av网站播放,国产一级特黄毛片在线毛片,久久精品国产99精品丝袜,天天干夜夜要,伊人影院久久,av大全免费在线观看,国产第一区在线

用于降解EGFR激酶的化合物的制作方法

文檔序號:42301033發(fā)布日期:2025-06-27 18:43閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種具有式(i)的化合物:

2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中該化合物選自式(iia)或(iib),

3.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中該化合物選自式(via),

4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中m1+m2+m3+m4≤3。

5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中m1+m2+m3+m4=0、1、2或3;優(yōu)選地,m1+m2+m3+m4=0、1或2。

6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中部分中–ch2-的數(shù)目不超過4,優(yōu)選不超過3,甚至更優(yōu)選不超過2。

7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r3和r4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基;所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基的取代基取代;

8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或-cn;其中每個所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或-cn的取代基取代。

9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3;

10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r5和r6各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3;

11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r5和r6與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán),所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子;所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代;

12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r7各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3;

13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中兩個r7與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán),所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子;所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代;

14.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r8和r9各自獨立地選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基;所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基的取代基取代;

15.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r10各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基、5元至12元雜芳基、-nr10ar10b、-or10a、-sr10a、-c(o)r10a、-co2r10a、-c(o)nr10ar10b、-nr10acor10b、-nr10aco2r10b或-nr10aso2r10b或-cn;甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基中的每一個任選地被至少一個r10c取代;

16.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中該

17.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中該部分選自

18.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是氧代、氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基;所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基中的每一個任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-cn的取代基取代;

19.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)1選自-o-、-c(o)-、-n(ra)-、*l1-c(o)n(ra)-**l1、*l1-c(o)o-**l1、*l1-n(ra)c(o)-**l1、*l1-oc(o)-**l1、

20.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)1選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l1-c(o)n(ch3)-**l1、*l1-c(o)nh-**l1、*l1-c(o)o-**l1、*l1-c(o)n(c2h5)-**l1、*l1-c(o)n(c3h7)-**l1、*l1-n(ch3)c(o)-**l1、*l1-nhc(o)-**l1、*l1-oc(o)-**l1、*l1-n(c2h5)c(o)-**l1、*l1-n(c3h7)c(o)-**l1、

21.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)2選自-o-、-c(o)-、-n(ra)-、*l2-c(o)n(ra)-**l2、*l2-c(o)o-**l2、*l2-n(ra)c(o)-**l2、*l2-oc(o)-**l2、

22.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)2選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l2-c(o)n(ch3)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-c(o)o-**l2、*l2-c(o)n(c2h5)-**l2、*l2-c(o)n(c3h7)-**l2、*l2-n(ch3)c(o)-**l2、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-oc(o)-**l2、*l2-n(c2h5)c(o)-**l2、*l2-n(c3h7)c(o)-**l2、

23.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)3選自-o-、-n(ra)-、-c(o)-、*l3-c(o)n(ra)-**l3、*l3-c(o)o-**l3、*l3-n(ra)c(o)-**l3、*l3-oc(o)-**l3、

24.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中l(wèi)3選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l3-c(o)n(ch3)-**l3、*l3-c(o)nh-**l3、*l3-c(o)o-**l3、*l3-c(o)n(c2h5)-**l3、*l3-c(o)n(c3h7)-**l3、*l3-n(ch3)c(o)-**l3、*l3-nhc(o)-**l3、*l3-oc(o)-**l3、*l3-n(c2h5)c(o)-**l3、*l3-n(c3h7)c(o)-**l3、

25.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中

26.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中

27.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中x7獨立地選自-cra或n;

28.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中x8獨立地選自-nra-、-o-、-s-和-crarb-;

29.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中選自

30.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中z1和z2中的至多一個是n;優(yōu)選地,z1和z2各自獨立地是crz。

31.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中rz,在每次出現(xiàn)時,獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-nrzarzb、-orza、-srza、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或cn;甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或3元至8元雜環(huán)基中的每一個任選地被至少一個rzc取代;

32.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中r13各自獨立地選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-so2r13a、-so2nr13ar13b、-cor13a、-co2r13a、-conr13ar13b、-nr13ar13b、-nr13acor13b、-nr13aco2r13b或–nr13aso2r13b;甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基中的每一個任選地被f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、氧代、-cn、-or13c、-so2r13c、-so2nr13cr13d、-cor13c、-co2r13c、-conr13cr13d、-nr13cr13d、-nr13ccor13d、-nr13cco2r13d或–nr13cso2r13d取代;

33.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中是

34.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,其中是

35.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物,該化合物選自

36.一種藥物組合物,該藥物組合物包含如權(quán)利要求1-32中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥,以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

37.一種治療可以受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病的方法,該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如權(quán)利要求1-32中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥。

38.如權(quán)利要求34所述的方法,其中該疾病選自癌癥,優(yōu)選胰腺癌、乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。

39.如權(quán)利要求1-32中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或前藥在制備用于治療可以受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病的藥物中的用途。

40.如權(quán)利要求36所述的用途,其中該疾病是癌癥,優(yōu)選胰腺癌、乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。


技術(shù)總結(jié)
本文披露了通過使EGFR抑制劑部分與E3連接酶配體部分綴合而形成的具有式(I)的新型雙功能化合物及其制備方法和用途,這些雙功能化合物的功能是將靶蛋白募集到E3泛素連接酶以進行降解。

技術(shù)研發(fā)人員:雷柏林,劉華慶,趙逸舟,韓嵩喆,劉威,亓新柱,王志偉
受保護的技術(shù)使用者:百濟神州(蘇州)生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日:
技術(shù)公布日:2025/6/26
當前第2頁1 2 
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1