專利名稱：周效磺胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種周效磺胺的制備方法，是對現(xiàn)有周效磺胺制備方法的改進(jìn)，屬于磺胺類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
周效磺胺(磺胺鄰二甲氧嘧啶)為白色或類白色結(jié)晶性粉末、味微苦、無臭、遇光漸變色，微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚，可溶于氫氧化鈉和稀無機(jī)酸中，屬于磺胺類藥。可用以治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)核、虐疾等，我國將其列入《中國高新技術(shù)產(chǎn)品出口目錄》(2003)[7]中。
經(jīng)文獻(xiàn)檢索結(jié)果表明中國浙江余姚市萊克生物工程有限公司、中國江蘇常熟金柏醫(yī)化制品有限公司、中國浙江寧波金露噴霧器化工有限公司&金露生物工程有限公司、中國上海三維制藥公司張江精細(xì)化工廠、中國上海明高技術(shù)集團(tuán)有限公司均有生產(chǎn)周效磺胺產(chǎn)品。其中余姚市萊克生物工程有限公司生產(chǎn)的周效磺胺所采用的制備方法全部采用《上海醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)工藝匯編》中的全套工藝技術(shù)，符合英國藥典98版和美國藥典24版。其主要指標(biāo)為含量99.00～101.00％、重金屬≤0.002％、干燥失重≤0.5％、熾灼殘渣≤0.1％；而前述的常熟金柏醫(yī)化制品有限公司生產(chǎn)的周效磺胺符合英國藥典2000版(BP2000)和美國藥典25版(USP25)。其主要指標(biāo)為含量(磺胺多辛)100.60％、重金屬≤0.002％、熔點198℃、干燥失重0.16％、熾灼殘渣0.03％。
上述周效磺胺的重金屬含量偏高，而重金屬攝入后對人體具有危害性。申請人發(fā)現(xiàn)在周效磺胺生產(chǎn)工藝的縮合反應(yīng)中，通過改變PH值的酸化溫度，可提高反應(yīng)中間體4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶的含量及熔點；在甲氧化反應(yīng)中使用無離子水，可避免帶入雜質(zhì)，從而使周效磺胺的含量、熔點、重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份的綜合指標(biāo)得以改變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是要提供一種周效磺胺的制備方法，用該方法制備的周效磺胺產(chǎn)品，可以降低重金屬的含量，提高綜合指標(biāo)。
本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的，一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應(yīng)和甲氧化反應(yīng)，特點是(1)縮合反應(yīng)是向干燥反應(yīng)容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺鈉鹽及0.9～1份的氯化物，再向反應(yīng)容器中投入與前述等量份的磺胺鈉鹽1～1.2份和0.12～0.13份固堿，測定PH10，自然升溫至55～60℃，再次測定PH10，升溫至85～90℃，保持85～95分鐘，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃純水，待固體物完全溶解后將其壓入冷卻鍋進(jìn)行稀釋，并調(diào)節(jié)PH7.2～7.3，冷卻至15～20℃，用純水沖洗分離磺胺后抽入沉淀鍋，控制溫度68～70℃用15％HCL作酸化處理，并控制PH3.8～4.1，最后經(jīng)離心分離脫水、洗滌、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反應(yīng)是將縮合反應(yīng)所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇鈉所組成的溶劑體系中，在68～70℃下持續(xù)210～270分鐘，接著回收無水甲醇至固體加水繼續(xù)回收，至鍋內(nèi)溫度90～95℃時停止回收，接著將料液壓入稀釋鍋，用反滲透高純水稀釋，然后加入活性碳在75～80℃下脫色50～70分鐘，再將料液壓入沉淀鍋，用高純度鹽酸中和至PH5.1，離心脫水、洗滌得到半成品加入脫色鍋，用反滲透高純水稀釋，然后經(jīng)保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并調(diào)PH至5.1，最后經(jīng)脫水、洗滌、烘干得成品周效磺胺。
本發(fā)明所述的磺胺鈉鹽為氨苯磺胺鈉鹽。
本發(fā)明所述的氯化物為5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
本發(fā)明所述的反滲透高純水為無離子純水。
本發(fā)明所述的高純度鹽酸為濃度為38％的無色HCL。
本發(fā)明制備方法所得到的周效磺胺，重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份均低于用有技術(shù)制備的周效磺胺。
具體實施例方式
