專利名稱：螯合鐵的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于螫合鐵的制劑以及制備該制劑的方法。本發(fā)明的制劑可用于治療地中海貧血患者。
本發(fā)明特別涉及用于治療具有增強療效的地中海貧血患者的制劑。
由于遺傳紊亂，地中海貧血是一種兒童中可怕的疾病。這種疾病是由與血紅蛋白合成缺損有關(guān)的遺傳障礙所引起，其特征是血紅蛋白過少、小紅細胞癥、溶血及不同程度的貧血。地中海貧血涉及具有廣泛臨床表現(xiàn)的多組分子缺損。
地中海貧血患者患有由于正常血紅蛋白的珠蛋白鏈合成減少或缺失的貧血。一般根據(jù)受影響的珠蛋白鏈將地中海貧血患者分為兩大組。
α地中海貧血患者與α鏈合成的減少或缺失有關(guān)。β地中海貧血患者與β鏈合成的減少或缺失有關(guān)。
也發(fā)現(xiàn)患有δ地中海貧血及γ鏈紊亂的患者以及與異常血紅蛋白結(jié)構(gòu)(例如Hb Lepose和Hb Constant Spring)有關(guān)的患者。這些疾病不常見，它們也都是地中海貧血綜合癥。
全世界都發(fā)現(xiàn)有地中海貧血，特別是在地中海盆地及東南亞發(fā)病率高。瘧疾也是這些地區(qū)的地方病-從間接證據(jù)表明的一個明顯事實為重度地中海貧血heteroxygosity可防止瘧疾。
β地中海貧血或者重度地中海貧血的主要類型包括不同種的障礙，通常的特征是β0珠蛋白合成缺失或者β+珠蛋白合成減少。
根據(jù)貧血的嚴重程度也可將β地中海貧血分組。這些臨床分類可區(qū)分純合(中度地中海貧血或者重度地中海貧血)和雜合(極輕地中海貧血或者輕度地中海貧血)狀況。盡管輕度地中海貧血不反應基因突變，但是其β珠蛋白合成速率降低而α-β珠蛋白鏈的合成速率增加，這并不構(gòu)成生命的威脅。
也稱作庫利性貧血、地中海貧血及Von-Jacksch’s貧血的重度地中海貧血的特征是極度貧血(血紅蛋白范圍為1至6g/dl)、嚴重溶血以及無效的紅細胞生成?；純?歲時進行診斷，通常為3個月大的嬰兒。當為重度地中海貧血時，血紅蛋白中的鐵也被分解掉并沉積在患者體內(nèi)重要臟器內(nèi)，例如肝、腎、脾和心臟等。這也造成體內(nèi)鐵過量，并且重度地中海貧血患兒的生命指數(shù)變得不可預知。全世界每年有逾1,00,000嬰兒出生時即患有重度地中海貧血，其中10,000出生在印度。
可用于治療重度地中海貧血的方法是終生輸血以及每日肌內(nèi)攝取稱作“Desferal”的藥物。該藥物的化學名稱是甲磺酸去鐵胺，化學式為C28H52N4O11S。
目前，治療后注射Desferal以使患者體內(nèi)的鐵從尿中排泄掉。醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)，Desferal具有很多副作用，比如四肢浮腫、關(guān)節(jié)僵硬等，其可抑制很多腫瘤細胞的增殖、寄生蟲生長以及大腦瘧疾寄生蟲和瘧原蟲的增殖。
此外，以控制方式每日皮下注射上述藥物可避免引起過敏癥狀的副反應。這種治療很疼痛。該治療也很昂貴，含有500mg干燥活性物質(zhì)的小瓶每瓶約為10美元。
但是，最近報道了一種新的口服鐵螯合藥物-L-1、CP20、DMPH、Deferiprone(化學名稱1，2-二甲基-3-羥基吡啶4-酮)，它可能治療地中海貧血患者。這種藥物已報道的副作用有1.骨髓中毒性，即發(fā)生中性白細胞減少癥2.關(guān)節(jié)病，即骨骼肌疼痛以及膝和髖關(guān)節(jié)周圍腫脹，最后輕度鋅缺乏偶爾會導致皮膚病(參見Preceedings of National Thalassemia Conference，2月5-6日，1994，Delhi召開；L1Oral Iron Chelation Therapy Study byM.B.Agarval)。一粒Deferiprone膠囊的價錢約為50美分(12盧比)?；颊呙咳招璺?-6粒膠囊。這相對于每月70-90美元(1000-2000盧比)。
重度地中海貧血的另一種治療方法是通過骨髓移植(BMT)。這是通過將相容供體的骨髓注射給患者而實現(xiàn)的。該治療的費用是約50000美元(15,00,000盧比)。普通人是無法承受的。世界上有許多地方使用一些用骨髓移植的治療，包括美國和意大利。近來，印度基督醫(yī)學院(Vellore)和印度阿波羅醫(yī)院(Madras)也開始在印度使用這種BMT治療，但是費用也是很高的(約7Lac盧比)。另外，這些患者預期壽命的增加也許會確定。
