本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種柴胡栓劑的制備方法。

背景技術(shù)：

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，具透表泄熱，疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣作用，主要有效成份為柴胡皂苷和柴胡揮發(fā)油，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)柴胡具有解熱、鎮(zhèn)痛、保肝利膽、抗菌抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，柴胡目前已開(kāi)發(fā)劑型主要有注射劑、口服液片劑、膠囊劑、滴丸、鼻腔噴霧劑、透皮貼劑等。柴胡注射劑是提取柴胡揮發(fā)油制成注射液，制劑澄明度良好，但存在局部刺激性和增溶劑引起的溶血等問(wèn)題，安全性差；柴胡口服液及片劑等口服制劑，通過(guò)將柴胡藥材進(jìn)水提醇沉制備成口服液，未能有效保留柴胡解熱的主要成分柴胡揮發(fā)油；將柴胡有成效成分制成的透皮貼劑，通過(guò)透皮吸收，顯效慢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種柴胡栓劑的制備方法，本發(fā)明提取柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷將其制成栓劑，有效保留了柴胡解熱鎮(zhèn)痛的有效成分柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，通過(guò)直腸給藥吸收快，吸收藥物繞過(guò)肝膽循環(huán)，減少藥物代謝，顯效快，同時(shí)制成栓劑通過(guò)直腸給藥可提高患者治療的依從性，特別是兒童。

一種柴胡栓劑的制備方法，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4-5h，加熱，通過(guò)蒸餾法提取柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，得到柴胡揮發(fā)油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)加熱所述柴胡水浸液，通過(guò)蒸餾法提取所述柴胡水浸液中的柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，得到柴胡揮發(fā)油蒸餾液和皂苷水煎液；

(3)采用β-環(huán)糊精包合柴胡揮發(fā)油：將β-環(huán)糊精加入所述柴胡揮發(fā)油蒸餾液中，得到混合液，將所述混合液放置于35-45℃水浴中，攪拌1-2h，然后在2-5℃條件放置20-24h，過(guò)濾，收集過(guò)濾物，減壓干燥，得柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物；

(4)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌15-30min，靜置5-20h，過(guò)濾，收集過(guò)濾液，將過(guò)濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏；

(5)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置10-15h后取栓，即得所述柴胡栓劑。

本發(fā)明人采用蒸餾法的方式，同時(shí)提取柴胡藥材中的有效成分柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，由于柴胡揮發(fā)油易揮發(fā)，本發(fā)明人將所得的柴胡揮發(fā)油與β-環(huán)糊精包合，形成柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，避免柴胡揮發(fā)油的揮發(fā)而減效；然后通過(guò)乙醇溶液沉淀柴胡皂苷水煎液中的其他雜質(zhì)成分，最大程度保留了藥效成分柴胡皂苷，將有效成分與混合脂肪酸甘油酯混合制備柴胡栓劑，方法簡(jiǎn)單，最大程度的保留了柴胡的有效成分。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(1)中所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:6-24，進(jìn)一步地，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:12。

將柴胡藥材浸泡在純化水中，4-5h，柴胡藥材與純化水的重量比為1:6-24，最佳重量比為1:12時(shí)，柴胡藥材中的有效成分能夠浸入純化水中，比例過(guò)大或者過(guò)小都不利于后續(xù)的提取。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(1)中采用所述蒸餾法蒸餾的時(shí)間為2.5-4.5h。

本發(fā)明采用蒸餾法濃縮步驟(1)所得的柴胡水浸液，同時(shí)提取柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷分，經(jīng)本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)蒸餾的時(shí)間在2.5-4.5h柴胡揮發(fā)油與柴胡皂苷綜合提取率最高。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(2)中所述β-環(huán)糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為4-15:100。

為了保證每粒栓劑中柴胡的有效成分的重量比，經(jīng)本發(fā)明人研究得出β-環(huán)糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為4-15:100時(shí)，制備出的栓劑中的藥物有效含量符合《中國(guó)藥典(一部)》的規(guī)定。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(2)中所述減壓干燥的條件為：壓力1.5-2kpa，溫度32-38℃，時(shí)間2-3h。

