發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過施用sirt6活化劑來控制葡萄糖血漿水平以及治療高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和糖尿病的方法。發(fā)明背景糖尿病是一項重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，全世界報告的糖尿病病例至少有1.8億例——根據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)的預(yù)測，這一數(shù)字到2030年將增加超過一倍，消耗了西方國家醫(yī)療保健預(yù)算的10％，且每年約有320萬人死于相關(guān)并發(fā)癥。發(fā)病率的這種令人擔(dān)憂的增長，加上已確立的抗糖尿病藥物未能嚴(yán)密管理或控制糖尿病，證實了市場對新的創(chuàng)新的需求。本領(lǐng)域需要用于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和治療前驅(qū)糖尿病和糖尿病的有效治療。發(fā)明概述本發(fā)明基于確定沉默調(diào)節(jié)蛋白6(sirtuin?6,sirt6)的活化劑提供血液葡萄糖水平的顯著降低。因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種改善有需要的受試者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。本發(fā)明的另一方面涉及一種降低有需要的受試者的血漿葡萄糖水平的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而降低血漿葡萄糖水平。本發(fā)明的又一方面涉及一種治療有需要的受試者的高血糖癥、前驅(qū)糖尿病或糖尿病(例如，i型糖尿病、ii型糖尿病或妊娠糖尿病)的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而治療高血糖癥、前驅(qū)糖尿病或糖尿病。本發(fā)明的這些和其他方面更詳細(xì)地陳述于以下的發(fā)明描述中。附圖簡述圖1.按訪視計的空腹葡萄糖平均值。受試者接受安慰劑或sirt6活化劑(化合物1)。發(fā)明實施方案的詳細(xì)描述下面更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。該描述并不旨在作為可實現(xiàn)本發(fā)明的所有不同方式或可添加到本發(fā)明的所有特征的詳細(xì)目錄。例如，關(guān)于一個實施方案說明的特征可并入其他實施方案中，并且關(guān)于特定實施方案說明的特征可從該實施方案中刪除。另外，根據(jù)本公開內(nèi)容，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，可對本文提出的各種實施方案進(jìn)行許多變化和增補(bǔ)，其并不偏離本發(fā)明。因此，以下說明意在闡述本發(fā)明的一些特定實施方案，而不是詳盡地指明其所有排列、組合和變化形式。除非上下文另有指明，否則本文所描述的發(fā)明的各種特征明確旨在可以以任何組合使用。此外，本發(fā)明還預(yù)期，在本發(fā)明的一些實施方案中，本文所述及的任何特征或特征組合可被排除或省略。舉例來說，如果說明書述及復(fù)合物包含組分a、b和c，則其明確的意圖是可單獨(dú)地或以任何組合的方式省略和放棄a、b或c中的任一個或其組合。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所通常理解的含義相同的含義。本文中用于描述發(fā)明的術(shù)語僅僅為了描述特定實施方案的目的，而并不旨在限制本發(fā)明。本文所提到的所有出版物、專利申請、專利、核苷酸序列、氨基酸序列和其他參考文獻(xiàn)均以引用方式整體并入。除非上下文另有明確指明，否則如本發(fā)明的說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式“一(a/an)”和“所述/該(the)”旨在也包括復(fù)數(shù)形式。如本文所用，“和/或”是指并且涵蓋相關(guān)所列項目中的一個或更多個的任何項目以及所有可能的組合，以及當(dāng)以替代方式(“或”)解釋時缺乏組合。此外，本發(fā)明還預(yù)期，在本發(fā)明的一些實施方案中，本文所述及的任何特征或特征組合可被排除或省略。此外，如本文所用的術(shù)語“約”當(dāng)指代可測量的值，諸如本發(fā)明的化合物或劑的量、劑量、時間、溫度等時，意在涵蓋所指定的量的±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的變化。如本文所用，過渡短語“主要由...組成”應(yīng)解釋為涵蓋所述及的材料或步驟，以及實質(zhì)上不影響所要求保護(hù)的發(fā)明的一個或更多個基本和新穎特征的材料或步驟。因此，如本文所用的術(shù)語“主要由……組成”不應(yīng)解釋為等同于“包含/包括”。如本文所用，術(shù)語“治療(treating)”、“治療(treatment)”、“治療(treat)”等意指影響受試者(例如，患者)、組織或細(xì)胞以獲得期望的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用。該作用從完全或部分預(yù)防疾病或相關(guān)癥狀或者降低疾病或相關(guān)癥狀的嚴(yán)重性方面而言可以是預(yù)防性的，和/或從疾病的部分或完全治愈方面而言可以是治療性的。例如，對“治療”糖尿病的提及因此涵蓋：(a)阻止疾病的進(jìn)展，例如，防止癥狀(例如，高血糖癥)或并發(fā)癥隨時間惡化；(b)緩解或改善糖尿病的影響，即，使糖尿病的至少一種癥狀或并發(fā)癥得到改善；(c)預(yù)防或延遲糖尿病的其他癥狀或并發(fā)癥的發(fā)展；(d)預(yù)防或延遲患有前驅(qū)糖尿病或胰島素抵抗的受試者中糖尿病或糖尿病相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的發(fā)生；和/或(e)預(yù)防或延遲發(fā)展疾病風(fēng)險的增加，例如，諸如通過降低葡萄糖施用后的血液葡萄糖水平來預(yù)防糖尿病風(fēng)險因素的增加。術(shù)語“施用”是指向患有待治療的一種或更多種疾病和/或狀況或處于所述疾病和/或狀況的風(fēng)險中的受試者提供藥物組合物?！坝行Я俊币庵府?dāng)向受試者施用時足以提供一定量的藥物以實現(xiàn)效果的量。在治療方法的情況下，該效果可以是治療高血糖癥、前驅(qū)糖尿病、糖尿病或相關(guān)疾病、狀況和/或病癥。因此，“有效量”可以是“治療有效量”。“治療有效量”意指當(dāng)向受試者施用時足以提供一定量的活性成分以治療疾病或疾病癥狀的量。術(shù)語“藥物組合物”涉及包含至少一種呈藥學(xué)上可接受形式的活性成分的組合物?！