在目前盛行情況下，常規(guī)輸血以及上述通過注射使用藥物“Desferal”是治療這種可怕疾病的最好方法。近十年來，全世界醫(yī)學界努力尋求用藥物治療這種疾病的方法，這種藥物應費用低并且可口服給藥又沒有副作用，但是至今尚未成功。
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種用于治療地中海貧血的鐵螯合制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種具有增強療效的用于治療地中海貧血的制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療地中海貧血的制劑，該制劑很便宜，因而普通人可承受。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療地中海貧血患者的制劑，該制劑可口服給藥。
本發(fā)明的另一目的是提供一種沒有副作用且很便于使用者的制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療地中海貧血的制劑，可長期使用該藥劑而不損傷患者體內(nèi)的任何重要臟器。
鑒于如上目的，我們最初的工作涉及紅細胞同時提高其向組織的攜帶氧能力。最初試用釩、砷、草酸和檸檬酸的不同化合物，但是這些化合物沒有帶來大的突破。
已觀察到地中海貧血患者面色改變、厭食、牙齦變黑、血清鐵水平增高、由于紅細胞破裂而引起明顯體內(nèi)鐵含量。上述重復輸血的治療方法也可蓄積地中海貧血患者體內(nèi)的上述元素。
地中海貧血患兒對病毒感染沒有抵抗力，并且也會體痛。他們不會得瘧疾。
我們的研究工作主要是尋求這些患者生存的直接解決方案，該患者體內(nèi)鐵含量過多并且具有上述其它附帶疾病。
因此，力求尋找一種可口服使用并且無副作用的替代性藥物。西伯利亞的部落人們多年來使用Anemonin Pretensis(粉末)使箭頭帶毒。用諸如乙醇等有機溶劑從帶有根和花及一些果實的全風花草(白頭翁素的植物學名)中提取Anemonin pretensis。干物用乙醇等有機溶劑處理并回流。過濾提取物中的Anemonin Pretensis，從乙醇等有機溶劑中重結(jié)晶。這種草藥的藥用史也記載了其在1805年用于某些婦女激素疾病的順勢療法。
附圖簡要說明

圖1為amenonin pretensis的結(jié)構(gòu)式。圖2為鐵-白頭翁素復合物結(jié)構(gòu)。圖3為鐵-白頭翁素復合物結(jié)構(gòu)(舒展)。
Anemonin Pretensis是一種純草藥。它存在于風花草中，這種植物在歐洲許多地方、蘇聯(lián)和亞洲土耳其的廣袤地域和平原野生。式I AnemoninPretensis的化學式(如本說明書附圖所示，從新鮮風花草中分離出)為1，2-二羥基-環(huán)丁烷-二丙烯酸二內(nèi)酯。參見第九版Merck Index第87頁，登記號677。
地中海貧血患者不會得瘧疾?？紤]到這一特征以及硫酸奎寧是一種已知的具有解熱鎮(zhèn)痛特性的抗瘧藥，我們考慮將硫酸奎寧混合在制劑中以降低地中海貧血患者的高熱及體痛等癥狀。
奎寧的化學組成為C20H24N2O2。它來自印度、斯里蘭卡、厄瓜多爾、哥倫比亞、秘魯和波利維亞產(chǎn)的金雞納樹皮。金雞納樹在海拔6000-8500英尺茁壯生長?？鼘幰彩怯萌軇闹参?金雞納樹)樹皮中提取出，回流，過濾并用溶劑重結(jié)晶而得。溶劑可以是水或任何有機溶劑如乙醇。硫酸奎寧是通過將奎寧與稀硫酸以2∶1摩爾比如下反應而得2摩爾1摩爾1摩爾硫酸奎寧是雪白的、輕質(zhì)、無味、極苦的針狀晶體，化學組成為C40H48N4O4，H2SO4& H2O。參見第九版Merck Index第1049頁，登記號7879。
基于以上指導方針通過持久的研究工作，我們發(fā)現(xiàn)，當將AnemoninPretensis粉與硫酸奎寧混合(優(yōu)選機械混合)并溶于適當溶劑中，將該溶液口服給予地中海貧血患者時，患者面容有明顯改善，并且血清鐵水平下降。繼續(xù)治療，將更多的患者試用該藥物。沒有副作用。這表明，該制劑對地中海貧血治療很有用。
