一種復(fù)方氟苯尼考組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方氟苯尼考組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟苯尼考（Florfenicol)，又稱氟洛芬，是甲砜霉素的單氟衍生物，所以又俗稱氟 甲砜霉素，化學名為D(+)_蘇-1-對甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，分子式為 C12H14NO4C12SF,分子量是358. 22。氟苯尼考是獸用廣譜抗菌藥，為新型的氯霉素類抗菌藥，其 具有抗菌譜廣、吸收好、體內(nèi)分布廣、安全高效等特點，對敏感菌所致的畜禽細菌性疾病治 療效果顯著。作為氯霉素的替代品，氟苯尼考避免了再生障礙性貧血不良反應(yīng)的發(fā)生，在安 全性和有效性上都明顯優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素，且對耐氯霉素及甲砜霉素的細菌，如大腸 埃希氏菌、克雷白氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、奇異變形桿菌、金黃色葡萄球 菌、胸膜肺炎放線桿菌和傷寒沙門氏菌等仍然敏感。氟苯尼考內(nèi)服和肌肉注射吸收迅速，分 布廣泛，半衰期長，血藥濃度高，能較長時間地維持血藥濃度；在動物體內(nèi)呈全身性分布，血 液和肌肉中藥物濃度相近，腦中藥物濃度較低。氟苯尼考及其代謝物主要經(jīng)尿和膽汁排泄， 僅少量經(jīng)糞便排出。
[0003] 然而目前氟苯尼考作為動物專用的廣譜抗生素，其應(yīng)用劑型目前主要有注射劑、 預(yù)混劑和溶液劑，均為單方制劑，其存在應(yīng)用有局限性，要達到好的治療效果，需要用高濃 度制劑，成本增高；一天需要兩次以上注射，使用麻煩；單方氟苯尼考注射液用的多元醇， 粘性大，流動性不好，易附著；滲透壓大、刺激性大等諸多缺陷。為了最大程度發(fā)揮藥物本身 的有效作用，減少和降低藥物的有害作用，經(jīng)發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)氟苯尼考與甲氧芐啶復(fù)配組 合物能產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，氟苯尼考雖然與多種抗病原體藥物有配伍禁忌，但沒有發(fā)現(xiàn) 與甲氧芐啶有配伍禁忌。兩者抗菌機理不同，可作用于致病菌的不同部位和不同生長階段， 相互協(xié)調(diào)，而且兩者配伍應(yīng)用于臨床的資料表明甲氧芐啶對氟苯尼考有明顯的增效作用， 但目前乃未見有關(guān)兩者的復(fù)方注射液的應(yīng)用報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有協(xié)同作用的復(fù)方氟苯尼考組合物，用以改變常見 氟苯尼考單方注射液的應(yīng)用局限，擴大氟苯尼考的抗病原體的范圍。
[0005] 本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0006] -種復(fù)方氟苯尼考組合物，由有效活性成分氟苯尼考和甲氧芐啶組成，所述的氟 苯尼考和甲氧芐啶的重量比為15~25:1~7 ;
[0007] -種復(fù)方氟苯尼考組合物，優(yōu)選的，所述的氟苯尼考和甲氧芐啶的重量比為18~ 22:3 ~5 ;
[0008] 最優(yōu)選的，所述的氟苯尼考和甲氧芐啶的重量比為5:1。
[0009] 氟苯尼考和甲氧芐啶在水中均不溶解，均溶解于二甲基乙酰胺、丙二醇，部分溶解 于α-吡咯烷酮。丙二醇和α-吡咯烷酮均有較大黏性，用量大影響溶液流動性，不利于生 產(chǎn)。α -吡咯烷酮是高分子液體物質(zhì)，具有緩釋作用，在長效土霉素注射液中有應(yīng)用，注射液 中選擇使用α -吡咯烷酮，可發(fā)揮長效作用。
[0010] 本發(fā)明所述組合物制成的注射液。按重量百分含量由以下原料制成：
[0011] 氟苯尼考 15~25% 甲氧芐啶 1~7% 二甲基乙酰胺 30~70% α -吡咯烷酮 10~40%。
[0012] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述組合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：
[0013] 氟苯尼考 18~22% 甲氧芐啶 3~5% 二甲基乙酰胺 45~58% α -吡咯烷酮 20~30%。
[0014] 最優(yōu)選的，本發(fā)明所述組合物制成注射液按重量百分含量由以下原料制成：
[0015] 氟苯尼考 20% 甲氧芐啶 4% 二甲基乙酰胺 50% α -批咯烷酮 26%。
[0016] 本發(fā)明還提供了所述組合物制成注射液的制備方法，包括以下步驟：量取處方量 的二甲基乙酰胺加熱至6〇°C，加入處方量的甲氧芐啶溶解，然后再加入處方量的氟苯尼考 攪拌至完全溶解，最后加入α -吡咯烷酮至處方量，攪拌均勻，粗濾，精濾，灌封，KKTC流通 蒸汽滅菌30分鐘，燈檢。
