一種甘草次酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種甘草次酸的制備方法。該方法包括如下步驟：在微波條件和堿存在的條件下，乙酰甘草次酸經(jīng)反應(yīng)脫去乙?；吹盟龈什荽嗡?。本發(fā)明方法本次采用微波輔助技術(shù)縮短了去乙酰化反應(yīng)時(shí)間、提高了轉(zhuǎn)化率；本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品色度好，純度高，成本低，各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到歐洲及日本藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；本發(fā)明制備方法適用于原料藥甘草次酸的大規(guī)模生產(chǎn)，減少了試劑的使用量，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，能耗大大降低，對(duì)環(huán)境的污染減小，可節(jié)約大量成本。
【專利說(shuō)明】一種甘草次酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種甘草次酸的制備方法，屬于醫(yī)藥原料藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]甘草是我國(guó)傳統(tǒng)中藥材，應(yīng)用歷史悠久，名揚(yáng)海內(nèi)外。早在戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，就有利用甘草治病的記載，距今已有2500多年。東漢《神農(nóng)本草》稱甘草為“美草”和“密甘”，列為上品。中醫(yī)藥認(rèn)為:甘草味甘、平，是補(bǔ)脾益氣，止咳祉疾，緩急止痛，調(diào)和諸藥，解毒的良藥。美國(guó)FDA將甘草提取物列為安全無(wú)毒物質(zhì)。
[0003]甘草主要成分甘草酸水解脫去兩分子葡萄糖醛酸變形成了甘草次酸。甘草次酸在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用主要有:具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用可用于治療腎上腺皮質(zhì)減退癥(阿狄森氏病)并有利尿作用；抗菌消炎抗腫瘤作用可制成抗炎抗過(guò)敏制劑用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎氣喘過(guò)敏性及職業(yè)性皮炎眼鼻喉科炎癥及潰瘍等。近年的研究表明，甘草次酸有一定的防癌和抗癌作用，可抑制原癌細(xì)胞的信息傳遞和基因表達(dá)。甘草次酸還具有抗病毒感染的作用，對(duì)致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。
[0004]目前，國(guó)內(nèi) 外有關(guān)甘草次酸轉(zhuǎn)化的方法主要有化學(xué)法和微生物法，微生物法轉(zhuǎn)化時(shí)間長(zhǎng)，效率低不利于大生產(chǎn)?；瘜W(xué)方法通常是以高純度甘草酸鹽或甘草酸為原料，經(jīng)過(guò)硫酸水解，過(guò)濾，水解時(shí)間長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化率低，除渣困難，無(wú)法得到高純度產(chǎn)品。
[0005]隨著微波技術(shù)的發(fā)展，微波輔助提取被廣泛應(yīng)用天然化合物及生物活性成分的提取。微波技術(shù)具有高回收率、高選擇性、快速加熱、易于控溫及低溶劑消耗、設(shè)備尺寸較小、無(wú)污染能源的使用、減少?gòu)U物及產(chǎn)品的污染，對(duì)熱敏性物質(zhì)可快速提取，降低其熱分解作用，減少副產(chǎn)物的生成，提取過(guò)程可快速啟動(dòng)，過(guò)程簡(jiǎn)單等一系列優(yōu)點(diǎn)。
[0006]在申請(qǐng)?zhí)朇N101838303A、發(fā)明名稱為《甘草次酸的制備方法》的發(fā)明專利申請(qǐng)中，余方等也將微波技術(shù)應(yīng)用于甘草次酸的制備。但其所用原料為甘草酸或甘草酸鹽，制備過(guò)程中涉及到氯仿等劇毒溶劑，且所得到甘草次酸粗品含量較低，很難再進(jìn)一步提高含量以達(dá)到歐洲標(biāo)準(zhǔn)。