實施例(1)將250KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)投入干燥反應(yīng)鍋中，邊攪拌邊加入80Kg氨苯磺胺鈉鹽，再投入既可自制又可市售購得的80Kg5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶，然后再投入80Kg氨苯磺胺，并加入10Kg固堿。旋緊鍋蓋，測定PH值在10，自然升溫到60℃，再測定PH10，升溫到90℃，保溫90分鐘，開高壓真空泵減壓回收N、N二甲基甲酰胺(DMF)，向回收獲得的230KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)中加入100℃純水300Kg，待物料全部溶解后壓入冷卻鍋，用純水稀釋到1500立升，調(diào)節(jié)PH到7.2，然后冷卻至15℃時分離磺胺，再用純水沖洗，直至母液達(dá)到2000升為止，抽入沉淀鍋，在70℃用濃度15％的鹽酸酸化，控制PH值在3.8～4.1，然后放入濾心機(jī)分離脫水，并經(jīng)60～80℃熱水洗滌、甩干，以110℃進(jìn)烘，得4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶干品115Kg；(2)將230Kg的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶加入到由800Kg甲醇和430Kg甲醇鈉組成的溶劑體系中，升溫至70℃，持續(xù)240分鐘，待回收無水甲醇到固體后加入800Kg水，繼續(xù)回收，直至鍋內(nèi)溫度95℃時停止回收，然后將料液壓入稀釋鍋用無離子純水稀釋到3000立升，加入20Kg活性碳，在80℃保溫脫色60分鐘，將料液經(jīng)壓濾機(jī)壓入沉淀鍋，在70℃下用38％的無色鹽酸中和至PH5.1，經(jīng)離心脫水、用純水洗滌至冷卻狀態(tài)得到周效磺胺半成品，將半成品加入脫色鍋，加無離子純水稀釋到3000升，然后經(jīng)80℃保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在70℃加入30％冰醋酸沉淀，并調(diào)PH至5.1，最后經(jīng)脫水、洗滌、烘干得到周效磺胺195Kg。經(jīng)檢測其主要指標(biāo)含量(磺胺多辛)100.3％、熔點198℃、重金屬含量≤0.001％、干燥失重≤0.15％、熾灼灰份(0.06％。
權(quán)利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應(yīng)和甲氧化反應(yīng)，其特征在于(1)縮合反應(yīng)是向干燥反應(yīng)容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺鈉鹽及0.9～1份的氯化物，再向反應(yīng)容器中投入與前述等量份的磺胺鈉鹽1～1.2份和0.12～0.13份固堿，測定PH10，自然升溫至55～60℃，再次測定PH10，升溫至85～90℃，保持85～95分鐘，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃純水，待固體物完全溶解后將其壓入冷卻鍋進(jìn)行稀釋，并調(diào)節(jié)PH7.2～7.3，冷卻至15～20℃，用純水沖洗分離磺胺后抽入沉淀鍋，控制溫度68～70℃用15％HCL作酸化處理，并控制PH3.8～4.1，最后經(jīng)離心分離脫水、洗滌、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反應(yīng)是將縮合反應(yīng)所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇鈉所組成的溶劑體系中，在68～70℃下持續(xù)210～270分鐘，接著回收無水甲醇至固體加水繼續(xù)回收，至鍋內(nèi)溫度90～95℃時停止回收，接著將料液壓入稀釋鍋，用反滲透高純水稀釋，然后加入活性碳在75～80℃下脫色50～70分鐘，再將料液壓入沉淀鍋，用高純度鹽酸中和至PH5.1，離心脫水、洗滌得到半成品加入脫色鍋，用反滲透高純水稀釋，然后經(jīng)保溫、脫色、過濾壓入沉淀鍋，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并調(diào)PH至5.1，最后經(jīng)脫水、洗滌、烘干得成品周效磺胺
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的磺胺鈉鹽為氨苯磺胺鈉鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的氯化物為5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的反滲透高純水為無離子純水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的周效磺胺的制備方法，其特征在于所述的高純度鹽酸為濃度為38％的無色HCL。
全文摘要
一種周效磺胺的制備方法，它包括縮合反應(yīng)和甲氧化反應(yīng)，前者是向干燥反應(yīng)容器中按比例投入N、N二甲基甲酰胺、磺胺鈉鹽、氯化物后再投磺胺鈉鹽、固堿，測pH10，經(jīng)升溫再測定pH10，爾后依次升溫、保溫、回收、溶解、稀釋、調(diào)節(jié)pH、冷卻、分離、酸化、調(diào)pH、脫水、洗滌、烘干得4－磺胺·5－甲氧基·6－氯嘧啶中間體；后者是將前述中間體投入甲醇、甲醇鈉溶劑體系中，經(jīng)升溫、保溫后回收無水甲醇，再壓入稀釋鍋用純水稀釋，脫色后壓入沉淀鍋用鹽酸中和至pH5.1，再脫水、洗滌得到半成品，再加入脫色鍋用純水稀釋，然后經(jīng)保溫、脫色、過濾后壓入沉淀鍋，加冰醋酸沉淀，調(diào)pH5.1，最后經(jīng)脫水、洗滌、烘干得周效磺胺成品。它的重金屬含量、干燥失重、熾灼灰份均低于用已有技術(shù)制備的周效磺胺的指標(biāo)。
文檔編號C07D239/00GK1569843SQ200410014838
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者陸永林 申請人:常熟市南湖實業(yè)化工廠