八帉W(xué)上可接受的”意指材料與藥物組合物中包含的其他成分相容，并且基于避免施用時或施用后產(chǎn)生有害作用以及任何監(jiān)管考慮，適于向受試者施用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，材料將被合理地選擇以使活性成分的任何降解最小化并使受試者中的任何不良副作用最小化(參見例如雷明頓藥物科學(xué)(remington's?pharmaceutical?science)；第21版，2005年)。用于本發(fā)明組合物的示例性藥學(xué)上可接受的載體包括但不限于無菌無熱原水和無菌無熱原生理鹽水溶液。哺乳動物沉默調(diào)節(jié)蛋白6(sirt6)是nad+依賴性蛋白脫?；?。sirt6在體外有效地使核小體組蛋白脫乙?；?，并在細(xì)胞中使核小體以及參與dna修復(fù)的蛋白質(zhì)脫乙?；Ｔ谝恍┓矫?，sirt6活化化合物或“sirt6活化劑”增加sirt6的細(xì)胞功能。sirt6活化劑可結(jié)合在?；Y(jié)合通道中，刺激sirt6脫乙?；钚裕?或增加sirt6表達(dá)。本發(fā)明的一個方面涉及一種改善有需要的受試者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。術(shù)語“葡萄糖穩(wěn)態(tài)”是指胰島素和胰高血糖素的平衡，以將血液葡萄糖水平維持在正常水平內(nèi)(即，約70mg/dl(3.9mmol/l)至約100mg/dl(5.6mm/l))。在一些方面，治療的受試者具有升高的葡萄糖水平，例如，高于約100mg/dl的血漿葡萄糖水平。在一些方面，“改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)”的sirt6活化劑優(yōu)選將血液葡萄糖水平降低至正常水平，但不低于正常水平。本發(fā)明的另一方面涉及一種降低有需要的受試者的血漿葡萄糖水平的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而降低血漿葡萄糖水平。在一些方面，治療的受試者具有高于正常水平(例如，高于約100mg/dl)的血漿葡萄糖水平。在一些方面，相對于用sirt6活化劑治療前通過例如標(biāo)準(zhǔn)空腹葡萄糖測試確定的基線血漿葡萄糖水平，sirt6活化劑將受試者的血漿葡萄糖水平降低至少約1％或更多(例如，2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或更多)。在一些方面，相對于基線血漿葡萄糖水平，sirt6活化劑將受試者的血漿葡萄糖水平降低至少約5％，優(yōu)選至少約10％，或更優(yōu)選至少約15％。在一些方面，sirt6活化劑不會將血漿葡萄糖水平降低至顯著低于正常水平的水平，例如，低于約70mg/dl。本發(fā)明的又一方面涉及治療有需要的受試者的高血糖癥、前驅(qū)糖尿病或糖尿病的方法，其包括向受試者施用治療有效量的sirt6活化劑，從而治療高血糖癥、前驅(qū)糖尿病或糖尿病。如本文所用，“高血糖癥”是指高于正常的血液葡萄糖濃度，通常在空腹時為125mg/dl或更高，并且在餐后兩小時大于180mg/dl。如本文所用，術(shù)語“糖尿病”涉及以胰島素抵抗和葡萄糖代謝紊亂為特征的疾病，并且常伴有并發(fā)癥，包括血脂異常、炎癥、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病變、大血管疾病和認(rèn)知障礙。糖尿病包括i型糖尿病、ii型糖尿病和妊娠糖尿病及其癥狀和/或并發(fā)癥。i型糖尿病的特征在于缺乏胰島素產(chǎn)生，并且ii型糖尿病的特征在于胰島素抵抗。妊娠糖尿病是一種可在原本未患糖尿病的女性妊娠期間發(fā)展的糖尿病類型。在一些方面，根據(jù)本文的方法治療的糖尿病是i型糖尿病、ii型糖尿病或妊娠糖尿病。“前驅(qū)糖尿病”是指血糖水平高于正常水平但尚未高到足以被診斷為ii型糖尿病的狀況。存在不同的血液測試可診斷前驅(qū)糖尿病。最常見的測試是空腹血漿葡萄糖(fpg)測試，其測量單個時間點(diǎn)的血糖，以及a1c測試，其測量過去3個月的平均血糖。fpg測試中100至125mg/dl葡萄糖的結(jié)果指示前驅(qū)糖尿病，而126及以上指示糖尿病。在a1c測試中，5.7％至6.4％的百分比指示前驅(qū)糖尿病，而6.5％以上指示糖尿病。本發(fā)明的方法可利用本領(lǐng)域已知或以后開發(fā)的任何sirt6活化劑來進(jìn)行。sirt6活化劑的實例包括但不限于槲皮素、異槲皮素、山柰酚、木犀草素、矢車菊素、非瑟酮(fisetin)、飛燕草素、淫羊藿苷、n-乙?；掖及?、油酸、亞油酸、巖藻多糖、mdl-800(cas編號2275619-53-7)、mdl-811(cas編號2275619-98-0)、ubcs038(cas編號358721-70-7；you等(2017)angew.chem.int.ed.56:1007)、ubcs039(cas編號358721-70-7)、ubcs040(1-(4,5-二氫吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4-基)萘-2-醇)、ubcs058(4-(吡啶-3-基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉)、ubcs060(4-(吡啶-2-基)-4,5-二氫吡咯并[1,2-a]喹喔啉)、ubcs068(1-(5-((3-(三氟甲基)苯基)磺?；?-4,5-二氫吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4-基)萘-2-醇)、肉豆蔻酸、油酰乙醇胺(oea)、cl5d(cas編號2488745-53-3)、10b(2-(1-苯并呋喃-2-基)-n-(二苯基甲基)喹啉-4-甲酰胺)、5-cl-pza?(5-氯-吡嗪酰胺)、bhjh-tm3(n2-l-亮氨?；?l-脯氨?；?l-賴氨?；?n6-十四烷硫醇基-l-賴氨酰基-l-蘇氨酸)、15f、17a(兒茶素沒食子酸酯)、19b(oss_128167；cas編號887686-02-4)、20b、21b、22a(a127-(conhpr)-b178)和23。這些化合物在fiorentino等(2021)j.med.chem.64:9732和akter等(2021)int.j.mol.sci.22:4180中被更詳細(xì)地描述，這兩篇文獻(xiàn)均以引用方式整體并入本文。sirt6活化劑的另外的實例是式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體、立體異構(gòu)體或前藥：其中：r1是任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基，或任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)；r2是任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基，或任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)；a是5元芳族雜環(huán)、6元芳族雜環(huán)、8-10元稠合芳族雜環(huán)、5-7元不飽和雜環(huán)、4-7元飽和雜環(huán)、苯環(huán)、-ch＝或氰基，其中當(dāng)a是氰基時，r3和r3’不存在；r3和r3’各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、氧代基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c2-c6烯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c2-c6炔基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷氧基羰基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的氨基甲?