具有抗心律失常作用的河豚毒素復(fù)方制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)及應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗心律失常作用的河豚 毒素復(fù)方制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 河豚毒素是一種氨基全氫化喹唑啉化合物，為高選擇性電壓依賴性鈉（Na+)通道 阻滯劑，其藥理毒理學(xué)作用主要有鎮(zhèn)痛、協(xié)同麻醉、對抗烏頭堿、喹巴因等引起的心率失常、 抑制心率、心肌收縮力和心輸出量等心臟功能，使血壓下降，呼吸減慢等。河豚毒素抗心律 失常作用的主要機(jī)制可能是由于河豚毒素的鈉通道阻斷作用，使心肌細(xì)胞膜和快反應(yīng)細(xì)胞 膜的最大除極速率顯著降低，從而降低快反應(yīng)組織的自律性，使傳導(dǎo)減慢和不應(yīng)期延長。
[0003] 李密等研究了河豚毒素拮抗藥物誘發(fā)的心律失常作用，結(jié)果證明河豚毒素對常規(guī) 心律失常模型具有較好的拮抗作用，特別是在抗室顫方面效果顯著。但由于河豚毒素的毒 性較大，安全范圍較窄，抗小鼠氯仿室顫治療指數(shù)僅為3.2。
[0004] 朱成華等研究了河豚毒素對抗心律失常藥療效和毒性的影響。結(jié)果表明，河豚毒 素與常用抗心律失常藥戊脈胺或心得安合用可顯著提高小鼠BaCl2型心律失常療效；河豚 毒素與利多卡因合用，可顯著增強(qiáng)大鼠烏頭堿模型心律失常療效，從而使治療指數(shù)明顯提 尚。
[0005] 上述研究結(jié)果為河豚毒素抗心律失常藥物的開發(fā)提供了重要的科學(xué)依據(jù)，但由于 河豚毒素活性高、毒性大，治療指數(shù)低，嚴(yán)重制約了其在臨床上的研究應(yīng)用，至今尚末有相 關(guān)應(yīng)用于抗心律失常藥物的專利報(bào)道。特別是鹽酸利多卡因雖為常用抗室性心律失常藥， 但單獨(dú)使用效果欠佳，大劑量使用時(shí)易出現(xiàn)消化道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，還會(huì)加重心功能 不全。因此，研究微量河豚毒素與低于常用劑量鹽酸利多卡因的相互作用，研制河豚毒素復(fù) 方制劑，以增強(qiáng)抗心律失常療效并使其毒性限制到最小具有重大應(yīng)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗心律失常作用的微量河豚毒素復(fù)方制劑的制 備方法，制備的凍干粉針制劑具有顯著降低大鼠烏頭堿模型心律失常引起的死亡率，特別 適于對重癥心律失常患者的搶救，并且該制劑質(zhì)量穩(wěn)定性良好，臨床使用方便、安全，依從 性好。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的解決方案是：
[0008] -種具有抗心律失常作用的河豚毒素復(fù)方制劑，其配方中含有河豚毒素、鹽酸利 多卡因、助溶劑、凍干賦形劑和穩(wěn)定劑；所述的凍干賦形劑為甘露醇和右旋糖酐；所述的穩(wěn) 定劑為右旋糖酐或環(huán)糊精；所述的助溶劑為枸椽酸。
[0009] 所述河豚毒素的含量為0? 05yg至5yg每劑量。
[0010] 所述利多卡因的含量為Img至IOmg每劑量。
[0011] 所述賦形劑甘露醇的含量為Img至30mg每劑量。
[0012] 所述穩(wěn)定劑右旋糖酐的含量為Img至30mg每劑量。
[0013] 所述穩(wěn)定劑P-環(huán)糊精的含量為Img至30mg每劑量。
[0014] 所述枸椽酸的含量為0? 2yg至40yg每劑量。
[0015] 所述制劑給藥方式為肌肉注射或皮下注射。
[0016] -種具有抗心律失常作用的河豚毒素復(fù)方制劑的制備方法，其包括如下步驟：
[0017] 步驟1、將預(yù)定量的河豚毒素、鹽酸利多卡因溶于包含助溶劑的溶液中，用枸椽酸 調(diào)節(jié)pH值為3. 5-5. 0,超濾除熱原；
[0018] 步驟2、將預(yù)定量的凍干賦形劑和穩(wěn)定劑溶于注射用水中，加活性炭于60_65°C下 保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾除熱原；
[0019] 步驟3、將步驟1和步驟2獲得的溶液合并混合均勾，經(jīng)0. 22iim微孔濾膜過濾，定 量灌裝于西林瓶中，真空冷凍干燥，得注射用河豚毒素復(fù)方制劑。
[0020] 本發(fā)明的復(fù)方制劑與單方藥相比具有增強(qiáng)療效、降低毒副作用等顯著優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)， 復(fù)方制劑具有使用方便、患者依從性好及價(jià)格相對低廉等優(yōu)點(diǎn)。
