專利名稱：異煙肼在制備預防或治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物的應用的制作方法
異煙肼在制備預防或治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物的應用 本發(fā)明專利申請是分案申請。原案的申請?zhí)柺?00610113436. 7，申請日是2006年 09月觀日，發(fā)明名稱是異煙胼作為組蛋白去乙酰酶抑制劑的應用。
背景技術：
本發(fā)明涉及異煙胼作為組蛋白去乙酰酶抑制劑的新用途，異煙胼用于制備預防和 /或治療與組蛋白去乙酰酶相關的多種疾病的藥物。
背景技術：
組蛋白是與基因組DNA共同構(gòu)成染色質(zhì)的基本物質(zhì)。組蛋白在細胞核內(nèi)形成八聚體，染色體DNA雙螺旋分子反復纏繞其上，構(gòu)成染色質(zhì)。染色質(zhì)纏繞緊密程度的改變，是相關基因表達開放與關閉的調(diào)節(jié)機制之一。組蛋白乙?；降恼{(diào)控，是這種調(diào)節(jié)機制的一個基礎。組蛋白氨基末端數(shù)個賴氨酸殘基乙?；瘯r，其正電荷被中和，與負電荷的DNA靜電引力減少，染色質(zhì)處于松解狀態(tài)，使轉(zhuǎn)錄因子可以接近基因組DNA，基因轉(zhuǎn)錄呈活躍狀態(tài)。組蛋白去乙酰酶催化賴氨酸殘基去乙酰化，染色質(zhì)處于緊密狀態(tài)，使基因轉(zhuǎn)錄受到抑制。抑癌基因的失活，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。組蛋白去乙酰酶能夠抑制抑癌基因的轉(zhuǎn)錄表達，而組蛋白去乙酰酶抑制劑則可恢復受抑制的抑癌基因的轉(zhuǎn)錄表達。一些組蛋白去乙酰酶抑制劑，在體外和體內(nèi)有明確的抗腫瘤活性，而通常毒性較小；臨床實驗也證實了它們的藥理作用(Kelly WK, 0' Connor OA, Marks PA. Histone deacetylaseinhibitors :from target to clinical trials. Expert Opin Investig Drugs2002 ；11 :1695-1713)。組蛋白去乙酰酶抑制劑作為一類新的抗腫瘤藥物，具有高效、 低毒、廣譜的特點。以組蛋白去乙酰酶抑制劑為基礎的腫瘤藥物治療，被稱為“腫瘤轉(zhuǎn)錄治療”。近來發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰酶抑制劑的抗腫瘤作用，可發(fā)生在多個環(huán)節(jié)。一些轉(zhuǎn)錄因子如p53、E2F、c-Myb等和一些結(jié)構(gòu)蛋白如微管蛋白，也是乙?；{(diào)節(jié)的底物(Sterner DE, Berger SL. Acetylation ofHistones and Transcription-Related Factors. Microbiol Mol Biol Rev2000 ;64 :435-459)，組蛋白去乙酰酶抑制劑促進它們的乙?；?，對其功能有直接的影響。組蛋白去乙酰酶抑制劑對熱休克蛋白HSP90、EGF受體的活性和表達也有直接影響(Fuino L, Bali P, Wittmann S, et al. Histone deacetylase inhibitor LAQ824 down-regulates Her-2 and sensitizeshuman breast cancer cells to trastuzumab, taxotere, gemcitabine, andepothilone B. Mol Cancer Ther 2003 ；2 971-984)，它們是重要的已知抗腫瘤藥物靶點。除對腫瘤細胞有直接的殺傷作用外，組蛋白去乙酰酶抑制劑還可抑制腫瘤組織的血管形成過程，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。組蛋白去乙酰酶抑制劑的血管形成抑制作用可能與其對血管內(nèi)皮生長因子的分泌(Sawa H，Murakami H，Ohshima Y，et al. Histone deacetylaseinhibitors such as sodium butyrate and trichostatin A inhibit vascularendothelial growth factor (VEGF) secretion from human glioblastoma cells. Brain Tumor Pathol 2002 ; 19 :77-81)禾口信號轉(zhuǎn)導過禾呈的抑制(DeroanneCF，Bonjean K，Servotte S，et al. Histone deacetylasesinhibitors asanti-angiogenic agents altering vascular endothelial growth factor signaling. Oncogene 2002 ；21 :427-436) 此外，組蛋白去乙酰酶抑制劑還對其它多種疾病有治療作用。HDACI對氧化應激引起的神經(jīng)變性有明顯的保護作用(Ryu H，Lee J，Olofsson BA, et al. Histone deacetylase inhibitors prevent oxidativeneuronal death independent of expanded polyglutamine repeats via anSpl-dependent pathway. PNAS 2003 ； 100 :4281-4286)； Huntington氏病和脊髓性肌萎縮的動物模型中，組蛋白去乙酰酶抑制劑可以明顯改善動物的功會邑損害(Hockly E, Richon VMiWoodman B, et al. Suberoylanilidehydroxamic acid， a histone deacetylase inhibitor， ameliorates motor deficitsin a mouse model of Huntingtonr s disease. PNAS 2003 ； 100 :2041-2046 ；Minamiyama M， Katsuno M， Adachi H,et al. Sodium butyrate amelioratesphenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbarmuscular atrophy. Hum Mol Genet 2004;13:1183-1192)。 組蛋白去乙酰酶抑制劑還可減小腦缺血引起的腦組織損害，縮小腦梗塞面積(Ren M，Leng Y, Jeong M, et al. Valproic acid reduces brain damage induced bytransient focal cerebral ischemia in rats :potential roles of histonedeacetylase inhibition and heat shock protein induction. J Neurochem2004 :1358—1367)。 