；⑷芜x地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的苯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的5-7元不飽和雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的8-10元稠合芳族雜環(huán)基團(tuán)，或r3和r3’可形成5-7元不飽和雜環(huán)、4-7元飽和雜環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，作為彼此結(jié)合并與a稠合的環(huán)，并且所述環(huán)任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代；取代基x是鹵素原子、氰基、羥基、氧代基、c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c6環(huán)烷氧基、c3-c6鹵代環(huán)烷氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)氧基、c1-c6烷氧基羰基、c3-c6環(huán)烷氧基羰基、羧基、c1-c6烷基羰基、c3-c6環(huán)烷基羰基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基羰基、氨基甲?；?、單(c1-c6烷基)氨基羰基、二(c1-c6烷基)氨基羰基、單(c1-c6烷基)氨基磺?；?、二(c1-c6烷基)氨基磺?；?、氨基、單(c1-c6烷基)氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c1-c6烷氧基羰基氨基、單(c1-c6烷基)氨基羰基氨基、二(c1-c6烷基)氨基羰基氨基、c1-c6烷基羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)羰基氨基，或c1-c6烷基磺?；被徊⑶胰〈鵼是c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素原子或羥基。在一些實施方案中，式1的化合物是選自以下組的任何化合物：(2s,5’r)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫吡喃-4-基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1s)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1h-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；或(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮。在一些實施方案中，式1的化合物是式1′的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體、立體異構(gòu)體或前藥：其中：r1是任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基，或任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)；r2是任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基，或任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)；a是5元芳族雜環(huán)、6元芳族雜環(huán)、8-10元稠合芳族雜環(huán)、5-7元不飽和雜環(huán)、4-7元飽和雜環(huán)、苯環(huán)或單鍵，其中當(dāng)a為單鍵時，r3和r3’中的一個或另一個不存在；r3和r3’各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c2-c6烯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c2-c6炔基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c3-c6環(huán)烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的c1-c6烷氧基羰基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的氨基甲?；⑷芜x地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的苯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的5-7元不飽和雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代的8-10元稠合芳族雜環(huán)基團(tuán)，或r3和r3’可形成5-7元不飽和雜環(huán)、4-7元飽和雜環(huán)或c3-c6環(huán)烷基環(huán)，作為彼此結(jié)合并與a稠合的環(huán)，并且所述環(huán)任選地被相同或不同的1至2個選自取代基x的取代基取代；取代基x是鹵素原子、氰基、羥基、氧代基、c1-c6烷基、羥基c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6鹵代環(huán)烷基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)基團(tuán)、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基、c3-c6環(huán)烷氧基、c3-c6鹵代環(huán)烷氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)氧基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的4-7元飽和雜環(huán)氧基、c1-c6烷氧基羰基、c3-c6環(huán)烷氧基羰基、羧基、c1-c6烷基羰基、c3-c6環(huán)烷基羰基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基羰基、氨基甲?