由于柴胡揮發(fā)油易揮發(fā)，采用減壓干燥的方法對(duì)步驟(2)中的過(guò)濾物進(jìn)行干燥，經(jīng)發(fā)明人研究得出干燥的最佳條件為壓力1.5-2kpa，溫度32-38℃，時(shí)間2-3h。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(3)中，所述乙醇為體積分?jǐn)?shù)75％的乙醇。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(3)中，所述皂苷水煎液與所述體積分?jǐn)?shù)75％的乙醇的重量比為1:35-45。

柴胡皂苷能夠溶于乙醇溶液，其中在體積分?jǐn)?shù)為75％的乙醇中能最大限度保留柴胡皂苷，皂苷水煎液與體積分?jǐn)?shù)75％的乙醇的重量比在1:35-45之間，能有效去除柴胡皂苷水煎液的雜質(zhì)。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(4)中所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1-4:10。

如上所述柴胡栓劑的制備方法，優(yōu)選地，步驟(4)中所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:5。

為了保證栓劑中藥物有效成分的含量比，本發(fā)明研究得出混合脂肪酸甘油酯的最佳添加量。

本發(fā)明采用蒸餾法同時(shí)提取柴胡解熱鎮(zhèn)痛的主要成分柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，將柴胡揮發(fā)油進(jìn)行β-環(huán)糊精包合，制成柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物；將皂苷水煎液進(jìn)行水提醇沉，醇沉液濃縮得到含柴胡皂苷的浸膏，再將上述柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物、柴胡皂苷浸膏與混合脂肪酸甘油酯混融，注入栓劑模具，制成栓劑，最大程度保留了柴胡解熱鎮(zhèn)痛的有效成分柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷；本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，重復(fù)率高，得到的柴胡栓劑性能穩(wěn)定；利用本發(fā)明的方法制備的柴胡栓劑通過(guò)直腸給藥吸收快，吸收藥物繞過(guò)肝膽循環(huán)，減少藥物代謝，顯效快，同時(shí)栓劑通過(guò)直腸給藥可提高患者治療的依從性，特別是兒童。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是本發(fā)明的流程示意圖；

圖2是實(shí)驗(yàn)家兔體溫差值變化。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的描述。顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所得到的所有其它實(shí)施方式，都屬于本發(fā)明所保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

一種柴胡栓劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡5h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:6，加熱，通過(guò)蒸餾法提取柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，蒸餾時(shí)間為4.5h，得到柴胡揮發(fā)油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)采用β-環(huán)糊精包合柴胡揮發(fā)油：將β-環(huán)糊精加入所述柴胡揮發(fā)油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環(huán)糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:25，將所述混合液放置于35℃水浴中，攪拌2h，5℃條件放置24h，過(guò)濾，收集過(guò)濾物，減壓干燥，得柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，所述減壓干燥的條件為：壓力1.5kpa，溫度32℃，時(shí)間3h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分?jǐn)?shù)為95％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌30min，靜20h，過(guò)濾，收集過(guò)濾液，將過(guò)濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分?jǐn)?shù)95％的乙醇的重量比為1:35；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為2:5，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置15h后取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實(shí)施例1得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.12g，rsd為4.6％，符合藥典對(duì)栓重大于1g的栓劑重量差異要求。

融變時(shí)限：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑融變時(shí)限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h后，置于融變時(shí)限檢查儀中，設(shè)定融化溫度為37℃，測(cè)得全部融化時(shí)間為21min，小于30min，符合藥典對(duì)栓劑融變時(shí)限要求。

微生物限度：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結(jié)果均符合非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度規(guī)定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實(shí)施例2

一種柴胡栓劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:24，加熱，通過(guò)蒸餾法提取柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，蒸餾時(shí)間為2.5h，得到柴胡揮發(fā)油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)采用β-環(huán)糊精包合柴胡揮發(fā)油：將β-環(huán)糊精加入所述柴胡揮發(fā)油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環(huán)糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為3:20，將所述混合液放置于45℃水浴中，攪拌1h，2℃條件放置20h，過(guò)濾，收集過(guò)濾物，減壓干燥，得柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，所述減壓干燥的條件為：壓力2kpa，溫度38℃，時(shí)間2h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分?jǐn)?shù)為75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌15min，靜置5h，過(guò)濾，收集過(guò)濾液，將過(guò)濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分?jǐn)?shù)75％的乙醇的重量比為1:45；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:10，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置10h取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實(shí)施例2得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.11g，rsd為4.5％，符合藥典對(duì)栓重大于1g的栓劑重量差異要求。