[0007]在申請(qǐng)?zhí)朇N101817867B、發(fā)明名稱為《一種甘草次酸的制備方法》的發(fā)明專利中，高穎等利用化學(xué)方法將甘草酸或甘草酸鹽轉(zhuǎn)化為乙酰甘草次酸，然后進(jìn)一步去乙?；玫礁什荽嗡?，此方法轉(zhuǎn)化率高，但轉(zhuǎn)化時(shí)間較長(zhǎng)，去乙?；?-6h。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種甘草次酸的制備方法，本發(fā)明以乙酰甘草次酸為原料，引入微波輔助制備甘草次酸，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了能耗，可應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)；本發(fā)明方法所制備的甘草次酸可達(dá)到歐洲及日本藥典的標(biāo)準(zhǔn)。
[0009]本發(fā)明提供的一種甘草次酸的制備方法，包括如下步驟:
[0010]在微波條件和堿存在的條件下，乙酰甘草次酸經(jīng)反應(yīng)脫去乙?；?，即得所述甘草次酸。[0011]上述制備方法中，所述堿可為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀；
[0012]所述去乙?；磻?yīng)可在所述堿的水溶液中進(jìn)行；
[0013]所述堿的水溶液的用量可為:每Ig所述乙酰甘草次酸需要I~IOmL所述堿的水溶液，具體每Ig所述乙酰甘草次酸可需要I~4mL、lmL、2mL、3mL或4mL所述堿的水溶液；
[0014]所述堿的水溶液的摩爾濃度可為0.1~5mol/L，具體可為0.1~4mol/L、2mol/L ~5mol/L、2mol/L、4mol/L 或 5mol/L。
[0015]上述制備方法中，所述微波條件的功率可為100~700W，具體可為100W、300W、500W 或 700W ；
[0016]所述反應(yīng)的時(shí)間可為5~60min,具體可為20min。
[0017]上述制備方法還包括將所述甘草次酸在乙醇水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶的步驟。
[0018]上述的制備方法重結(jié)晶的步驟中:所述乙醇水溶液的用量為:每Ig所述甘草次酸需要10~20mL所述乙醇水溶液,具體每Ig所述甘草次酸需要10mL、15mL或20mL所述乙醇水溶液；
[0019]所述乙醇水溶液的體積分?jǐn)?shù)可為80%~95%，具體可為80%、90%或95% ；
[0020]所述重結(jié)晶的次數(shù)可為3~5次,具體可為3次、4次或5次。
[0021]本發(fā)明具有以 下優(yōu)點(diǎn):
[0022]1、本發(fā)明方法本次采用微波輔助技術(shù)縮短了去乙?；磻?yīng)時(shí)間、提高了轉(zhuǎn)化率；
[0023]2、產(chǎn)品色度好，純度高，成本低，各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到歐洲及日本藥典標(biāo)準(zhǔn)要求；
[0024]3、該制備方法適用于原料藥甘草次酸的大規(guī)模生產(chǎn)，減少了試劑的使用量，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，能耗大大降低，對(duì)環(huán)境的污染減小，可節(jié)約大量成本。
【具體實(shí)施方式】
[0025]下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0026]下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0027]下述實(shí)施例中，乙酰甘草次酸和甘草次酸的HPLC含量均是按照如下方法檢測(cè):操作依據(jù)照中國(guó)藥典2010年版二部附錄VI D0
[0028]用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.01mol/L磷酸溶液(80: 20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為252nm。樣品以無(wú)水甲醇溶解，定容，搖勻；分別精密吸取20ul，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一法計(jì)算。
[0029]實(shí)施例1、甘草次酸的制備