；?、單(c1-c6烷基)氨基羰基、二(c1-c6烷基)氨基羰基、單(c1-c6烷基)氨基磺酰基、二(c1-c6烷基)氨基磺酰基、氨基、單(c1-c6烷基)氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c1-c6烷氧基羰基氨基、單(c1-c6烷基)氨基羰基氨基、二(c1-c6烷基)氨基羰基氨基、c1-c6烷基羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的苯基羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的5元芳族雜環(huán)羰基氨基、任選地被相同或不同的1至2個選自取代基y的取代基取代的6元芳族雜環(huán)羰基氨基，或c1-c6烷基磺酰基氨基；并且取代基y是c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素原子或羥基。在式1或式1′的化合物的一些實施方案中，r1是c1-c6烷基；r2是c1-c6烷基；a是5元芳族雜環(huán)；并且r3和r3’各自獨(dú)立地為氫或c1-c6烷基。在式1或式1′的化合物的一些實施方案中，r1是甲基、乙基或羥乙基。在式1或式1′的化合物的一些實施方案中，r2是甲基。在式1或式1′的化合物的一些實施方案中，a是5元芳族雜環(huán)；r3是甲基、乙基、羥基c1-c3烷基或甲氧基c1-c3烷基；并且r3’是氫原子。在一些實施方案中，式1的化合物是式1″的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、外消旋體、立體異構(gòu)體或前藥：其中r1是甲基或乙基；r2是甲基；a是選自以下組的任何環(huán)：其中*指示結(jié)合基團(tuán)；并且r3是甲基或乙基。在一些實施方案中，式1′的化合物是選自以下組的任何化合物：(2s,5’r)-7-氯-6-(2-羥基乙氧基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1-甲基吡唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基)-1,2,4-二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[5-[(1s)-1-羥乙基]-1,3,4-二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[5-[(1r)-1-羥乙基]-1,3,4-二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-乙氧基-6-[5-[(1s)-1-羥乙基]-1,3,4-二唑-2-基]-3’-甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[3-(1-羥乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-(2-羥基乙氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氫吡喃-4-基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1s)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1h-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-6-(1,8-二氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧雜-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮；或(2s,5’r)-7-氯-3’,4,6-三甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮。在一個實施方案中，化合物是(2s,5’r)-7-氯-6-(1-乙基吡唑-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，化合物是(2s,5’r)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，化合物是(2s,5’r)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，化合物是(2s,5’r)-7-氯-6-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，化合物是(2s,5’r)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-環(huán)己-2-烯]-1’,3-二酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽。在某些實施方案中，a的5元芳族雜環(huán)與上文所描述的相同，但更優(yōu)選地，其代表以下5元環(huán)。(應(yīng)當(dāng)注意，在這種情況下，r3’不存在。)其中*指示結(jié)合基團(tuán)。在本說明書中，“5元芳族雜環(huán)”是含有1至4個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的原子的單環(huán)5元芳族雜環(huán)。例如，包括環(huán)，諸如以下所示的那些環(huán)：在本說明書中，“6元芳族雜環(huán)”是含有1至4個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的原子的單環(huán)6元芳族雜環(huán)。例如，包括環(huán)，諸如以下所示的那些環(huán)：在本說明書中，“8-10元稠合芳族雜環(huán)”是含有1至4個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的原子的8-10元稠合芳族雜環(huán)。例如，包括環(huán)，諸如以下所示的那些環(huán)：在本說明書中，“5-7元不飽和雜環(huán)”是其中單環(huán)5-7元飽和雜環(huán)被部分氧化的環(huán)或其中芳族雜環(huán)被部分還原的環(huán)，其含有1至4個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的原子。例如，包括環(huán)，諸如以下所示的那些環(huán)：在本說明書中，“4-7元飽和雜環(huán)”是含有1至4個選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的原子的單環(huán)4-7元飽和雜環(huán)。例如，包括環(huán)，諸如以下所示的那些環(huán)：在本說明書中，“鹵素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且優(yōu)選為氟原子或氯原子。“氰基”是指基團(tuán)-cn?！傲u基(hydroxy或hydroxyl)”是指基團(tuán)-oh?！