因此，本發(fā)明提供了可用于治療地中海貧血患者的藥物制劑，包括i.含量為制劑重量0.02至0.12％的Anemonin Pretensis粉，ii.含量為制劑重量0.0005至0.003％的硫酸奎寧，iii.含量為制劑重量0至40％的蒸餾水或軟化水，以及iv.含量為制劑重量99.88至60％的可食用溶劑。
本發(fā)明優(yōu)選的方面提供了一種用于治療地中海貧血患者的藥物組合物，包括a.含量為制劑重量0.08％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.001％的硫酸奎寧，c.含量為40％重量的水，以及d.含量為制劑重量59.919％的乙醇。
本發(fā)明更優(yōu)選的方面是提供了一種用于治療地中海貧血患者的藥物組合物，包括a.含量為制劑重量0.09％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.001％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量80％的水，以及d.含量為制劑重量19.909％的可食用溶劑。
本發(fā)明也提供了一種制備治療地中海貧血患者的藥物組合物的方法，所述方法包括混合a.含量為制劑重量0.02至0.12％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.0005至0.003％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量0至40％的蒸餾水或軟化水，以及d.含量為制劑重量99.8至60％的可食用溶劑。
所用的溶劑可造自水、乙醇、無水乙醇等或者它們的混合物。該溶劑的含量可以是重量的89.9795％、89.9592％、89.939％、89.918％、89.97％、89.95％、88.87％、89.92％、89.94％、19.909％和59.919％。
制劑中所用Anemonine pretensis粉和硫酸奎寧為藥用級。
Anemonine Pretensis具有螯合鐵的性質(zhì)。硫酸奎寧可加速地中海貧血患者體內(nèi)所存鐵的螯合作用。我們發(fā)現(xiàn)，通過形成上述含量的AnemoninPretensis和硫酸奎寧制劑會帶來其單獨成分所不具備的意外特性。因此，當它們以上述量結(jié)合時具有協(xié)同活性。
因此，本發(fā)明的制劑不是所用成分的簡單混合，而是協(xié)同混合物，該制劑的特性不只是制劑中單一成分的加合特性。
因此，本發(fā)明也包括加速地中海貧血患者體內(nèi)鐵排泄的方法，該方法包括給予患者治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物的包括a.含量為制劑重量0.02至0.12％的Anemonin Pretenis粉，b.含量為制劑重量0.0005至0.003％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量0至40％的蒸餾水或軟化水，以及d.含量為制劑重量99.88至60％的可食用溶劑。
當將本發(fā)明的制劑給予地中海貧血患者時，其如下發(fā)揮作用患者體內(nèi)的鐵與附圖的式2白頭翁素(閉環(huán)結(jié)構(gòu))或者附圈的式3白頭翁素(舒展)形成復合物，其中白頭翁素的3個分子可與兩個鐵原子形成復合物。制劑中的硫酸奎寧作為形成復合物的催化劑，其不僅減少了復合物/組合物中白頭翁素的含量，而且可利用體內(nèi)最大量的鐵。此外，硫酸奎寧的解熱鎮(zhèn)痛特性有助于控制患者的發(fā)熱及體痛等癥狀。
鐵復合物是在體液中形成的。含有復合物的體液通過體循環(huán)到達腎臟，然后通過尿從患者體內(nèi)排出。一些復合物也通過消化道最后從糞便排出。通過這些過程即可除去患者體內(nèi)多余的鐵，從而延長患者的生命。通過常規(guī)方法如機械混合等而將本發(fā)明制制的不同成分混合。
