本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)圖像處理和機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用的，尤其涉及一種基于磁共振圖像的多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建方法，以及基于磁共振圖像的多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建方法的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、最初的腦齡預(yù)測(cè)模型是基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建的，主要是以大腦影像中提取的灰質(zhì)，白質(zhì)等信息作為特征。常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型包括支持向量回歸（supportvector?regression，svr）、高斯過(guò)程回歸（gaussian?process?regression,?gpr）、嶺回歸（ridge?regression）、彈性網(wǎng)絡(luò)（elastic?net）、相關(guān)向量回歸（relevance?vectormachine，rvm）和lasso回歸?；谝陨蟼鹘y(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法的腦齡預(yù)測(cè)模型在腦齡預(yù)測(cè)研究中取得了良好的結(jié)果，為腦齡的科學(xué)問(wèn)題的探索提供了有效的方法。其中franke等人將ixi數(shù)據(jù)集采集于不同站點(diǎn)的410名健康被試的t1w影像作為訓(xùn)練集，利用主成分分析方法降維后，用rvm模型訓(xùn)練得到腦齡預(yù)測(cè)模型，并將245名健康被試作為測(cè)試集，對(duì)他們腦齡進(jìn)行預(yù)測(cè)以及將模型應(yīng)用到adni數(shù)據(jù)集的334名被試中（其中ad患者102名，正常人232名），結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型具有良好的穩(wěn)定性和跨站點(diǎn)泛化能力，正常人中預(yù)測(cè)腦齡與實(shí)際年齡之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)為0.92，平均絕對(duì)誤差（mae，mean?absolute?error）為5歲，ad人群中腦齡與實(shí)際年齡的平均差值（brainage）達(dá)到10，并發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練樣本大小是影像模型精度的重要因素。cole等人從1537名健康被試的t1w影像中分別提取gm和wm作為輸入特征，基于gpr構(gòu)建腦齡預(yù)測(cè)模型并應(yīng)用到創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic?brain?injury，tbi）患者中，模型在健康被試中表現(xiàn)為預(yù)測(cè)的腦齡與實(shí)際年齡的皮爾遜相關(guān)系數(shù)為0.92，且相較于正常被試，tbi患者的大腦更“老”，在wm和gm上預(yù)測(cè)年齡與實(shí)際年齡的差值（pad）分別為5.97和4.66，表明在整個(gè)慢性損傷后期階段，大腦存在加速老化。huang等人利用彈性網(wǎng)絡(luò)，以974人（其中490人來(lái)自babri數(shù)據(jù)集，484人來(lái)自adni數(shù)據(jù)集）的健康被試的灰質(zhì)特征訓(xùn)練腦齡預(yù)測(cè)模型，并預(yù)測(cè)231個(gè)健康被試和224個(gè)amci的患者的腦齡和pad，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比正常對(duì)照組，amci患者的pad更高，當(dāng)考慮了ad風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的等位基因apoe4時(shí)，攜帶該基因分組比不攜帶該基因的分組表現(xiàn)出更高的pad，還發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白陽(yáng)性amci患者的pad高于淀粉樣蛋白陰性患者。