棒然?carboxyl或carboxy)”是指-cooh或其鹽?！把醮笔侵冈?＝o)。術(shù)語“苯氧基”是指式-o-r的基團(tuán)，其中r是苯基。如本文所用，前綴“cx-cy”指示其后基團(tuán)具有x至y個碳原子。例如，“c1-c6烷基”指示烷基具有1至6個碳原子。在本說明書中，“c1-c6烷基”是具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基和2,3-二甲基-1-丁基，并且其優(yōu)選為甲基或乙基。在一些方面，烷基包含1至2個碳原子、1至3個碳原子、1至4個碳原子、1至5個碳原子、1至6個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子、4至6個碳原子或5至6個碳原子。在本說明書中，“c2-c6烯基”是具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，并且其可具有一個或兩個或更多個碳-碳雙鍵。例如，其為乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基或3-甲基-2-戊烯基，并且優(yōu)選地，其為乙烯基或烯丙基。在一些方面，烯基包含2至3個碳原子、2至4個碳原子、2至5個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子、4至6個碳原子或5至6個碳原子。在本說明書中，“c2-c6炔基”是具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，并且其可具有一個或兩個或更多個碳-碳三鍵。例如，其為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基或1-己炔基，并且其優(yōu)選為乙炔基或1-丙炔基。在一些方面，炔基包含2至3個碳原子、2至4個碳原子、2至5個碳原子、2至6個碳原子、3至6個碳原子、4至6個碳原子或5至6個碳原子。在本說明書中，“c1-c6烷氧基”是其中氧原子與c1-c6烷基鍵合的基團(tuán)。其實例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基和3-甲基-1-戊氧基。優(yōu)選地，其為甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基。在本說明書中，“c3-c6環(huán)烷基”是具有3至6個碳原子的環(huán)狀烷基，并且其優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在本說明書中，“羥基c1-c6烷基”是其中羥基與c1-c6烷基鍵合的基團(tuán)。例如，其為羥甲基或羥乙基。在本說明書中，“c1-c6烷氧基c1-c6烷基”是其中c1-c6烷氧基與c1-c6烷基鍵合的基團(tuán)。其實例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。在本說明書中，“c1-c6鹵代烷基”是其中鹵素原子與c1-c6烷基鍵合的基團(tuán)。其實例包括氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氯乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基和4-氟丁基。其優(yōu)選為三氟甲基。在本說明書中，“c3-c6鹵代環(huán)烷基”是其中鹵素原子與c3-c6環(huán)烷基鍵合的基團(tuán)，并且其實例包括氟環(huán)丙基、氟環(huán)丁基、氟環(huán)戊基和氟環(huán)己基。在本說明書中，“c1-c6鹵代烷氧基”是其中鹵素原子與c1-c6烷氧基鍵合的基團(tuán)，并且其實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氯乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基和4-氟丁氧基。其優(yōu)選為三氟甲氧基。在本說明書中，“c3-c6環(huán)烷氧基”是其中c3-c6環(huán)烷基與氧原子鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。在本說明書中，“c3-c6鹵代環(huán)烷氧基”是其中c3-c6鹵代環(huán)烷基與氧原子鍵合的基團(tuán)，并且其實例包括氟環(huán)丙氧基、氟環(huán)丁氧基、氟環(huán)戊氧基和氟環(huán)己氧基。在本說明書中，“5元芳族雜環(huán)氧基”是其中5元芳族雜環(huán)與氧原子鍵合的基團(tuán)。在本說明書中，“6元芳族雜環(huán)氧基”是其中6元芳族雜環(huán)與氧原子鍵合的基團(tuán)。在本說明書中，“4-7元飽和雜環(huán)氧基”是其中4-7元飽和雜環(huán)與氧原子鍵合的基團(tuán)?！氨交驶笔侵竿ㄟ^c(＝o)基團(tuán)附接至分子其余部分的苯環(huán)?！癱1-c6烷基羰基”是指基團(tuán)-c(＝o)r，其中r是c1-c6烷基?！癱1-c6烷基羰基氨基”是指基團(tuán)-nhc(＝o)r，其中r是c1-c6烷基?！氨交驶被笔侵富鶊F(tuán)-nhc(＝o)-苯基?！癱3-c6環(huán)烷基羰基”是指其中一個氫原子被羰基置換的具有3至6個碳原子的環(huán)烷基?！鞍被柞；笔侵富鶊F(tuán)-c(＝o)nh2。在本說明書中，“c1-c6烷氧基羰基”是其中c1-c6烷氧基與羰基鍵合的基團(tuán)，并且其實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基。在本說明書中，“c3-c6環(huán)烷氧基羰基”是其中c3-c6環(huán)烷氧基與羰基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基。在本說明書中，“c1-c6烷基羰基”是其中c1-c6烷基與羰基鍵合的基團(tuán)，并且其實例包括甲基羰基、乙基羰基或丙基羰基?！鞍被笔侵富鶊F(tuán)-nh2或-nh-r，其中每個r獨(dú)立地為烷基、芳基或環(huán)烷基。在本說明書中，“單(c1-c6烷基)氨基羰基”是其中一個c1-c6烷基與氨基羰基的氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為甲基氨基羰基、乙基氨基羰基或丙基氨基羰基。在本說明書中，“二(c1-c6烷基)氨基羰基”是其中兩個c1-c6烷基與氨基羰基的氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基或二丙基氨基羰基。在本說明書中，“單(c1-c6烷基)氨基磺酰基”是其中一個c1-c6烷基與氨基磺?；陌被I合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺酰基或丙基氨基磺?；Ｔ诒菊f明書中，“二(c1-c6烷基)氨基磺酰基”是其中兩個c1-c6烷基與氨基磺?；陌被I合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為二甲基氨基磺?；?