融變時(shí)限：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑融變時(shí)限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h后，置于融變時(shí)限檢查儀中，設(shè)定融化溫度為37℃，測(cè)得全部融化時(shí)間為20min，小于30min，符合藥典對(duì)栓劑融變時(shí)限要求。

微生物限度：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結(jié)果均符合非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度規(guī)定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實(shí)施例3

一種柴胡栓劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4.5h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:12，加熱，通過(guò)蒸餾法提取柴胡揮發(fā)油和柴胡皂苷，蒸餾時(shí)間為3h，得到柴胡揮發(fā)油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)采用β-環(huán)糊精包合柴胡揮發(fā)油：將β-環(huán)糊精加入所述柴胡揮發(fā)油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環(huán)糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:10，將所述混合液放置于35℃水浴中，攪拌1.5h，4℃條件放置22h，過(guò)濾，收集過(guò)濾物，減壓干燥，得柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，所述減壓干燥的條件為：壓力1.8kpa，溫度35℃，時(shí)間2.5h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分?jǐn)?shù)為75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌20min，靜置10h，過(guò)濾，收集過(guò)濾液，將過(guò)濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分?jǐn)?shù)75％的乙醇的重量比為1:40；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:5，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置12h后取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實(shí)施例3得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.13g，rsd為4.55％，符合藥典對(duì)栓重大于1g的栓劑重量差異要求。

融變時(shí)限：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》制劑通則栓劑融變時(shí)限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h后，置于融變時(shí)限檢查儀中，設(shè)定融化溫度為37℃，測(cè)得全部融化時(shí)間為20.5min，小于30min，符合藥典對(duì)栓劑融變時(shí)限要求。

微生物限度：依據(jù)2015年版《中國(guó)藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結(jié)果均符合非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度規(guī)定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實(shí)驗(yàn)例

柴胡退熱栓解熱實(shí)驗(yàn)研究

實(shí)驗(yàn)方法：選用體重為1.5-2kg健康家兔置于實(shí)驗(yàn)要求飼養(yǎng)環(huán)境中飼養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)前2天固定時(shí)間用電子體溫計(jì)測(cè)量家兔肛溫一次，選取體溫在38.5-39.5℃的家兔，正式實(shí)驗(yàn)前一天禁食，將選取的家兔通過(guò)耳緣靜脈注射內(nèi)毒素造發(fā)熱動(dòng)物模型，取體溫與基礎(chǔ)體溫溫差超過(guò)1.0℃的發(fā)熱模型家兔48只，隨機(jī)分為模型組、阿司匹林組、柴胡高劑量組和柴胡低劑量組，每組8只。通過(guò)直腸給藥，柴胡高劑量組給實(shí)施例2所得的栓劑，柴胡低劑量組給實(shí)施例3所得的栓劑，按表1給藥方案實(shí)施給藥，于給藥后0.5、1、2、3、4、6h后，測(cè)定各組家兔肛溫，求出各測(cè)定時(shí)刻體溫相對(duì)于正常體溫的變化值，觀察體溫變化情況，繪制體溫變化曲線。

表1給藥方案

表2家兔體溫變化表

注：與模型對(duì)照組比較，^ap<0.05，^bp<0.01，^cp<0.01。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)造栓成功率為82％，從表2的結(jié)果可以看出，阿司匹林和柴胡栓劑能有效控制內(nèi)毒素至家兔發(fā)熱模型體溫的增高，與模型組比較差異有顯著性(p<0.05，)柴胡高劑量組與柴胡低劑量組均可降低內(nèi)毒素所致家兔體溫升高，與模型組比較差異有顯著性(p<0.01)。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以所述權(quán)利要求的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。