一種甾體類抗病毒劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種留體類抗病毒劑。特別是涉及一種對副粘病 毒科的呼吸道合胞病毒（RSV)具有極強(qiáng)的抑制活性的留體類抗病毒劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialviruspneumonia，簡稱合胞病毒， RSV，也屬副粘病毒科），是一種RNA病毒，屬副粘病毒科。RSV感染會引發(fā)肺炎和多種下 呼吸道疾病，每年全世界至少有300萬嬰幼兒因為RSV病毒感染而入院，其中至少有16 萬人死亡，因此RSV也被稱為兒童殺手（Science, 2013, 342, 546-547)。目前沒有可應(yīng) 用于臨床的疫苗，利巴韋林（三氮唑核苷）是唯一應(yīng)用于臨床的化學(xué)治療藥物（J.Med. Chem. 2008, 51，875 - 896)。綜上所述，開發(fā)預(yù)防和/或治療RSV感染引起的疾病的藥物成 為當(dāng)務(wù)之急。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種留類抗病毒藥物，其中留類化合物具有式I結(jié)構(gòu)：
[0004]
[0005] 式I中&為C5i。烷基、C5i。烯基，其中所述的烷基或烯基任選被一個或多個0H、 OAc、CH20Ac、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基）、羥甲基、Q3烷基取代，或者所述的烷基 或烯基中兩相鄰碳原子與氧原子形成環(huán)氧基（
；R2至Rn各自獨立地選自H、0H、NH2、 CH2NH2、CN、CH(CN)2、肟基（=N-0H)、OAc、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基），或者甾體 母核上相鄰碳原子與氧原子形成環(huán)氧基（
其中"--"表示單鍵或不存在" 表示指向紙面里的鍵""或指向紙面外的鍵"Z"。
[0006] 其中C5:。烷基優(yōu)選C6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選
1。烯基優(yōu)選C5 6烯基， 進(jìn)一步優(yōu)選
所述的烷基或烯基 任選被一個或多個〇H、OAc、CH20Ac、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰基）、羥甲基、甲基、乙 基、異丙基，或者所述的烷基或烯基中兩相鄰碳原子與氧原子形成環(huán)氧基
[0007] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)的留類化合物優(yōu)選留體母核上至少含有1個0H，進(jìn)一步優(yōu)選 甾體母核上至少含有2個0H;進(jìn)一步優(yōu)選式I結(jié)構(gòu)中含有至少3個氧原子。
[0008] 式I化合物選自下列化合物：
[0009]


[0012] 本發(fā)明所述的式I結(jié)構(gòu)的留類化合物可通過有機(jī)合成或天然提取得到（例如化 合物1-37均為已知合成或提取產(chǎn)物），也可通過對天然提取化合物進(jìn)行簡單的結(jié)構(gòu)修飾得 到。
[0013] 本發(fā)明所述的式I結(jié)構(gòu)的留類化合物不包括通過本領(lǐng)域常規(guī)化學(xué)修飾無法得到 非已知甾體。
[0014] 本發(fā)明還提供式I結(jié)構(gòu)的留類化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶 劑化物、其前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0015] 本發(fā)明提供一種抗病毒劑，其特征在于包含式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、 幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種作為有效 成分。該抗病毒劑中還含有藥用輔料，例如藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0016] 本發(fā)明提供一種抗病毒劑，其特征在于包含式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、 幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種，以及其 他抗病毒藥物。該抗病毒劑中還含有藥用輔料，例如藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形 劑。
[0017] 本發(fā)明提供的抗病毒劑可以為固體制劑或液體制劑，優(yōu)選片劑、膠囊劑、凍干粉針 劑、注射劑。
[0018] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種在制備抗病毒藥物中的用途。
[0019] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種在制備治療和/或預(yù)防呼吸道疾病的藥 物中的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種在制備治療和/或預(yù)防由RSV引起的疾 病的藥物中的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明提供式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種作為抗病毒藥物研究中先導(dǎo)化合物的應(yīng) 用；優(yōu)選作為研究治療和/或預(yù)防呼吸道疾病的藥物中先導(dǎo)化合物的用途；進(jìn)一步優(yōu)選作 為研究治療和/或預(yù)防由RSV引起的疾病的藥物中先導(dǎo)化合物的用途。
[0022] 本發(fā)明中術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指非毒性的無機(jī)或有機(jī)酸和/或堿的加成 鹽，可參見"Saltselectionforbasicdrugs"，Int.J.Pharm. (1986) ,33, 201 - 217。無機(jī) 或有機(jī)酸優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖醛酸、甲酸、乙酸、乙二酸、 丁二酸等。