、二乙基氨基磺?；蚨被酋；?。在本說明書中，“單(c1-c6烷基)氨基”是其中一個c1-c6烷基與氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。在本說明書中，“二(c1-c6烷基)氨基”是其中兩個c1-c6烷基與氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為二甲基氨基、二乙基氨基或二丙基氨基。在本說明書中，“c1-c6烷氧基羰基氨基”是其中c1-c6烷氧基羰基與氨基鍵合的基團(tuán)，并且例如，其為甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或丙氧基羰基氨基。在本說明書中，“單(c1-c6烷基)氨基羰基氨基”是其中單(c1-c6烷基)氨基羰基與氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為甲基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基或丙基氨基羰基氨基。在本說明書中，“二(c1-c6烷基)氨基羰基氨基”是其中二(c1-c6烷基)氨基羰基與氨基鍵合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為二甲基氨基羰基氨基、二乙基氨基羰基氨基或二丙基氨基羰基氨基。在本說明書中，“5元芳族雜環(huán)羰基氨基”是其中5元芳族雜環(huán)羰基與氨基鍵合的基團(tuán)。在本說明書中，“6元芳族雜環(huán)羰基氨基”是其中6元芳族雜環(huán)羰基與氨基鍵合的基團(tuán)。在本說明書中，“c1-c6烷基磺?；被笔瞧渲衏1-c6烷基與磺酰基氨基的磺?；I合的基團(tuán)，并且其優(yōu)選為甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基或丙基磺?；被?。“取代的”(如在例如“取代的烷基”中)是指其中一個或更多個氫已獨(dú)立地被一個或更多個取代基置換的基團(tuán)，所述取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、脒基、芳基、疊氮基、氨基甲酰基、羧基、羧酸酯、氰基、環(huán)烷基、胍基、鹵代、雜烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、肼基、羥基、亞氨基、氧代、硝基、磺酰胺、磺酸、硫氰酸根、硫醇、硫酮或其組合。應(yīng)當(dāng)理解，以上定義不旨在包括不允許的取代模式(例如，被五個氟基取代的甲基，或具有兩個相鄰氧環(huán)原子的雜芳基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知此類不允許的取代模式?！八帉W(xué)上可接受的鹽”指示可用作藥物的鹽。當(dāng)化合物具有酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)時，其可通過與堿或酸反應(yīng)以形成其鹽而轉(zhuǎn)化為堿式鹽或酸式鹽。化合物的藥學(xué)上可接受的“堿式鹽”優(yōu)選包括堿金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽；堿土金屬鹽，諸如鎂鹽和鈣鹽；有機(jī)堿鹽，諸如n-甲基嗎啉鹽、三乙胺鹽、三丁胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、n-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯烷基吡啶鹽(4-pyrrolidinopyridinesalt)和甲基吡啶鹽；以及氨基酸鹽，諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽，并且其優(yōu)選為堿金屬鹽?；衔锏乃帉W(xué)上可接受的“酸式鹽”優(yōu)選包括無機(jī)酸鹽，諸如氫鹵酸鹽，諸如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)鹽，諸如低級烷烴磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和乙磺酸鹽、芳基磺酸鹽諸如苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；以及氨基酸鹽，諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽，并且其最優(yōu)選為氫鹵酸鹽(特別是鹽酸鹽)。藥學(xué)上可接受的鹽還包括銨鹽和取代或季銨化的銨鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性非限制性列表可見于berge等(1977)j.pharma?sci.66(1):1-19和雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實踐(remington:the?science?and?practice?of?pharmacy),r.hendrickson編輯,第21版,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa(2005)第732頁表38-5中，這兩篇文獻(xiàn)均在此以引用方式并入本文。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過在空氣中放置或再結(jié)晶而吸收水分、附著于吸附的水分或成為水合物。本發(fā)明還涵蓋此類各種水合物、溶劑化物和結(jié)晶多晶型物的化合物。取決于取代基的類型和組合，本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物可具有多種異構(gòu)體，諸如包括順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或諸如d異構(gòu)體和l異構(gòu)體的光學(xué)異構(gòu)體。除非另有說明，否則本發(fā)明包括此類異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體和立體異構(gòu)體以任何比例的混合物。這些異構(gòu)體的混合物可通過已知的拆分手段來拆分。本發(fā)明的化合物還包括標(biāo)記物，即其中化合物的一個或更多個原子被同位素(例如2h、3h、13c、14c、35s等)取代的化合物。另外，本發(fā)明還涵蓋前藥。前藥是具有可通過水解或在生理條件下轉(zhuǎn)化為化合物的氨基、羥基、羧基等的基團(tuán)的化合物，并且作為形成此類前藥的基團(tuán)，其為rautio等(2018)nature?rev.drug?discov.17(8):559-587；markovic等(2020)pharmaceutics?12(11):1031等中描述的基團(tuán)。作為前藥，更具體地，當(dāng)化合物中存在氨基時，包括其中氨基被?；⑼榛蛄姿峄幕衔?例如，其為其中氨基被二十烷?；?、丙氨?；⑽旎被驶?