含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供了式（1）所示的含樺木酸的磷脂類似物，式中R1選自、、。本發(fā)明還提供了該類磷脂類似物的制備方法及在制備抗腫瘤藥物上的用途。（1）。
【專利說(shuō)明】
含樺木酸的磷脂類似物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及含樺木酸的磷脂類似物、制備方法 及其作為抗腫瘤藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 樺木酸(Betulinic acid簡(jiǎn)寫B(tài)A)(又名白樺酸、白樺脂酸）為針狀結(jié)晶，分子式： CR3〇RHR48R〇3，分子量456.71，分子結(jié)構(gòu)式：
[0003] 樺木酸屬于羽扇豆烷型的五環(huán)三萜烯類化合物，樺木酸是一種基本無(wú)毒的抗腫瘤 化合物，以樺木酸為先導(dǎo)化合物進(jìn)行的半合成，獲得了生物活性優(yōu)異的衍生物。但是，樺木 酸類衍生物水難溶性的問(wèn)題，至今尚未解決，嚴(yán)重地阻礙著樺木酸類衍生物在臨床中的推 廣應(yīng)用。以下給出部分文獻(xiàn)作為參考。
[0004] PCT/US2005/041043 2005.11.14 PCT/US2005/032363 2005.9.12 PCT/US2005/032460 2005.9.12 PCT/FI2007/050318 2007.6.1 PCT/AT2004/000045 2004.2.11 US5962527A 1999.10.5 US20020052352 2002.5.2 W09629068A 1996.9.26 PCT/IN1999/000043 1999.9.9 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817 Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250 Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396 Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700 Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。
[0005] 磷脂的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為一個(gè)磷酸基和一個(gè)季銨鹽基組成的親水性基團(tuán)，以及由兩個(gè)較 長(zhǎng)的烴基組成的疏水性基團(tuán)。磷脂分子會(huì)在水中自然形成多層微囊，每層均為脂質(zhì)的雙分 子層，微囊中央與各層之間被水相隔開，由于它的結(jié)構(gòu)類似生物膜，容易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入組 織細(xì)胞。
[0006] 通過(guò)化學(xué)鍵合作用使單脂肪酰甘油磷酸膽堿與樺木酸結(jié)合，形成樺木酸-磷脂復(fù) 合物，通過(guò)自組裝制成相應(yīng)的脂質(zhì)體藥物傳遞系統(tǒng)?？梢越鉀Q樺木酸難溶于水、難以被機(jī)體 吸收的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新型的抗腫瘤活性強(qiáng)、生物利用度顯著提高的含樺 木酸的磷脂類似物。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供該類含樺木酸的磷脂類似物作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的是具有式(1)的含樺木酸的磷脂類似物
[0011] 本發(fā)明還提供了制備所述的含樺木酸的磷脂類似物的方法:樺木酸與丁二酸酐進(jìn) 行氧?；磻?yīng)后，再與相應(yīng)的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應(yīng)，制得相應(yīng)的含樺木 酸的磷脂類似物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷 酸膽堿、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。
[0012] 本發(fā)明還涉及所述的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0013] 體外活性篩選實(shí)驗(yàn)表明所述的含樺木酸的磷脂類似物具有明顯的抗腫瘤作用及 良好的劑量依賴關(guān)系。以人卵巢癌細(xì)胞系HXB1309H為受試細(xì)胞株，測(cè)定了樺木酸、含樺木酸 的磷脂類似物的半數(shù)抑制濃度(IC50)，結(jié)果見表1。
[0014] 表1:樺木酸、含樺木酸的磷脂類似物對(duì)XB1309的的半數(shù)抑制濃度

【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描闡述： 具有式(1)的含樺木酸的磷脂類似物
[0016] 所述的含樺木酸的磷脂類似物的制備方法:樺木酸與丁二酸酐進(jìn)行氧?；磻?yīng) 后，再與相應(yīng)的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應(yīng)，制得相應(yīng)的含樺木酸的磷脂類似 物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-油 酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1 -棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。
[0017] 所述的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明的含樺木酸的磷脂類似物和制備方法在如下實(shí)施例中更詳細(xì)地?cái)⑹?，但?shí) 施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
[0019] 實(shí)施例1制備3-0-丁二酸單酰樺木酸
將4.57克(0.01摩爾)樺木醇溶于200毫升二氯甲烷中，加入5毫升三乙胺，0.98克(0.01 摩爾）丁二酸酐，加熱回流8小時(shí)，冷卻，回收部分溶劑，殘留液加入200毫升乙醇、3毫升5摩 爾/升的鹽酸水溶液，攪拌1小時(shí)后加入冰水，析出大量白色固體，用二氯甲烷(100毫升X3) 提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸去二氯甲烷，殘留物硅膠柱層析(二氯甲烷:乙酸乙酯 =1:1 )，得乳白色3-0-丁二酸單酰樺木酸3.82克，收率69%。
[0020] 實(shí)施例2 1-硬脂酰-2-(3-0-丁二酰樺木酸)丙三醇-3-磷酸膽堿(含樺木酸的磷脂 類似物）
將0.557克(0.001摩爾）3-0-丁二酸單酰樺木酸溶于50毫升二氯甲烷中，加入0.288克 (0.0015摩爾）1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，0.01克4-二甲氨基吡啶，室溫 下，攪拌3小時(shí)后加入0.523克(0.001摩爾）1_硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿，室溫下，攪拌 48小時(shí)，減壓蒸餾蒸出二氯甲烷，剩余物用10%的檸檬酸水溶液洗滌5次，硅膠柱層析（甲醇： 氯仿：水=25:65:4)，得白色1-硬脂酰-2-(3-0-丁二酰樺木酸）丙三醇-3-磷酸膽堿0.78克 (即含樺木酸的磷脂類似物），收率73%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)所示的含樺木酸的磷脂類似物2. -種制備權(quán)利要求1所述的含樺木酸的磷脂類似物的方法，其特征在于:樺木酸與丁 二酸酐進(jìn)行氧?；磻?yīng)后，再與相應(yīng)的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿的反應(yīng)，制得相應(yīng) 的含樺木酸的磷脂類似物;所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿選自1-硬脂酰-Sn-丙 三醇-3-磷酸膽堿、1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿、1-棕櫚酰-Sn-丙三醇-3-磷酸膽堿。3. 如權(quán)利要求1所述的的含樺木酸的磷脂類似物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07J63/00GK105884853SQ201610217261
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2016年4月11日
【發(fā)明人】丁為民, 李雪薇, 李坤騏, 畢遠(yuǎn)桐, 白林濤, 談東升
【申請(qǐng)人】哈爾濱理工大學(xué)