酶抑制劑對多種細胞因子有調(diào)節(jié)作用，小鼠服用組蛋白去乙酰酶抑制劑，可抑制脂多糖誘導的炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-I-β、IL_6和IFN-γ的產(chǎn)生，并可減少注射ConA引起的肝細胞損傷(Leoni F, Zaliani A, Bertolini G, et al. The antitumor histonedeacetylase inhibitor suberoyIaniIide hydroxamic acid exhibitsantiinflammatory properties via suppression of cytokines. Proc Natl AcadSci USA 2002 ;99 :2995_3000) 。 白去乙酰酶抑制劑還可抑制CD4型T細胞的增殖，并完全抑制激活T細胞的聚集，其作用環(huán)節(jié)與環(huán)胞霉素不同，可作為新型的免疫抑制劑治療自身免疫性疾病和組織器官移植的免疫排斥反應(Skov S，Rieneck K，Bovin LF, et al. Histonedeacetylase inhibitors :a new class of immunosuppressors targeting a novelsignal pathway essential for CD 154 expression. Blood2003 ;101 :1430-1438)。在骨髓移植動物模型中，組蛋白去乙酰酶抑制劑對供體抗腫瘤活性沒有影響，而抑制供體抗宿主的排斥反應(Reddy P，Maeda Y， Hotary K, et al. Histone deacetylase inhibitor suberoylanilidehydroxamic acid reduces acute graft—versus—host disease and preservesgraft-versus-leukemia effect. Proc Natl Acad Sci USA2004 ； 101 :3921-3926) 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型中，HDACI對病鼠脾細胞一些細胞因子如IL-12、IFN-, IL-6和IL-IO的表達有明顯的抑制作用，并降低小鼠的蛋白尿水平，減小脾重，改善腎小球腎炎等器官損害(Mishra N， Reilly CM, Brown DR, et al. Histone deacetylaseinhibitors modulate renal disease in the MRL-lpr/lpr mouse. J Clin Invest2003 ；111 :539-552) 組蛋白去乙酰酶抑制劑對病理性心肌肥厚有抑制作用，并改善心肌肥厚引起的心力衰竭(Kook H，Lepore JJ, Gitler AD, et al. Cardiac hypertrophy and histone deacetylase-dependent transcriptionalrepression mediated by the atypical homeodomain protein Hop. J ClinInvest 2003 ；112 :863-871) 0體外實驗發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰酶抑制劑可促進胰島素的合成分泌(Mosley AL, Ozcan S. Glucose regulates insulingene transcriptionby hyperacetylation of histone h4. J Biol Chem2003 ;278 :19660-19666)，提高肌肉 ^1 ^ !! ^ (Takigawa-Imamura H, Sekine Τ, Murata Μ, et al. Stimulation of glucoseuptake in muscle cells by prolonged treatment with scriptide, a histonedeacetylase inhibitor. Biosci Biotechnol Biochem 2003;67:1499-1506)。 組蛋白去乙酰酶抑制劑可誘導胎兒血紅蛋白的合成，用于治療貧血性疾病如地中海貧血、,廉刀細胞病(Cao H. Pharmacological induction of fetalhemoglobin synthesis using histone deacetylase inhibitors. Hematology2004 ；9 :223-233)。 組蛋白去乙酰酶抑制劑也可抑制脂肪形成過程(Lagace DC，Nachtigal MW. Inhibition of histone deacetylase activity byvalproic acid blocks adipogenesis. J Biol Chem 2004 ;279 :18851-18860),促進骨骼肌細胞的損傷修復和再生(Iezzi S，Di Padova M， Serra C，et al. Deacetylase inhibitors increase muscle cell size by promoting myoblastrecruitment and fusion through induction of follistatin. Dev Cell2004 ； 6 :673-684)；還可抑制小鼠的精子形成，引起雄性小鼠可逆性不育(Fenic I，Sonnack V， Failing K, et al. In vivo effects of histone-deacetylaseinhibitor trichostatin—a on murine spermatogenesis. J Andro 12004 ；25 :811-818)。組蛋白去乙酰酶抑制劑的酶抑制作用不限于哺乳細胞，組蛋白去乙酰酶抑制劑還有明顯的抗原蟲、抗真菌和抗病毒作用(Meinke PT, Liberator P. Histone deacetylase a target for antiproliferative andantiprotozoal agents. Curr Med Chem 2001 ；8 211-235)。綜上所述，組蛋白去乙?；冈谡{(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中起重要作用，組蛋白去乙酰化酶抑制劑介導組蛋白乙?；⒂绊懟虮磉_。因而，對于異?；虮磉_所致的多種疾病，組蛋白去乙?；敢种苿┦且环N有效的治療和預防藥物。
權利要求
1.異煙胼在制備預防或治療肺癌、結(jié)腸癌的藥物的應用。
全文摘要
本發(fā)明申請是200610113436.7的分案申請。本發(fā)明公開了式(I)所示的異煙肼作為組蛋白去乙酰酶抑制劑的新用途，異煙肼用于制備預防和/或治療與組蛋白去乙酰酶相關的多種疾病的藥物。
文檔編號A61K31/4409GK102389424SQ20111038826
公開日2012年3月28日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權日2006年9月28日
發(fā)明者王楠, 趙晉燕, 閻征, 龍娟 申請人:中國醫(yī)學科學院藥物研究所