2、過(guò)去這些年，機(jī)器學(xué)習(xí)算法推動(dòng)了腦齡預(yù)測(cè)的發(fā)展并取得了很多成果，表現(xiàn)出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。然而傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法在腦齡預(yù)測(cè)研究中應(yīng)用時(shí)需要手動(dòng)對(duì)大腦影像進(jìn)行特征提取，提取出有意義的特征后才能進(jìn)行后續(xù)的訓(xùn)練過(guò)程。近年來(lái)，隨著深度學(xué)習(xí)的發(fā)展，各種深度學(xué)習(xí)算法模型被應(yīng)用到腦齡預(yù)測(cè)研究中來(lái)。相比傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，深度學(xué)習(xí)算法具有復(fù)雜的模型，能從原始數(shù)據(jù)中捕捉到更高級(jí)別的特征表達(dá)，能滿足更大規(guī)模數(shù)據(jù)，因此深度學(xué)習(xí)算法備受研究者青睞且推動(dòng)腦齡預(yù)測(cè)研究中取得巨大的進(jìn)展。jonsson等人對(duì)來(lái)自冰島的1264個(gè)健康人的大腦t1w影像，分別提取雅可比圖像，灰質(zhì)圖像和白質(zhì)圖像，采用3d卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional?neural?network，cnn）訓(xùn)練模型，對(duì)預(yù)測(cè)的四個(gè)腦齡線性組合得到最終的腦齡，在該研究中cnn模型引入了短路機(jī)制以緩解網(wǎng)絡(luò)加深帶來(lái)的梯度消失現(xiàn)象，同時(shí)利用數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)防止模型過(guò)擬合，訓(xùn)練的腦齡預(yù)測(cè)模型在uk?biobank數(shù)據(jù)集上測(cè)試并在新的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)，提高了模型泛化性和預(yù)測(cè)精度，預(yù)測(cè)結(jié)果表現(xiàn)為mae為3.5歲，對(duì)預(yù)測(cè)的pad進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析后發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)變異位點(diǎn)，其中一個(gè)與腦溝寬度減少有關(guān)，另一個(gè)與白質(zhì)表面積減少有關(guān)。為了克服在深度學(xué)習(xí)對(duì)大樣本和計(jì)算資源的要求，peng等人提出了簡(jiǎn)單全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（simple?fully?convolutionalnetwork，sfcn），與其他主流的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)相比，該模型具有更少的參數(shù)，更適合大樣本數(shù)據(jù)集，以原始t1w影像為輸入特征，在來(lái)自u(píng)k?biobank的14503名被試中訓(xùn)練腦齡模型，預(yù)測(cè)mae達(dá)到2.14歲，且性別分類的準(zhǔn)確率高達(dá)99.5%。大多數(shù)腦齡預(yù)測(cè)的研究集中在中老年人群中，為了研究全年齡段的腦齡，bashyam等人采用深度腦網(wǎng)絡(luò)（deepbrainnet）算法模型，對(duì)來(lái)自不同數(shù)據(jù)集的11729名被試的組成的年齡范圍3歲至95歲的數(shù)據(jù)集訓(xùn)練腦齡預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于過(guò)擬合的模型，適度擬合的腦齡預(yù)測(cè)模型能在不同疾病分組上捕捉到更顯著的差異，同時(shí)也證明了對(duì)基于deepbrainnet的腦齡預(yù)測(cè)模型進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)，能夠構(gòu)建更精確的腦疾病分類器。目前的腦齡預(yù)測(cè)研究大多數(shù)都是基于全腦或感興趣區(qū)域（region?of?interest，roi）構(gòu)建腦齡預(yù)測(cè)模型，雖然有部分腦齡研究的模型生成了對(duì)腦齡預(yù)測(cè)敏感區(qū)域的圖像，從對(duì)腦齡預(yù)測(cè)貢獻(xiàn)最大的體素分布范圍發(fā)現(xiàn)了一些生理解剖學(xué)上的意義，但是對(duì)大腦中每個(gè)體素的生理年齡卻是不能估計(jì)的，因此popescu等人使用u-net算法模型，以t1w影像為輸入特征，在3463個(gè)健康人的數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練了腦齡預(yù)測(cè)模型，并生成了個(gè)體的3d腦齡圖，發(fā)現(xiàn)個(gè)體的腦齡平均絕對(duì)誤差的中位數(shù)為9.5歲，在體素水平對(duì)pad校正后發(fā)現(xiàn)在健康對(duì)照組和輕度認(rèn)知障礙或癡呆患者之間，明顯存在不同的局部腦齡模式，特別是在皮層下區(qū)域，如伏隔核、殼核、蒼白球、海馬體和杏仁核。nguyen等人利用集成3du-net網(wǎng)絡(luò)，在t1w腦影像上預(yù)測(cè)大腦體素級(jí)腦齡，通過(guò)3d分割掩碼獲取大腦解剖結(jié)構(gòu)的腦齡，計(jì)算大腦不同結(jié)構(gòu)正常老化過(guò)程中的偏差，該模型可用于在個(gè)體水平對(duì)腦疾病準(zhǔn)確分類。