以下實施例為說明的方式，其不應解釋為限定本發(fā)明的范圍。實施例1通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.02％硫酸奎寧制劑重量的0.0005％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的89.9795％實施例2通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.04％硫酸奎寧制劑重量的0.0008％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的89.9592％實施例3通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.06％硫酸奎寧制劑重量的0.001％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的89.939％實施例4通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.08％硫酸奎寧制劑重量的0.002％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的89.918％實施例5通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.09％硫酸奎寧制劑重量的0.001％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的89.919％實施例6通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.12％硫酸奎寧制劑重量的0.003％軟化水 制劑重量的10％乙醇溶劑制劑重量的88.8779％實施例7通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.09％硫酸奎寧制劑重量的0.001％軟化水 制劑重量的80％乙醇溶劑制劑重量的19.909％實施例8通過混合以下成分制備制劑Anemonin Pretensis粉制劑重量的0.08％硫酸奎寧制劑重量的0.001％軟化水 制劑重量的40％乙醇溶劑制劑重量的59.919％
將實施例1至8所述制劑給予不同年齡組的地中海貧血患者。將上述制劑與水混合后口服給予患者。將該制劑每日給予患者。持續(xù)這種治療兩個月。所有的制劑都表明，以10-95％的范圍給予該制劑后，鐵都從尿中排泄出。該結(jié)果說明，本發(fā)明的制劑對于鐵的螯合是非常有效的，從而降低了地中海貧血患者的血清鐵水平。這種情況帶來了地中海貧血患者較長且較多的生存率。上述結(jié)果如表1所示。表1本發(fā)明制劑的效力所用制 治療患 年齡 性別 輸血頻 治療期 每日兩 螯合劑者數(shù) (年)率(天) (月) 次給予 鐵的藥物的 排出滴數(shù) 量(％)實施例 3 5男22 2 15 151 7女 257女 25實施例 3 9男20 2 15 402 9男 2511男 30實施例 3 7男21 2 15 403 7男 409女 50實施例 3 15男20 2 15 70420女 7023女 80實施例 3 3男21 2 15 905 9女 9119男 95實施例 3 10男22 2 15 20
611女 2012男 30實施例 315男2121510716女 1519女 10實施例 3 7男20215758 9男 7511女 80表2Desferal、Defriprone和本發(fā)明制劑的比較藥物名 給藥方式副作用 味道Desferal注射(極疼) 不良作用如不適用a.眼毒性b.聽覺神經(jīng)管毒性c.腦毒性d.皮膚過敏反應e.心血管和胃腸道不適f.血壓改變Defriprone口服 與Desferal相比更苦味多的副作用如a.骨髓中毒b.關(guān)節(jié)病c.輕度鋅缺乏d.可疑免疫性并發(fā)癥發(fā)生本發(fā)明制劑口服 無副作用 無味從上表2顯而易見，由于無味道、無色且無氣味，即使長期給藥也無副作用，本發(fā)明制劑易于給藥。表3用迄今已知的藥物和本發(fā)明藥物制劑治療地中海貧血的年花費藥物名美元數(shù) 參考DESFERAL3000-6000鐵螯合治療C.Hershko &
D.J.WeatherallCRC臨床評論實驗室系列26(4)，314，1988DEFRIPRONE 800-1100 新聞回顧，聯(lián)合王國地中海(L-1) 貧血社會，發(fā)行號61，三月，95本發(fā)明制劑50-60--------表3表明，當與已知藥物相比時，本發(fā)明制劑最便宜。
本發(fā)明制劑可以是片劑、粉末或懸浮液。但是，含有本發(fā)明制劑的膠囊是最優(yōu)選的，因為它很容易說服患者口服。
