氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子及包含此物質的藥品合成物及其制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有30μm以上10%體積粒徑（d0.1）及50至200μm范圍內的50%體積粒徑（d0.5）的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子及包含此物質的藥品合成物，本發(fā)明的球形粒子改善了現(xiàn)有技術的氯吡格雷硫酸氫鹽很難制劑化的性質，即改善壓縮性、流動性及強力表面靜電力，可以通過直接粉末壓縮法制造成具有充分強度的片劑，可以顯著降低重量偏差、粘模（sticking）等壓片障礙和晶型轉變的危險性，改善物理化學穩(wěn)定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治療動脈硬化癥、中風、心肌梗塞及粥狀動脈硬化癥的治療劑。
【專利說明】氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子及包含此物質的藥品合成物及其制造方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子及其制造方法，尤其涉及一種具有30 μ m以上10%體積粒徑(d0.1)及50至200 μ m范圍內的50%體積粒徑(d0.5)的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，包含此物質的藥品合成物，利用此的片劑及其制造方法。
【背景技術】
[0002]氣吡格雷(clopidogrel)是化學名為甲基(+)_ (S) - a - (ο-氣苯基)_6，7_ 二氧噻吩酮[3, 2_c]批P定-5 (4Η)-醋酸鹽(methyl (+) - (S) - a - (o-chlorophenyl) _6，7-dihydrothieno [3, 2-c]pyridine-5 (4H) -acetate)的噻吩并吡卩定(Thienopyridines)類典型抗血小板凝結藥物。氯吡格雷作用于血小板的二磷酸腺式(adenosine diphosphate)的受體(receptor),降低血小板的活性,抑制血小板凝結，具有抗血栓效果，對動脈硬化、中風、心肌梗塞、粥狀動脈硬化癥有療效。韓國專利第10-24333號公開了一種氯吡格雷及其制造方法，第10-103094號公開了一種氯吡格雷的右旋光學異構體制造方法，作為右旋光學異構體物質使用鹽酸鹽硫酸氫鹽、溴酸鹽(bromated)及?；悄懰猁}(taurocholate),最好是使用硫酸氫鹽。所述氯吡格雷硫酸氫鹽現(xiàn)在以“波立維(plavix)”的制劑名稱(賽諾菲安萬特(Sanof1-Aventis))在市場上流通。
[0003]最先報告氯吡格雷硫酸氫鹽的是歐洲專利第281、459號，之后通過大量的文獻探明氯吡格雷硫酸氫鹽的晶型(crystal form)存在1、I1、II1、IV、V及VI型。所述晶型中只有1、II型作為藥物用途使用(美國專利第6，504，030號)。
[0004]據(jù)知氯吡格雷硫酸氫鹽晶型I為單斜晶體(Monoclinic crystal)，與棱狀晶體(prismatic crystal) II 型相比，密度高(I 型:1.505g/cm2, II 型:1.462g/cm2),溶解度高(美國專利第6，429，210)。但氯吡格雷硫酸氫鹽結晶型I型相對于II型，熱力學穩(wěn)定性較差，有轉變成更穩(wěn)定的II型的傾向。因此，按溶劑、熱、光線或其他各種外部環(huán)境條件下，隨著時間推移，I型會逐漸轉變成更穩(wěn)定的晶型II型。
[0005]之外，有很多文獻報告過氯吡格雷硫酸氫鹽的晶型I型及II型制造方法(韓國專利第10-0511238號，韓國申請公開第10-2007-0106674號，韓國申請公開第10-2006-0026119號，韓國申請公開第10-2010-0128051號及韓國申請公開第10-2008-0060420 號)。
[0006]同樣，韓國專利第10-0511238號、韓國申請公開第10-2007-0106674號，韓國申請公開第10-2006-0026119號，韓國申請公開第10-2010-0128051號，韓國申請公開第10-2008-0060420號中，把氯吡格雷游離鹽基溶解于各種有機溶劑，向其直接投入濃度較高的硫酸，仍然沒有解決生成長短不一柱狀晶體或不成形微小粉末粒子結晶的問題。另外，所述粉末型粒子即便通過過濾過程及洗滌過程，還會含有相當水平的帶硫酸的母液，殘留于母液的硫酸在干燥過程中以及干燥后氧化氯吡格雷，增加不純物，不僅帶來變色，還發(fā)出惡臭。[0007]為了把藥物制造成片劑、散劑、膠囊劑等藥品，雖然晶體的均質性很重要，但更重要的是具有適合于制劑化的結晶粒子形狀及大小。這一點是在本行業(yè)所公知的事實。但是，所述各種文獻單純局限于把晶型I型或II型制造成純結晶型，而根本未曾提及結晶粒子形狀及大小，進而與粒子形狀及大小相關的不同制造方法更是從未提及。