[0021] 河豚毒素晶體對熱穩(wěn)定，但其水溶液對熱不穩(wěn)定。為提高河豚毒素的穩(wěn)定性，臨床 研究中常制成凍干粉針制劑。鹽酸利多卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，臨床上常用劑型 為注射液。本發(fā)明以臨床安全使用劑量的低微量河豚毒素與低于臨床常用量的鹽酸利多卡 因?yàn)橹饕煞?，輔以適宜的賦形劑和穩(wěn)定劑研發(fā)出凍干粉針制劑。該制劑具有顯著降低大 鼠烏頭堿模型心律失常引起的死亡率，特別適于對重癥心律失常患者的搶救。此外，該制劑 質(zhì)量穩(wěn)定性良好，臨床使用方便、安全，依從性好。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 本發(fā)明揭示了一種具有抗心律失常作用的河豚毒素復(fù)方制劑，其配方中含有河豚 毒素、鹽酸利多卡因、助溶劑、凍干賦形劑和穩(wěn)定劑；所述的凍干賦形劑為甘露醇和右旋糖 酐；所述的穩(wěn)定劑為右旋糖酐或P-環(huán)糊精；所述的助溶劑為枸椽酸。其中河豚毒素的含量 為0. 05yg至5yg每劑量，優(yōu)選0. 5yg至Iyg每劑量；其中鹽酸利多卡因的含量為Img 至IOmg每劑量，優(yōu)選3mg至5mg每劑量；其中賦形劑甘露醇的含量為Img至30mg每劑量， 優(yōu)選6mg至IOmg每劑量；其中穩(wěn)定劑右旋糖酐的含量為Img至30mg每劑量，優(yōu)選4mg至 IOmg每劑量；其中右旋糖酐既作為穩(wěn)定劑，同時(shí)兼具賦形劑的作用，其含量為IOmg至30mg 每劑量，優(yōu)選IOmg每劑量；其中穩(wěn)定劑P-環(huán)糊精的含量為Img至30mg每劑量，優(yōu)選4mg 至IOmg每劑量；其中枸椽酸的含量為0. 2yg至40yg每劑量。其給藥方式為肌肉注射或 皮下注射。
[0023] 所述的具有抗心律失常作用的河豚毒素復(fù)方制劑的制備方法的具體步驟為：
[0024] (1)將預(yù)定量的河豚毒素、鹽酸利多卡因溶于包含助溶劑的溶液中，用枸椽酸調(diào)節(jié) pH值為3. 5-5. 0,超濾除熱原；
[0025] (2)將預(yù)定量的凍干賦形劑和穩(wěn)定劑溶于注射用水中，加活性炭于60-70°C下保 溫?cái)嚢?0分鐘，過濾除熱原；
[0026] (3)將⑴和⑵獲得的溶液合并混合均勾，經(jīng)0.22ym微孔濾膜過濾，定量灌裝 于西林瓶中，半加塞，真空冷凍干燥，壓塞后扎蓋，得注射用凍干粉針。
[0027] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明技術(shù)方案僅 限于以下實(shí)施例。
[0028]實(shí)施例1處方1
[0031] 制備方法：
[0032] (1)取處方量的河豚毒素，加入0. 1 %枸椽酸溶液IOml溶解后，加入處方量的鹽酸 利多卡因，加注射用水250ml稀釋混均，用0. 1 %枸椽酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5-5. 0,超濾除熱原 得A組分溶液；
[0033] (2)取處方量的甘露醇和(6-環(huán)糊精，加入注射用水200ml溶解，加活性炭于 60-65°C下保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾除熱原得B組分溶液；
[0034] (3)將A組分溶液和B組分溶液合并混合均勾，用0. 1 %枸椽酸調(diào)節(jié)pH值為 3. 5-5. 0,加注射用水定容至500ml，經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾，濾液取樣檢測PH值、澄明度、 含量等合格后，無菌定量（以河豚毒素Iyg/瓶計(jì)）灌裝于西林瓶中，半加塞，真空冷凍干 燥，壓塞后扎蓋，得注射用河豚毒素復(fù)方制劑。
[0035] 實(shí)施例2處方2
[0036]
[0037]
[0038] 制備方法：
[0039] (1)取處方量的河豚毒素，加入0. 1 %枸椽酸溶液IOml溶解后，加入處方量的鹽酸 利多卡因，加注射用水250ml稀釋混均，用0. 1 %枸椽酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5-5. 0,超濾除熱原 得A組分溶液；
[0040] ⑵取處方量的甘露醇和右旋糖酐40,加入注射用水200ml溶解，加活性炭于 60-65°C下保溫?cái)嚢?0分鐘，過濾除熱原得B組分溶液；
[0041] (3)將A組分溶液和B組分溶液合并混合均勻，用0. 1 %枸椽酸調(diào)節(jié)pH值為 3. 5-5. 0,加注射用水定容至500ml，經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾，濾液取樣檢測PH值、澄明度、 含量等合格后，無菌定量（以河豚毒素Iyg/瓶計(jì)）灌裝于西林瓶中，半加塞，真空冷凍干 燥，壓塞后扎蓋，得注射用河豚毒素復(fù)方制劑。
[0042] 實(shí)施例3處方3
[0043]
[0044] 制備方法：
[0045] (1)取一定量河豚毒素加入0. 1%枸椽酸溶液IOml溶解后，取處方量的河豚毒素 溶液（含50yg河豚毒素的0. 1%枸椽酸溶液），加入處方量的鹽酸利多卡因，加注射用水 250ml稀釋混均，用0. 1 %枸椽酸調(diào)