[0030]稱取20.3g乙酰甘草次酸原料，HPLC含量為55%;按1:1 (w/v)加入濃度為5mol/L的NaOH溶液(20.3mL);放入微波反應(yīng)器中反應(yīng)20min，微波功率為100W ;反應(yīng)完成后降至25°C，過(guò)濾，水洗濾餅，除去鹽類；濾餅烘干后得到粗品甘草次酸17.Sg ;將粗品甘草次酸加入20倍量(即406mL)80%乙醇水溶液(v/v)溶解，重結(jié)晶5次，結(jié)晶烘干后得到精品甘草次酸16.lg, HPLC含量為98.45 %，總雜質(zhì)峰不超過(guò)2 %，單一雜質(zhì)峰不超過(guò)0.7 %，完全符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0031]實(shí)施例2、甘草次酸的制備
[0032]稱取20.5g乙酰甘草次酸原料，HPLC含量為63%;按1: 2 (w/v)加入濃度為4mol/L的KOH溶液(41mL);放入微波反應(yīng)器中反應(yīng)20min，微波功率為300W ;反應(yīng)完成后降至25°C，過(guò)濾，水洗濾餅，除去鹽類；濾餅烘干后得到粗品甘草次酸18.6g ;將粗品甘草次酸加入10倍量(即205mL)90%乙醇水溶液(v/v)溶解，重結(jié)晶4次，結(jié)晶烘干后得到精品甘草次酸16.4g，HPLC含量為98.21 %?？傠s質(zhì)峰不超過(guò)2 %，單一雜質(zhì)峰不超過(guò)0.7%，完全符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0033]實(shí)施例3、甘草次酸的制備
[0034]稱取20.4g乙酰甘草次酸原料，HPLC含量為71%;按I: 4(w/v)加入濃度為2mol/L的NaOH溶液(91.6mL);放入微波反應(yīng)器中反應(yīng)20min，微波功率為500W ;反應(yīng)完成后降至25°C，過(guò)濾，水洗濾餅，除去鹽類；濾餅烘干后得到粗品甘草次酸18.1g ;將粗品甘草次酸加入10倍量(即204mL)95%乙醇水溶液(v/v)溶解，重結(jié)晶3次，結(jié)晶烘干后得到精品甘草次酸16.8g，HPLC含量為98.35 %?？傠s質(zhì)峰不超過(guò)2 %，單一雜質(zhì)峰不超過(guò)0.7%，完全符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。
[0035]實(shí)施例4、甘草次酸的制備
[0036]稱取20.6乙酰甘草次酸原料，HPLC含量為82%;按1: 3 (w/v)加入濃度為4mol/L的KOH溶液(61.8mL);放入微波反應(yīng)器中反應(yīng)20min，微波功率為700W ;反應(yīng)完成后降至25°C，過(guò)濾，水洗濾餅，除去鹽類；濾餅烘干后得到粗品甘草次酸19.0g ;將粗品甘草次酸加入15倍量(即309mL)90%乙醇水溶液(v/v)溶解，重結(jié)晶3次，結(jié)晶烘干后得到精品甘草次酸17.2g，HPLC含量為98.13%?？傠s質(zhì)峰不超過(guò)2%，單一雜質(zhì)峰不超過(guò)0.7%，完全符合歐洲藥典標(biāo) 準(zhǔn)。
【權(quán)利要求】
1.一種甘草次酸的制備方法，包括如下步驟: 在微波條件和堿存在的條件下，乙酰甘草次酸經(jīng)反應(yīng)脫去乙酰基，即得所述甘草次酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀； 所述去乙?；磻?yīng)在所述堿的水溶液中進(jìn)行； 所述堿的水溶液的用量為:每Ig所述乙酰甘草次酸需要I~IOmL所述堿的水溶液； 所述堿的水溶液的摩爾濃度為0.1~5mol/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:所述微波條件的功率為100~700W ； 所述反應(yīng)的時(shí)間為5~60min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:所述方法還包括將所述甘草次酸在乙醇水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶的步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:所述乙醇水溶液的用量為:每Ig所述甘草次酸需要10~20mL所述乙醇水溶液。 所述乙醇水溶液的體積分?jǐn)?shù)為80%~95% ; 所述重結(jié)晶的次數(shù) 為3~5次。
【文檔編號(hào)】C07J63/00GK104004047SQ201410224702
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年5月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月27日
【發(fā)明者】高彥祥, 楊新濤, 王海林 申請(qǐng)人:普凡生生物科技(北京)有限公司, 北京中農(nóng)惠康生物科技有限公司