[0008]片劑不僅可以提高主藥成分的穩(wěn)定性、均勻性，可以采用各種外觀，還可以通過表面涂層防止受潮、屏蔽光線，防止主藥成分發(fā)生變質，因此作為氯吡格雷硫酸氫鹽的劑型廣泛采用片劑。
[0009]片劑通常通過三種方法，即濕式顆粒壓縮法、干式顆粒壓縮法及直接粉末壓縮法(直接壓片法)。
[0010]濕式顆粒壓縮法是向主藥和賦形劑、結合劑、崩解劑等添加劑的混合物加溶劑或溶解有結合劑的溶液，制造成顆粒后，進行干燥及篩選，添加滑澤劑等混合，進行壓縮成型的方法，應用得最為廣泛。但以濕式顆粒壓縮法制造氯吡格雷硫酸氫鹽時，在添加溶劑進行顆?；倪^程中，晶型I型變化為II型，很難維持均質性，而且很有可能出現(xiàn)變色、不純物增加、含量降低等物理化學上的穩(wěn)定性問題，不宜采用。
[0011]干式顆粒壓縮法是利用低速壓片機或輥壓機等裝置，粉碎、篩選通過干式造粒制造的塊(slug)或薄片(sheet)狀物質后，混合滑澤劑，壓縮成型的方法。如果以干式顆粒壓縮法制造氯吡格雷藥片，則在造粒過程中由于使用低速壓片機或輥壓機，致使溫度上升，存在增加不純物的危險，不宜采用。
[0012]直接粉末壓縮法(直接壓片法)是向主藥均勻混合賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑等之后，直接進行壓縮的方法，制造工藝單純，無晶型轉變危險，還能保證穩(wěn)定性，最為適宜。直接粉末壓縮法利用壓縮性及流動性優(yōu)秀的直接壓片用賦形劑、補償主成分的物理特性，但如片劑中的主成分重量比高于20%、則很難通過直接粉末壓縮法制造片劑。而氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑主成分重量比為30%以上，為了制造具有充分強度的片劑，需要使用特殊的結合劑，如含有高表面靜電力和低流動性微細粉末，則使用高速旋轉壓片機時，會誘發(fā)嚴重的重量偏差，發(fā)生粉末粘在沖頭上的粘模(sticking)等壓片障礙，存在很難大批量生產的問題。
[0013]因此很多研究試圖開發(fā)適合大量生產所述藥片的片劑制造方法，作為一例有韓國專利公開第10-2008-0098964號。該專利公開了一種作為滑澤劑使用植物性硬化油、滑石、二氧化硅混合物，以直接粉末壓縮法制造的氯吡格雷硫酸氫鹽合成物。但是采用氯吡格雷硫酸氫鹽微細粉末粒子時，大批量生產中很難克服重量偏差、粘模等壓片障礙，而且所使用的植物性硬化油由于熔點低，長期高速壓片時，容易因為所產生的熱量熔化，起溶劑作用，阻礙氯吡格雷硫酸氫鹽的穩(wěn)定性，有可能成為晶型轉變的媒介，不宜采用。
[0014]另外，韓國專利第10-0809903號公開了一種在氯吡格雷上涂裝羥丙基纖維素酶(Hydroxypropyl Celluloses)或輕丙基甲基纖維素酶(Hydroxypropyl methylcelluloses)的方法，但制造工序繁雜，不宜大批量生產，在使用溶劑的過程中不僅發(fā)生晶型轉變及化學穩(wěn)定性下降的問題，而且由于使用大量涂裝助劑，引發(fā)藥片過大的問題。
[0015]氯吡格雷硫酸氫鹽的表面靜電力及粘著性來自本身的微細粒子、即30μπι以下微細粒子固有特性，粒子越小與空氣的接觸面積越大，容易受潮，受潮的粒子呈現(xiàn)粘著性，粒子越小越輕、即便存在很小 的靜電力也會相互吸引結合，在壓片時引發(fā)問題。另外，即便粒子大于30 μ m以上，如粒子表面粗糙、則會妨礙流動性，而過大的粒子數(shù)量多時、會引發(fā)重量偏差，不僅難于進行混合、過篩工序，而且在工序中粒子磨損、生成微細粒子、同樣引發(fā)壓片障礙。[0016]為了完全解決這些問題，應該含不會引發(fā)壓片障礙的極少量微細粒子，盡可能讓所有粒子具有直徑30 μ m以上的光滑球狀結構為宜。但到目前為止，還沒有資料涉及這種氯吡格雷粒子形狀、大小及制造方法。
[0017]結晶化過程中，給結晶粒子形狀產生影響的因子非常繁多。代表性的因子有I)氯吡格雷硫酸氫鹽固有固體性質(格子結構及形狀、強度、硬度、耐磨性等)，2)結晶化溶劑的性質(溶解度、密度、溫度、粘度、過飽和度、濃度、離子強度等)及3)結晶化作業(yè)的條件(攪拌方法、攪拌強度、投入時間、投入比例、投入地點、籽晶等)。所述各因子的多樣性是研究決定最優(yōu)粒子形狀的絆腳石。