、(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等的化合物)等，并且當(dāng)化合物中存在羥基時，包括其中羥基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其為其中羥基被乙?；?、棕櫚酰化、丙酰化、新戊?；?、琥珀?；?、富馬?；?、丙氨?；蚨谆被谆驶鹊幕衔?等。另外，當(dāng)化合物中存在羧基時，包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其為其中羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化等的化合物)等。特別有利的前藥是當(dāng)向受試者施用實施方案的化合物時增加此類化合物的生物利用度(例如，通過允許口服施用的化合物更容易地被吸收到血液中)或相對于母體物質(zhì)增強(qiáng)母體化合物向生物區(qū)室的遞送的那些前藥。本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域已知以及如wo?2017/170623和wo?2019/065928(以引用方式整體并入本文)中所描述的合成方法來產(chǎn)生。本發(fā)明的化合物的施用可通過片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液等的任何形式的口服施用，或通過用于關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼膏、經(jīng)皮溶液、軟膏、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)黏膜溶液、經(jīng)黏膜貼劑、吸入劑等的任何形式的腸胃外施用進(jìn)行。作為用于口服施用的固體組合物，使用片劑、粉末、顆粒等。此類固體組合物包含一種或更多種活性成分和至少一種惰性賦形劑，諸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂(magnesium?metasilicate?aluminate)等。根據(jù)常規(guī)方法，固體組合物可含有惰性添加劑(諸如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂)、崩解劑(諸如羧甲基淀粉鈉)、穩(wěn)定劑和增溶劑中的一種或更多種。如果需要，片劑或丸劑可用糖衣或可在胃或腸中溶解的物質(zhì)的膜進(jìn)行包衣。作為用于口服施用的液體組合物，使用藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等?？上虼祟愐后w組合物中添加通常使用的惰性稀釋劑，諸如純化水或乙醇。除惰性稀釋劑外，液體組合物還可含有增溶劑、佐劑(諸如潤濕劑)、甜味劑、調(diào)味劑、香料和防腐劑中的一種或更多種。作為用于腸胃外施用的注射劑，使用無菌水性或非水性溶液、懸浮液或乳液等。水性溶劑包括例如注射用蒸餾水、生理鹽水等。非水性溶劑包括例如丙二醇、聚乙二醇和植物油(諸如橄欖油)、醇類(諸如乙醇)、聚山梨酯80等。此類注射組合物可進(jìn)一步含有張度劑(tonicity?agent)、防腐劑、潤濕劑、乳液、分散劑、穩(wěn)定劑或增溶劑中的一種或更多種。這些注射組合物可通過例如通過細(xì)菌截留過濾器過濾、施加殺細(xì)菌劑或輻射來滅菌。另外，這些注射組合物可通過制備無菌固體組合物并在使用前溶解或懸浮在注射用無菌水或無菌溶劑中來使用。作為外用制劑，使用軟膏、硬膏劑、乳膏、凝膠、巴布劑(cataplasm)、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼膏等。這些外用制劑包括通常使用的軟膏基質(zhì)、洗劑基質(zhì)、水性或非水性溶液、懸浮液、乳液等。例如，作為軟膏或洗劑基質(zhì)，使用聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、漂白蜂蠟(bleached?beeswax)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇(lauromacrogol)、倍半油酸山梨坦(sorbitan?sesquioleate)等。經(jīng)黏膜劑諸如吸入劑和經(jīng)鼻劑以固體、液體或半固體形式使用，并且其可根據(jù)常規(guī)已知的方法制備。例如，已知的賦形劑，并且此外，ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等中的一種或更多種可視情況被添加。對于這些經(jīng)黏膜劑，可使用適于吸入或吹入的裝置作為施用方法。例如，可使用已知的裝置和霧化器，諸如計量劑量吸入裝置，單獨(dú)地或作為配制混合物的粉末，或作為與藥學(xué)上可接受的載體組合的溶液或懸浮液來施用化合物。干粉吸入器等可用于單次或多次施用，并且也可使用干粉或含粉末的膠囊?？蛇x地，可使用適當(dāng)?shù)膰娚淦?。例如，其可以呈使用合適的氣體(諸如氯氟烷、氫氟烷或二氧化碳)的加壓氣溶膠噴霧器等形式。在正?？诜┯玫那闆r下，sirt6活化劑的合適日劑量是約0.001mg/kg至100mg/kg體重，優(yōu)選0.1mg/kg至30mg/kg，并且更優(yōu)選0.1mg/kg至10mg/kg。在一些方面，sirt6活化劑的日劑量是約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg/kg至約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100mg/kg，或其中的任何范圍或值。這是以一個劑量或分成兩個或更多個劑量(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或更多個劑量)施用。當(dāng)靜脈內(nèi)施用時，sirt6活化劑的適當(dāng)日劑量是約0.0001mg/kg至10mg/kg體重(例如，約0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5或10mg/kg體重或其中的任何范圍或值)，其每天施用一次或分成幾次施用。另外，作為經(jīng)黏膜劑，約0.001mg/kg至100mg/kg體重(例如，約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、50或100mg/kg體重或其中的任何范圍或值)被每天一次或分成幾次施用。劑量根據(jù)個體情況，考慮癥狀、年齡、性別等來適當(dāng)確定。sirt6活化劑可每日施用，例如，在早晨和/或晚上，和/或在一頓或更多頓日常餐食(例如，早餐、午餐和/或晚餐)之前、期間或之后施用。葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善、血漿葡萄糖水平的降低和/或高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病的治療可通過一種或更多種常規(guī)測試(例如，糖化血紅蛋白(a1c)測試、空腹血漿葡萄糖測試、口服葡萄糖耐量測試)和/或與其相關(guān)的一種或更多種癥狀(例如，口渴、食欲、疲勞、體重減輕和/或視力模糊)的減少來評估。