[0017] 本發(fā)明所述注射液利用非水混合溶媒二甲基乙酰胺和α -吡咯烷酮，溶解甲氧芐 啶和氟苯尼考，即可降低溶液黏度，便于生產(chǎn)和使用，也降低了滲透壓，減少了刺激；α -吡 咯烷酮即可增加兩種藥物的溶解，還可在注射部位延緩藥物的釋放，起到長效的作用。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明組合物既可抑制細菌核酸的合成，又能干擾細菌蛋 白質(zhì)的合成，提高氟苯尼考的臨床應(yīng)用效果，延長氟苯尼考在體內(nèi)有效抗病原體的作用時 間，產(chǎn)生了增效協(xié)同作用，從而達到更好的抑菌效果，克服了分別使用這兩種單方制劑的麻 煩和不經(jīng)濟性，減少治療成本，同時注射劑中使用混合溶媒，即可降低溶液黏度，便于生產(chǎn) 和使用，也降低了滲透壓，減少了刺激，而且α -吡咯烷酮是高分子液體物質(zhì)，具有緩釋作 用，可發(fā)揮長效作用。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，以下所述，僅是對本發(fā)明的較佳實施 例而已，并非對本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示 的技術(shù)內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實質(zhì)對以下實施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。
[0020] 實施例1復(fù)方氟苯尼考和甲氧芐啶注射液的制備
[0021] 量取二甲基乙酰胺60g加熱至60°C，加入3g的甲氧芐啶溶解，然后再加入18g氟 苯尼考攪拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮30g，攪拌均勻，至規(guī)定量。粗濾，精濾，灌 封，KKTC流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢。
[0022] 實施例2復(fù)方氟苯尼考和甲氧芐啶注射液的制備
[0023] 量取二甲基乙酰胺60g加熱至60°C，加入5g的甲氧芐啶溶解，然后再加入25g氟 苯尼考攪拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮40g，攪拌均勻，至規(guī)定量。粗濾，精濾，灌 封，KKTC流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢。
[0024] 實施例3復(fù)方氟苯尼考和甲氧芐啶注射液的制備
[0025] 量取二甲基乙酰胺60g加熱至60°C，加入Ig的甲氧芐啶溶解，然后再加入5g氟苯 尼考攪拌至完全溶解，最后加入α-吡咯烷酮40g，攪拌均勻，至規(guī)定量。粗濾，精濾，灌封， 100 °C流通蒸汽滅菌30分鐘，燈檢。
[0026] 實施例4抑菌試驗
[0027] 1材料與方法
[0028] I. 1 材料
[0029] I. I. 1 藥物
[0030] 氟苯尼考：含量99. 0%，批號：FB20120501，張家港恒盛藥業(yè)有限公司提供。
[0031] 甲氧芐啶：含量99. 5%，批號：20120703,山東新華藥業(yè)有限公司提供。
[0032] 復(fù)方氟苯尼考注射液：實施例1、實施例2、實施例3。
[0033] 市售氟苯尼考注射液（10. 0% )規(guī)格：10ml: lg。
[0034] I. 1. 2受試菌株
[0035] 質(zhì)控菌株（大腸桿菌02, 44365)購自中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所。
[0036] 5株臨床分離的豬大腸桿菌由河南牧業(yè)經(jīng)濟學院微生物實驗室提供。
[0037] 1. 2 方法
[0038] I. 2. 1藥物處方的篩選
[0039] 藥物處方篩選的主要依據(jù)是菌株對藥物的敏感程度（最小抑菌濃度MIC值）及藥 物聯(lián)合應(yīng)用時的FIC指數(shù)所呈現(xiàn)的協(xié)同增效作用、無關(guān)作用及拮抗作用等，通過MIC值和 FIC指數(shù)來確定藥物的處方及處方中藥物的比例。
[0040] I. 2. I. 1藥物原液的配制
[0041] 甲氧芐啶溶液的制備：精密稱定0. 1293g，添加適量的冰醋酸攪拌溶解后，再用純 化水稀釋到l〇〇ml，濃度為1280ug/ml，混勻后4°C冰箱冷藏備用。
[0042] 氟苯尼考溶液的制備：精密稱定0. 1306g，加入適量的二甲基乙酰胺攪拌溶解后， 在用純化水稀釋到100ml，濃度為1280ug/ml，混勻后4°C冰箱冷藏備用。
[0043] I. 2. 1. 2菌液的制備
[0044] 將標準菌種（需要用Iml營養(yǎng)肉湯溶解）和經(jīng)過鑒定的臨床分離的豬大腸桿菌分 別接種到麥糠凱瓊脂平板，在37°C培養(yǎng)箱中過夜培養(yǎng)（16~18小時）后觀察，挑取單個典 型豬大腸桿菌菌落接種于5ml的營養(yǎng)肉湯中，37°C過夜培養(yǎng)，使菌懸液濃度相當于IO 9CFU/ ml。再稀釋1000倍，使試驗菌時菌懸液濃度約為IO5CFUAiI
[0045] 1. 2. 1. 3單藥MIC值的測定
[0046] 取經(jīng)過滅菌的96孔微型反應(yīng)板（V型）若干，采用微量液體兩倍稀釋法測定兩藥 對5株豬大腸桿菌菌株的最小抑菌濃度值M