[0018]因此，本發(fā)明的各發(fā)明人，通過無數(shù)失敗和努力，把所述各因子最優(yōu)化，制造了氯批格雷硫酸氫鹽的球型凝聚結晶(spherical agglomerate)及多晶體(sphericalspherul ites)，經確認可以有效解決現(xiàn)有技術的問題點，完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內容】

[0019]發(fā)明的課題
[0020]本發(fā)明的目的在于提供適于通過直接粉末壓縮法制造片劑的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子。
[0021]本發(fā)明的另一目的在于提供一種含所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的醫(yī)藥合成物及其制造方法。
[0022]本發(fā)明的又一目的在于提供一種通過所述醫(yī)藥合成物制造的物理化學穩(wěn)定性優(yōu)秀的片劑及其制造方法。
[0023]實施方案
[0024]為了達到上述目的，本發(fā)明提供一種氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，其具有30 μ m以上10%體積粒徑(d0.1)及50至200 μ m范圍內的50%體積粒徑(d0.5)。
[0025]為了達到所述另一目的，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥合成物，其包括所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子；可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑；作為崩解劑的低置換度羥丙基纖維素酶；作為流動劑的膠狀(colloidal) 二氧化硅；作為滑澤劑的硬脂酰醇富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)。
[0026]為了達到本發(fā)明又一目的，本發(fā)明提供一種片劑，其以所述醫(yī)藥合成物通過直接粉末壓縮法制造。
[0027]為了達到本發(fā)明又一目的，本發(fā)明提供一種含氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的片劑制造方法，其包括I)混合權利要求1的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子、可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑、作為崩解劑的低置換度羥丙基纖維素酶、作為流動劑的膠狀二氧化硅、作為滑澤劑的硬脂酰醇富馬酸鈉的步驟；2)不向所述混合物添加額外結合劑，通過直接粉末壓縮法形成片劑的步驟。
[0028]發(fā)明效果
[0029]本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子改善了現(xiàn)有技術的氯吡格雷硫酸氫鹽很難制劑化的性質，即改善壓縮性、流動性及強力表面靜電力，可以通過直接粉末壓縮法制造成具有充分強度的片劑，可以顯著降低重量偏差、粘模(sticking)等壓片障礙和晶型轉變的危險性，改善物理化學穩(wěn)定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治療動脈硬化癥、中風、心肌梗塞及粥狀動脈硬化癥的治療劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]圖1為實施例1制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子顯微鏡相片。
[0031]圖2為實施例1制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子X-線衍射分析圖。
[0032]圖3為實施例1制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子粒度分布曲線。
[0033]圖4為比較例I制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子粉末結晶顯微鏡相片。
[0034]圖5為比較例I制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子粉末粒度分布曲線。
[0035]圖6為比較例2制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子顯微鏡相片。
[0036]圖7為比較例2制造的氯吡格雷硫酸氫鹽I型球形粒子粉末粒度分布曲線。
【具體實施方式】
[0037]在此，詳細說明本發(fā)明。
