體加入萃取溶劑和水，進(jìn)行萃取，靜置分層，取有機(jī)層蒸除溶劑得到 式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖；
[0025] 將核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶殘液先蒸除結(jié)晶溶劑可以避免結(jié)晶溶劑對(duì)萃取的 影響。
[0026] (2)式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖與式II所示的 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯在催化劑的作用下，130°C~160°C溫度下進(jìn)行縮合反應(yīng)1. 5~ 3. 0小時(shí)，反應(yīng)過程中抽真空除去反應(yīng)生成的乙酸，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液a用甲醇重 結(jié)晶制備得到式III所不的利巴韋林縮合物1-(2, 3, 5-二-〇-乙酰基-β -D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2,4-3-羧酸甲酯；
[0027] 所述催化劑為雙（對(duì)硝基苯基）磷酸酯。
[0028] 所述式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙?；?a -D-呋喃核糖、式II所示的1，2, 4-三 氮唑-3-羧酸甲酯物質(zhì)的量之比為1.0~1. 1:1.0,優(yōu)選為1.02~1.05:1.0。
[0029] 所述式I所示的1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖與催化劑雙（對(duì)硝基苯 基）磷酸酯的投料的物質(zhì)的量之比為1.0:0. 01~〇. 1，優(yōu)選為1:0. 05。
[0030] 所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間反應(yīng)溫度在130°C~160°C之間，優(yōu)選140°C~150°C，反應(yīng) 時(shí)間一般在1. 5~3. 0小時(shí)，優(yōu)選為2. 0~2. 5小時(shí)。
[0031] (3)式III所示的利巴韋林縮合物1_(2, 3, 5-三-0-乙?；?β-D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2, 4-3-羧酸甲酯加入甲醇溶劑中，在高壓反應(yīng)釜中通入氨氣至壓力為1.0~ 15. 0大氣壓，在10~20°C溫度下反應(yīng)12. 0~30. 0小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液b后處理 制得式IV所示的利巴韋林；
[0032] 所述步驟（3)中，反應(yīng)時(shí)間為12. 0~30. 0小時(shí)，優(yōu)選為15. 0~20. 0小時(shí)，反應(yīng) 壓力為1.0 ~15. O大氣壓，優(yōu)選為5· O~6· O大氣壓。
[0033] 所述甲醇溶劑的體積用量一般以式III所示的利巴韋林縮合物的質(zhì)量計(jì)為2~ 5mL/g〇
[0034] 所述反應(yīng)液b后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液b減壓濃縮除去溶劑，剩余物用 甲醇或乙醇（優(yōu)選甲醇）重結(jié)晶，制得式IV所示的利巴韋林。
[0035] 本發(fā)明所述的處理和利用核苷裂解后四乙酰核糖結(jié)晶后的殘液的方法的有益效 果主要體現(xiàn)在：
[0036] (1)變廢為寶。將現(xiàn)有生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生的四乙酰核糖結(jié)晶母液通過處理和轉(zhuǎn)化，得 到廣譜抗病毒藥物利巴韋林；
[0037] (2)減少了四乙酰核糖生產(chǎn)過程中廢液的排放；
[0038] (3)提供了利用1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖的新思路；
[0039] (4)降低了利巴韋林的生產(chǎn)成本；
[0040] (5)處理過程操作簡便，并且不對(duì)環(huán)境造成危害，具有明顯的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)、經(jīng) 濟(jì)效益。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 步驟一 ：1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-a -D-呋喃核糖的制備
[0044] 投料摩爾比為鳥苷：醋酐：甲磺酸=1:8:0. 005
[0045] 在裝有溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的250mL的三口燒瓶內(nèi)，加入42. 5g鳥苷、122g醋酐， 開啟攪拌，加熱至回流，待反應(yīng)物變清，降低反應(yīng)溫度至110°c，加入0. 072g甲磺酸，保溫 反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束（由TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)）。冷卻到20°C，過濾。濾液經(jīng)減壓蒸除醋酸和 醋酐，得到糖漿狀物質(zhì)，冷卻后加入75mL水和75mL甲醇，攪拌，有固體析出，過濾，得到 1，2, 3, 5-四-0-乙酰基-β -D-呋喃核糖白色晶體40. 2g。取結(jié)晶后過濾得到的母液加 入環(huán)己烷150mL，分三次萃取，然后合并有機(jī)相，蒸除環(huán)己烷，得到1，2, 3, 5-四-0-乙酰 基-a -D-呋喃核糖油狀液體5. 5g，經(jīng)檢測純度為99. 2 % (GC)。
[0046] 步驟二：利巴韋林縮合物1_(2, 3, 5-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖 基）-1Η-1，2, 4-三唑-3-羧酸甲酯的制備
[0047] 投料摩爾比為1，2, 3, 5-四-0-乙?；?a -D-呋喃核糖：1，2, 4-三氮唑-3-羧酸 甲酯：雙（對(duì)硝基苯基）磷酸酯為1.05:1:0.05。
[0048] 在裝有溫度計(jì)、回流冷凝管和機(jī)械攪拌的250mL的三口燒瓶內(nèi)，加入33. 4g