治療后的時間段可為至少約30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、180分鐘、240分鐘、300分鐘或更長。在一些方面，用sirt6活化劑治療降低血漿葡萄糖水平持續(xù)延長的時間段，例如至少2周、至少4周或更長時間。在一些實施方案中，血漿葡萄糖水平降低而不顯著影響胰島素和/或c肽濃度。在本發(fā)明的方法中，sirt6活化劑可與在具有升高的葡萄糖血漿水平、高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病的受試者中有用的各種治療劑或預(yù)防劑組合施用。治療劑可為例如治療升高的葡萄糖血漿水平、高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病的治療劑，或治療與升高的葡萄糖血漿水平、高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病相關(guān)的疾病、狀況和/或病癥的治療劑。這些疾病、狀況和/或病癥包括前驅(qū)糖尿病、糖尿、高血糖癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗和其組合。例如，sirt6活化劑可與胰島素(例如，注射后30分鐘到達(dá)血流并在之后2-3小時達(dá)到峰值的短效胰島素、使用后15分鐘內(nèi)起作用并在使用后1至2小時達(dá)到峰值的速效胰島素、使用后約2-4小時起作用且平均峰值時間為12小時的中效胰島素、長達(dá)24小時或更長時間降低您的血液葡萄糖水平的長效胰島素，或其組合)、胰淀素模擬物(amylinomimetic)(例如，普蘭林肽(pramlintide))、α-葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))、雙胍(例如，二甲雙胍(metformin))、多巴胺-2激動劑、二肽基肽酶-4抑制劑(例如，阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)或西格列汀(sitagliptin))、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(例如，度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、司美格魯肽(semaglutide)或替西帕肽(tirzepatide))、美格列奈(meglitinide)(例如，那格列奈(nateglinide)或瑞格列奈(repaglinide))、鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(例如，卡格列凈(canagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)、恩格列凈(empagliflozin)或埃格列凈(ertugliflozin))、磺酰脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)或格列本脲(glyburide))、噻唑烷二酮(例如，羅格列酮(rosiglitazone)或吡格列酮(pioglitazone))組合使用。組合可同時、分開、并行和連續(xù)地或以期望的時間間隔施用。共施用的劑可共混或分開配制。本發(fā)明的方法可用于獸醫(yī)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。合適的受試者包括禽類、爬行動物、兩棲動物、魚類和哺乳動物。如本文所用的術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于人、靈長類動物、非人靈長類動物(例如，猴和狒狒)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、貓、狗、兔子、嚙齒動物(例如，大鼠、小鼠、倉鼠等)等。人受試者包括新生兒、嬰兒、青少年和成人。任選地，受試者“需要”本發(fā)明的方法，例如，因為受試者具有異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、升高的血漿葡萄糖水平、高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病，或被認(rèn)為處于異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)、升高的血漿葡萄糖水平、高血糖癥、前驅(qū)糖尿病和/或糖尿病的風(fēng)險中，或?qū)⑹芤嬗谟萌绫疚乃枋龅幕衔锏闹委?。作為又一選項，受試者可以是實驗室動物和/或疾病的動物模型。優(yōu)選地，受試者是人。已經(jīng)描述了本發(fā)明，將在以下實施例中更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，這些實施例包括在本文中僅用于說明目的，并其不意在限制本發(fā)明。實施例實施例1：sirt6活化劑使升高的葡萄糖水平標(biāo)準(zhǔn)化sirt6是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)物(zhong等(2010)cell140(2):280-93)。因此，確定本文所公開的sirt6活化劑是否可以降低具有升高的基線空腹葡萄糖的受試者的空腹葡萄糖水平。在成功完成篩選階段后，受試者以大約1:1的比例被隨機(jī)分配至兩個治療組中的一個，并在4周的治療期內(nèi)接受化合物1(sp-624)或安慰劑(治療組1：sp-624?20mg/天；治療組2：安慰劑)?；衔?(sp-624；ds-7830a；(2s,6’r)-7-氯-2’,4-二甲氧基-6’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-3h-螺[1-苯并呋喃-2,1’-環(huán)己[2]烯]-3,4’-二酮)在開始4周治療期之前，受試者完成了長達(dá)28天的篩選/基線期，在此期間進(jìn)行了所有篩選評估。受試者返回進(jìn)行基線訪視以完成功效和安全性評估。在治療期期間，受試者在第1、2、3和4周結(jié)束時返回研究地點(diǎn)以完成功效和安全性評估。在最后劑量的研究藥物后，受試者完成了為期兩周的隨訪期，并在第5和第6周結(jié)束時返回。每劑量的化合物1以兩粒膠囊的形式供應(yīng)，每粒含有10mg活性藥物成分(api)。使用形狀和顏色與活性膠囊相同的匹配安慰劑膠囊。在基線空腹葡萄糖升高(前驅(qū)糖尿病水平)的患者中，用sirt6活化劑治療的男性和女性受試者均顯示出到第4周平均空腹葡萄糖顯著降低(圖1，表1)。表1前述實施例是說明本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明。盡管已參考優(yōu)選實施方案詳細(xì)描述了本發(fā)明，但在如所附權(quán)利要求中描述和限定的本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)存在變化形式和修改。

背景技術(shù)：

技術(shù)實現(xiàn)思路