[0038]本發(fā)明提供一種氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，其具有30 μ m以上10%體積粒徑(d0.1)及50至200 μ m范圍內的50%體積粒徑(d0.5 )。
[0039]所述氯吡格雷是抗血小板凝結藥物，在本行業(yè)【技術領域】眾所周知，對動脈硬化、中風、心肌梗塞、粥狀動脈硬化有療效。
[0040]所述氯吡格雷硫酸氫鹽及其制造方法在本行業(yè)【技術領域】眾所周知。所述氯吡格雷硫酸氫鹽的存在形式可以是晶型I型、晶型II型或兩者的混合形式。
[0041]本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，其特征在于:具有30 μ m以上10%體積粒徑(d0.1)及50至200 μ m范圍內的50%體積粒徑(d0.5)。所述10%體積粒徑(d0.1)是指從粒子直徑小的分布開始累積，體積分布累積到10%時的粒子直徑，所述50%體積粒徑(d0.5)是指從粒子直徑小的分布開始累積，體積分布累積到50%時的粒子直徑。具體地，本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子從粒徑小的分布開始累積，累積到整個體積分布的10%時的粒子直徑(d0.1)為30 μ m以上，從粒徑小的分布開始累積，累積到整個體積分布的50%時的粒子直徑(d0.5)為50至200 μ m之間。最好是，氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子具有50 μ m以上10%體積粒徑(d0.1)及60至100 μ m范圍內的50%體積粒徑(d0.5 )為宜。
[0042]所述10%體積粒徑(d0.1)小于30 μ m時,所述粒子的壓縮性與流動性不佳,表面靜電力及粘性高，會引發(fā)粘模等壓片障礙，如果不是光滑的球型，則會妨礙壓片時的流動性。
[0043]另外，如50%體積粒徑(d0.5)大于200 μ m，則壓片時會引發(fā)重量偏差，不容易進行混合及過篩等工序，而且在工序中發(fā)生粒子磨損、生成微小粒子，引發(fā)壓片障礙。
[0044]本發(fā)明提供一種所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子制造方法。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了以籽晶為中心，積累結晶粒子，制造球型凝聚結晶(spherical agglomerate)的方法及從初始粒子核開始以福射狀多晶體化，制造球型多晶體(spherical spherulites)的方法。進而本發(fā)明的發(fā)明人在氯吡格雷硫酸氫鹽結晶化研究過程中，發(fā)現(xiàn)了制造成球形多晶體的氯吡格雷硫酸氫鹽大部分獲得晶型II型，以在中心籽晶核粒子上凝聚固定的方法制造的氯吡格雷硫酸氫鹽大部分獲得晶型I型。在此，本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子制造方法包括如下各步驟。
[0045]I)把氯吡格雷游離鹽基溶解到2-丁醇(butanol)的步驟；
[0046]2)向所述溶液添加氯吡格雷籽晶的步驟；
[0047]3)向所述溶液滴加用環(huán)己燒(cyclohexane)稀釋的硫酸的步驟；
[0048]4)攪拌所述混合溶液，制造球形粒子的步驟 '及
[0049]5)過濾、洗滌及干燥所述粒子，獲得球形粒子的步驟。
[0050]在所述方法中，作為初始物質使用的氯吡格雷游離鹽基是通過本行業(yè)公知的方法獲得的或者市場上銷售的產品。比如，據(jù)韓國專利第10-0511238號記載，把氯吡格雷(lR)-(-)-樟腦油-10-橫酸鹽(cl opidogrel (IR)-(-)-camphor-10-Sulfonate)溶解到二氯甲烷(dichloromethane)中，添加碳酸鉀水溶液攪拌后，真空濃縮有機相，可獲得右旋性氯吡格雷游離鹽基。
[0051]本發(fā)明中作為初始物質使用的氯吡格雷游離鹽基的量可按所選的溶劑有所不同，最好是約5至20wt%為宜。
[0052]本發(fā)明的所述方法中，步驟2及步驟3的溫度條件為O~40°C，最好是26_28°C。所述步驟2的氯吡格雷籽晶添加量為5至20%為宜。
[0053]本發(fā)明的所述方法中，步驟3使用的硫酸的含量可按所選溶劑有所不同，最好是2至 50wt%。
[0054]本發(fā)明的所述方法中步驟4的攪拌溫度條件為O至40°C，最好是17_19°C，攪拌時間為30分鐘至24小時。所述步驟5的干燥溫度為70~80°C，進行真空干燥為宜。