3、但是，目前的腦齡預(yù)測(cè)研究用于建模的樣本規(guī)模相對(duì)有限，一般是基于全腦構(gòu)建單一腦齡模型，僅輸出一個(gè)全腦平均腦齡值，腦齡預(yù)測(cè)模型提供的腦齡估計(jì)值生理意義和應(yīng)用價(jià)值差，預(yù)測(cè)精度不高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種基于磁共振圖像的多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建方法，其構(gòu)建的腦齡預(yù)測(cè)模型泛化性和魯棒性更強(qiáng)，保持較高的預(yù)測(cè)精度，能預(yù)測(cè)全腦—子網(wǎng)絡(luò)—體素的腦齡，使得預(yù)測(cè)的腦齡在生理意義上具有更好的可解釋性，探索不同子網(wǎng)絡(luò)之間腦齡的差異以及其pad與認(rèn)知關(guān)聯(lián)的特異性模式，找到調(diào)控認(rèn)知的特異性子網(wǎng)絡(luò)性，從體素水平看不同腦區(qū)的老化的差異性模式，模型的預(yù)測(cè)表現(xiàn)優(yōu)于目前主流的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：這種基于磁共振圖像的多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建方法，其包括以下步驟：

3、（1）數(shù)據(jù)收集：健康被試者的t1加權(quán)磁共振圖像數(shù)據(jù)集作為訓(xùn)練集，混合的t1加權(quán)磁共振圖像數(shù)據(jù)集作為測(cè)試集，混合的t1加權(quán)磁共振圖像數(shù)據(jù)集包含正常人、主觀認(rèn)知下降、輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病患者的t1加權(quán)磁共振圖像；

4、（2）數(shù)據(jù)預(yù)處理：使用freesurfer軟件對(duì)原始圖像進(jìn)行預(yù)處理，包括頭動(dòng)校正、非均勻場(chǎng)強(qiáng)度歸一化、線性配準(zhǔn)、剝頭皮，再經(jīng)過(guò)qsiprep軟件包完成重采樣為分辨率2mm、尺寸為128×128×128的體素空間，再將yeo功能分區(qū)模板非線性配準(zhǔn)到個(gè)體空間，統(tǒng)一重采樣至2mm分辨率，用于提取視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)、軀體運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、腹側(cè)注意力網(wǎng)絡(luò)、邊緣網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的七個(gè)功能子網(wǎng)絡(luò)；

5、（3）構(gòu)建基于簡(jiǎn)單全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)sfcn方法的全腦及功能子網(wǎng)絡(luò)腦齡預(yù)測(cè)模型：分別以訓(xùn)練集每個(gè)被試的2mm分辨率的全腦t1加權(quán)磁共振圖像，以及基于yeo模板分割得到的七個(gè)功能子網(wǎng)絡(luò)圖像作為3d?神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入，輸入圖像尺寸均為128×128×128，基于sfcn方法構(gòu)建3d?深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過(guò)一系列3d?卷積層提取圖像中的高維特征，最后使用全連接層進(jìn)行回歸，輸出預(yù)測(cè)的腦齡；

6、（4）構(gòu)建基于scaleddense?u-net方法的體素水平腦齡預(yù)測(cè)模型：使用配準(zhǔn)到mni標(biāo)準(zhǔn)空間的大小為91×109×91，分辨率為2mm的全腦t1加權(quán)磁共振圖像作為scaleddenseu-net方法模型的輸入，模型的輸出是大小和分辨率與輸入圖像一致的t1加權(quán)磁共振圖像，模型呈現(xiàn)u型結(jié)構(gòu)，左邊部分為編碼器部分，右邊部分為解碼器部分，u型結(jié)構(gòu)左右對(duì)稱部分相同大小的特征圖之間通過(guò)跳躍連接相連，在上采樣過(guò)程中讓底層特征與對(duì)應(yīng)位置的高層特征融合，從而保留更多高分辨率信息；模型首先對(duì)輸入的影像進(jìn)行一個(gè)步長(zhǎng)為1，卷積核大小為7×7×7，通道數(shù)為8的三維卷積操作，并經(jīng)過(guò)elu激活，得到大小為81×99×81，通道數(shù)為8的特征圖，后面連續(xù)經(jīng)過(guò)4個(gè)密集層塊和最大池化操作，每次經(jīng)過(guò)密集層塊時(shí)特征圖的通道數(shù)量增加為原來(lái)的3倍，每次最大池化操作使特征圖的大小變?yōu)樵瓉?lái)的一半，實(shí)現(xiàn)降采樣；為了考慮性別因素對(duì)腦齡預(yù)測(cè)的影響，將性別張量輸入至一個(gè)全連接層和兩個(gè)1×1×1的卷積層，輸出的張量與經(jīng)過(guò)5次密集層塊后的特征圖進(jìn)行張量拼接，輸出通道數(shù)為2200的特征圖；解碼器部分通過(guò)對(duì)特征圖進(jìn)行反卷積操作和上采樣操作逐步恢復(fù)空間分辨率，每次上采樣之后，解碼器特征圖與再與左側(cè)部分編碼器對(duì)應(yīng)的相同大小的高層特征進(jìn)行拼接，拼接后的張量通過(guò)密集層上部分，這樣的操作重復(fù)四次后再對(duì)輸出的特征圖進(jìn)行一次上采樣到與原始輸入同大小，輸出預(yù)測(cè)的腦齡圖，其中反卷積的核大小為2×2×2，得到的輸出特征圖的大小是輸入的兩倍；