本發(fā)明制劑的主要優(yōu)點是1.使用Anemonin Pretensis和硫酸奎寧制劑可使鐵螯合作用達90％。2.該制劑的費用為每30毫升小瓶約5至10美元(150-200盧比)，可使用1個月。與其它市場上現(xiàn)有的治療地中海貧血的藥物相比，該費用很低。3.該制劑沒有毒性作用，即使是長期給藥。4.該制劑無味道且無氣味，可以口服給藥。
權(quán)利要求
1.一種用于治療地中海貧血患者的藥物制劑，包括a.含量為制劑重量0.02至0.12％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.0005至0.003％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量0至40％的蒸餾水或軟化水，以及d.含量為制劑重量99.88至60％的可食用溶劑。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中Anemonin Pretensis的含量選自制劑重量的0.04％、0.06％、0.08％以及0.09％。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所用Anemonin Pretensis為藥用級。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所用硫酸奎寧為藥用級。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中硫酸奎寧的含量選自制劑重量的0.0008％、0.001％以及0.002％。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所用溶劑是水、乙醇或無水乙醇。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中溶劑的含量選自制劑重量的89.9795％、89.9592％、89.939％、89.918％、89.919％、89.97％、89.95％、88.87％、89.92％和89.94％。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中制劑為片劑、粉末、懸浮液或者膠囊。
9.一種制備治療地中海貧血患者的藥物組合物的方法，所述方法包括混合a.含量為制劑重量0.02至0.12％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.0005至0.003％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量0至40％的蒸餾水或軟化水，以及d.含量為制劑重量99.8至60％的可食用溶劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所用Anemonin Pretensis和硫酸奎寧為藥用級。
11.一種用于治療地中海貧血患者的藥物制劑，包括a.含量為制劑重量0.08％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.001％的硫酸奎寧，c.含量為40％重量的水，以及d.含量為制劑重量59.919％的乙醇。
12.一種用于治療地中海貧血患者的藥物制劑，包括a.含量為制劑重量0.09％的Anemonin Pretensis粉，b.含量為制劑重量0.001％的硫酸奎寧，c.含量為制劑重量80％的水，以及d.含量為制劑重量19.909％的可食用溶劑。
全文摘要
一種用于治療地中海貧血患者的藥物制劑,其包括含量為制劑重量0.02至0.12%的Anemonin Pretensis粉,含量為制劑重量0.0005至0.003%的硫酸奎寧,含量為制劑重量0至40%的蒸餾水或軟化水,以及含量為制劑重量99.88至60%的乙醇;一種通過混合上述成分而制備該制劑的方法。
文檔編號A61K31/295GK1184636SQ9611978
公開日1998年6月17日 申請日期1996年12月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月13日
發(fā)明者S·A·庫馬爾, K·蘇達爾杉, P·哈施, K·S·拉坦, D·翰沙姆 申請人:科學與工業(yè)研究會