[0055]以上述方法制造的本發(fā)明氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子改善了現(xiàn)有技術的氯吡格雷硫酸氫鹽很難制劑化的性質，即改善壓縮性、流動性及強力表面靜電力，通過直接粉末壓縮法制造藥片時，即便不添加額外的結合劑，也得到充分的強度，還可以顯著降低重量偏差、粘模(sticking)等壓片障礙和晶型轉變的危險性，改善物理化學穩(wěn)定性，基于抗血栓效果，可有效使用于治療動脈硬化癥、中風、心肌梗塞及粥狀動脈硬化癥的治療劑。
[0056]本發(fā)明提供一種包括所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的醫(yī)藥合成物。所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子相對于裸片總重量含20至50%。本發(fā)明的藥物合成物除了包含所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子外，還可以含可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑、崩解劑、流動劑及滑澤劑。本發(fā)明中可作為醫(yī)藥添加劑使用的賦形劑可以選自乳糖水化物、無水乳糖、甘露醇(mannitol)、微結晶纖維素(cellulose)、硅化微結晶纖維素及這些物質的混合物中的某一種，相對于裸片總重量含30至50%。崩解劑使用低置換率羥丙基甲基纖維素酶為宜，相對于裸片總重量可含5至15%。作為流動劑使用膠狀二氧化硅為宜，相對于裸片總重量可含0.5至2%。作為滑澤劑使用硬脂酰醇富馬酸鈉為宜，相對于裸片總重量可含I至4%。采用通常使用的滑澤劑硬脂酸鎂、硬脂酸鉛時，由于金屬離子的反應性，會妨礙氯吡格雷硫酸氫鹽的物理、化學穩(wěn)定性，如果使用植物性硬化油、則因熔點低、容易引發(fā)粘模，長期高速壓片時，由于所產生的熱量發(fā)生 熔化，成為溶劑、組在氯吡格雷硫酸氫鹽的穩(wěn)定性，有可能作為晶型轉變媒介起作用，不易采用。
[0057]另外，含本發(fā)明氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的醫(yī)藥合成物的特征在于:不含其它額外結合劑。通常，醫(yī)藥合成物中活性成分含量高時，很難成型具有充分強度的片劑。因此通常要額外添加共聚維酮(copolyvidone)等結合劑。但是所述結合劑與氯批格雷硫酸氫鹽互相反應，引起變色及不純物增加等嚴重危害物理化學上的穩(wěn)定性。本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子具有優(yōu)秀的壓縮性，不用添加額外的結合劑也能通過高速壓片制造具有充分強度的片劑。
[0058]本發(fā)明提供一種以所述醫(yī)藥合成物通過直接粉末壓縮法制造的片劑。
[0059]本發(fā)明提供一種含氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的片劑制造方法。所述片劑可以是裸片或涂層藥片。本發(fā)明的一實施例中，本發(fā)明的片劑制造方法包括I)混合權利要求1的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子、可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑、作為崩解劑的低置換度羥丙基纖維素酶、作為流動劑的膠狀二氧化硅、作為滑澤劑的硬脂酰醇富馬酸鈉的步驟；2)不向所述混合物添加額外結合劑，通過直接粉末壓縮法形成片劑的步驟。
[0060]含氯吡格雷硫酸氫鹽的片劑制造方法，最好是采用直接粉末壓縮法，所述氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子具有優(yōu)秀的流動性，改善了表面靜電力，可以顯著降低壓片障礙的危險性，即便不含額外的結合劑，也呈現(xiàn)優(yōu)秀的壓縮性，可以提高生產效率。另外，可以顯著降低氯吡格雷硫酸氫鹽的晶型轉變危險性，可以改善物理化學穩(wěn)定性。
[0061 ] 另外，所述片劑可以按需要涂裝適當?shù)耐繉?，賦予特定顏色等。
[0062]作為有效成分，本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子可針對包括人在內的哺乳動物，每天以I至1000mg/kg體重,最好是25至250mg/kg體重的攝入量,每天攝入I次以上，一次或分多次口服。
[0063]下面將結合本發(fā)明 實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整的描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0064]實施例1:氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子(晶型I型)的制造