7、（5）腦齡偏差的偏置校正：利用線性回歸的方法對(duì)腦齡偏差pad進(jìn)行偏置校正，偏置校正方法依賴于pad與實(shí)際年齡的線性回歸模型，pad偏置校正的公式如下：

8、（1）

9、其中??代表真實(shí)的年齡，?是斜率，?是截距，?是pad，有了線性回歸模型擬合的??和??之后，用預(yù)測(cè)的腦齡減去這個(gè)偏置得到校正后的腦齡，公式如下：

10、（2）

11、其中??代表校正后的腦齡，?代表預(yù)測(cè)的腦齡，?和??是在訓(xùn)練集上擬合的線性模型的斜率和截距，將公式?(2)?應(yīng)用到測(cè)試集上得到測(cè)試集上校正后的腦齡，進(jìn)而用校正后的腦齡減去預(yù)測(cè)的腦齡得到校正后的pad。

12、本發(fā)明的有益技術(shù)效果如下：

13、1）在大樣本數(shù)據(jù)集上構(gòu)建腦齡預(yù)測(cè)模型，使模型具有更好的泛化性。目前的腦齡預(yù)測(cè)研究用于建模的樣本規(guī)模不夠大，本研究在uk?biobank數(shù)據(jù)集約28000人的樣本上構(gòu)建腦齡預(yù)測(cè)模型，模型的泛化性和魯棒性更強(qiáng)，使模型在其他獨(dú)立數(shù)據(jù)集上應(yīng)用時(shí)也能保持較高的預(yù)測(cè)精度。

14、2）基于全腦、功能子網(wǎng)絡(luò)和體素構(gòu)建多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型。相比基于全腦的腦齡模型，本研究的多尺度腦齡模型能預(yù)測(cè)“全腦—子網(wǎng)絡(luò)—體素”的腦齡，使得預(yù)測(cè)的腦齡在生理意義上具有更好的可解釋性。

15、3）分別基于七個(gè)子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建腦齡預(yù)測(cè)模型，探索不同子網(wǎng)絡(luò)之間腦齡的差異以及其pad與認(rèn)知關(guān)聯(lián)的特異性模式，找到調(diào)控認(rèn)知的特異性子網(wǎng)絡(luò)。

16、4）基于scaleddense?u-net構(gòu)建體素水平的腦齡預(yù)測(cè)模型，從體素水平看不同腦區(qū)的老化的差異性模式。scaleddense?u-net引入了深監(jiān)督和排序損失函數(shù)，模型的預(yù)測(cè)表現(xiàn)優(yōu)于目前主流的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

17、還提供了基于磁共振圖像的多尺度腦齡預(yù)測(cè)模型構(gòu)建方法的應(yīng)用，其應(yīng)用在阿爾茨海默癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，pad作為大腦老化過(guò)程中大腦健康況狀評(píng)估的生物標(biāo)記物，正常人與輕度認(rèn)知障礙人群、正常人與阿爾茨海默病人群、輕度認(rèn)知障礙人群與阿爾茨海默病人群之間體素水平pad均存在顯著差異，且顯著差異區(qū)域分布在非大腦額中回、非大腦顳上回、非大腦眶回的腦區(qū)。