[0023] 本發(fā)明中術(shù)語"幾何異構(gòu)體"是指當(dāng)式I結(jié)構(gòu)中R1含有雙鍵時，包括雙鍵為Z、E 兩種幾何構(gòu)型的化合物。
【具體實施方式】
[0024] 為了便于對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，下面提供的實施例對其做了更詳細(xì)的說明。但 是這些實施例僅供更好的理解發(fā)明而并非用來限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的實 施方式不限于以下內(nèi)容。
[0025] 本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)的甾類化合物（以化合物1-37為例）的抗病毒活性
[0026] 本發(fā)明化合物對呼吸道合胞病毒（RSV)的抑制活性按照文獻(xiàn)：Zhang，Y.J.; Stein,D.A. ；Fan,S.M. ；ffang,K.Y. ；Kroeker,A.D. ；Meng,X.J. ；Iversen,P.L. ；Matson,D. 0?Vet.Microbiol. 2006, 117(2-4)，117-129 或者Grassauer，A. ;Weinmuellner，R.; Meier，C. ;Pretsch，A. ;Prieschl_Grassauer，E. ;Unger，H.，Virol.J. 2008, 5, 107?中記載 的方法進(jìn)行測試，或者可按照現(xiàn)有技術(shù)中其他類似文獻(xiàn)中報道的方法進(jìn)行測試。
[0027] 結(jié)果顯示，測試化合物（1-37)對RSV均具有顯著的抑制作用，其半數(shù)有效濃度 (EC5。）在 0? 05 至 3uM，且半數(shù)中毒濃度（TC5。）在 20-100uM，抑毒指數(shù)（TI) =TC5Q/EC5)^ 高達(dá)300,可見本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑 化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗RSV感染藥物。表1中列出本發(fā)明化合物 的活性結(jié)果。
[0028] 表1本發(fā)明化合物（1-37)對呼吸道合胞病毒（RSV)的抑制活性。
[0029]
[0030]
[0031] 表1中"A"表示化合物濃度為0.05-1yM(不含lyM)，"B"表示化合物濃度為 1-10^(不含10^)，"(："表示化合物濃度為10-20^(不含20^)，"0"表示化合物濃 度為 20-30yM;"++++" 表示TC5Q/EC5。在 200 ~300 之間，"+++" 表示TC5Q/EC5。在 100-200 之間，"++"表示TC5Q/EC5。在50-100之間。
[0032] 說明：活性測試中涉及化合物立體構(gòu)型不唯一的情況，測試時使用的化合物為其 多種構(gòu)型中的任一構(gòu)型或幾種構(gòu)型等比例混合的混合物，以化合物5為例，其有兩種構(gòu)型：
表1中的活性測試結(jié)果為化合物5-1和5-2等 比例混合物的活性，再如化合物6的活性測試中，實測化合物為：
[0033] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考文獻(xiàn)，就如同每一篇文獻(xiàn)被 單獨引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員 可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的 范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種抗病毒劑，其特征在于包含式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種作為有效成分；其中中所述的烷基或烯基任選被一個或多個OH、OAc、CH20Ac、氧代基（=0,即與鍵接碳形成羰 基）、羥甲基、C13烷基取代，或者所述的烷基或烯基中兩相鄰碳原子與氧原子形成環(huán)氧基2. 權(quán)利要求1所述的抗病毒劑，其特征在于式I結(jié)構(gòu)的留類化合物優(yōu)選留體母核上至 少含有1個0H，進(jìn)一步優(yōu)選留體母核上至少含有2個OH;進(jìn)一步優(yōu)選式I結(jié)構(gòu)中含有至少 3個氧原子。3. 權(quán)利要求1-2任一項所述的抗病毒劑，其特征在于式I結(jié)構(gòu)的留類化合物選自下列 化合物：5. 權(quán)利要求1-4任一項所述的抗病毒劑，其特征在于所述的抗病毒劑中還含有其他抗 病毒藥物。6. 權(quán)利要求1-5任一項所述的抗病毒劑，其特征在于所述的抗病毒劑可以為固體制劑 或液體制劑，優(yōu)選片劑、膠囊劑、凍干粉針劑、注射劑。7. 權(quán)利要求1-3任一項所述的式I結(jié)構(gòu)留類化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種在制備抗病毒藥物中的用 途；優(yōu)選在制備治療和/或預(yù)防呼吸道疾病的藥物中的用途；進(jìn)一步優(yōu)選在制備治療和/ 或預(yù)防由RSV引起的疾病的藥物中的用途。8. 權(quán)利要求1-3任一項所述的式I結(jié)構(gòu)留類化合物作為抗病毒藥物研究中先導(dǎo)化合物 的應(yīng)用；優(yōu)選作為研究治療和/或預(yù)防呼吸道疾病的藥物中先導(dǎo)化合物的用途；進(jìn)一步優(yōu) 選作為研究治療和/或預(yù)防由RSV引起的疾病的藥物中先導(dǎo)化合物的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種甾體類抗病毒劑，其中甾體類化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)：式I。本發(fā)明的抗病毒劑包含式I化合物、其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽中任一種或幾種作為有效成分。本發(fā)明的式I化合物對副粘病毒科的呼吸道合胞病毒(RSV)具有極強(qiáng)的抑制活性，其可作為抗病毒藥物或作為抗病毒藥物研究中的先導(dǎo)化合物。
【IPC分類】C07J9/00, A61K31/58, A61K31/575, A61P31/14, C07J71/00
【公開號】CN105037471
【申請?zhí)枴緾N201510219163
【發(fā)明人】陳敏, 于躍
【申請人】于躍
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年5月1日