[0065]<1~1>氯吡格雷游離鹽基的制造
[0066]把554g( 1.0摩爾)氯吡格雷(IR) - (_)-樟腦油_10_磺酸鹽添加到二氯甲烷300mL中后，把碳酸鉀138.3g溶化到300mL水中添加。攪拌30分鐘所述混合物后，分層，通過無水硫酸鈉脫水后，進行減壓濃縮，獲得了油狀氯吡格雷游離鹽基318.6g (收率99%)。
[0067]<1-2>氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子(晶型I型)的制造
[0068]把氯吡格雷游離鹽基200g溶化到2- 丁醇2000mL中，維持26至28°C溫度，把晶型I型作為籽晶(相對于氯吡格雷游離鹽基量，5 — 20%)投入。這里，用環(huán)己烷400mL稀釋98%硫酸62.3g，降低溫度0.5至2°C，經8至10小時緩慢滴加。滴加結束后，把溫度調節(jié)到17至19°C。滴加結束30分鐘至I小時后，過濾球型結晶。把過濾的結晶以70-80°C條件干燥24小時，獲得了 258g (收率95%)晶型I型球形粒子。
[0069]比較例1:氯吡格雷硫酸氫鹽粉末形粒子(晶型I型)的制造
[0070]把實施例〈1-1>中獲得的氯吡格雷游離鹽基200g溶化到乙酸乙酯(ethylacetate )2000mL中，維持26至28 V溫度。這里，用環(huán)己烷400mL稀釋98%硫酸62.3g，經I小時滴加后，在20至25°C溫度條件下激烈攪拌10-12小時。之后，過濾所生成的氯吡格雷粉末形結晶。把過濾的結晶以70-80°C條件真空干燥24小時，獲得了 240g (收率92%)晶型I型粉末形粒子。[0071]比較例2:氯吡格雷硫酸氫鹽粉末形粒子(晶型I型)的制造
[0072]把實施例〈1-1>中獲得的氯吡格雷游離鹽基200g溶化到2-丙醇2000mL中，維持26至28°C溫度。這里，用環(huán)己烷400mL稀釋98%硫酸62.3g，經3小時滴加后，在18至20°C溫度條件下激烈攪拌6小時。之后，過濾所生成的氯吡格雷粉末形結晶。把過濾的結晶以70-80°C條件真空干燥24小時，獲得了 250g (收率94%)晶型I型粉末形粒子。
[0073]試驗例1:粒度分布檢測
[0074]以實施例1、比較例I及2制造的粒子為對象，使用激光衍射法粒度檢測儀(Mastersizer 200035, Malvern),檢測了粒度分布，注入試料使用干式模塊(Scirocco 2000?, Malvern),以Ibar壓力注入。分別檢測粒子的10%體積粒徑(d0.1),50%體積粒徑(d0.5), 90%體積粒徑(d0.1),記錄在下表1。
[0075]表1
[0076]
【權利要求】
1.一種氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，其特征在于: 具有30 μ m以上10%體積粒徑及50至200 μ m范圍內的50%體積粒徑。
2.根據(jù)權利要求1所述的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子，其特征在于: 所述氯吡格雷硫酸氫鹽為晶型I型、晶型II型或兩者的混合物。
3.一種醫(yī)藥合成物，其特征在于: 包括權利要求1的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子；可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑；作為崩解劑的低置換度羥丙基纖維素酶；作為流動劑的膠狀二氧化硅；作為滑澤劑的硬脂酰醇富 馬酸鈉。
4.根據(jù)權利要求3所述的醫(yī)藥合成物，其特征在于: 所述醫(yī)藥合成物不含結合劑。
5.一種片劑，其特征在于: 以權利要求3所述的醫(yī)藥合成物通過直接粉末壓縮法制造。
6.一種含氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子的片劑制造方法，其特征在于: 包括: 1)混合權利要求1的氯吡格雷硫酸氫鹽球形粒子、可作為醫(yī)藥添加劑使用的直接壓片用賦形劑、作為崩解劑的低置換度羥丙基纖維素酶、作為流動劑的膠狀二氧化硅、作為滑澤劑的硬脂酰醇富馬酸鈉的步驟； 2)不向所述混合物添加額外結合劑，通過直接粉末壓縮法形成片劑的步驟。
【文檔編號】C07D495/04GK103717207SQ201180072203
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2011年10月27日 優(yōu)先權日:2011年7月12日
【發(fā)明者】曹義煥, 申熙鐘, 李順煥, 宋祐憲 申請人:三進制藥株式會社, As科技有限公司