專(zhuān)利名稱(chēng)：咪唑乙基香草酸醚、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一個(gè)咪唑乙基香草酸醚化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽，本發(fā)明還公開(kāi)了它的制備方法、含有該化合物的藥用組合物以及其醫(yī)藥用途，特別是 作為抗血小板聚集藥物的用途。血栓栓塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素之一，以冠狀動(dòng)脈血栓和腦血栓為核心 的血栓栓塞性疾病在我國(guó)也有很高的發(fā)病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾 病領(lǐng)域當(dāng)今最為熱門(mén)的研究課題之一。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血 小板的粘附、聚集和釋放反應(yīng)導(dǎo)致血栓形成?？寡“寰奂幬锸侵缚梢种蒲“宓恼掣?和聚集功能，阻止血栓形成的藥物，因此在治療血栓栓塞性疾病中發(fā)揮重要作用。血栓烷素 (TXA2)是花生四烯酸代謝過(guò)程中生成的具有很強(qiáng)生理活性的產(chǎn)物。TXA2對(duì)血管張力具有調(diào) 節(jié)作用，可使血管、支氣管和平滑肌收縮，具有強(qiáng)烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集 形成血栓。臨床研究結(jié)果表明，許多心血管疾病的發(fā)生與TXA2的過(guò)多生成有關(guān)。奧扎格雷 和Dazoxiben為高度選擇性的TXA2合成酶抑制劑，具有很高的抗血小板聚集作用，能抑制 腦血栓形成和腦血管痙攣，臨床上主要用于急性腦梗死、冠心病和心絞痛的治療。我國(guó)中藥資源豐富，從傳統(tǒng)的活血化淤中藥中篩選具有抑制血小板聚集作用的成 分作為先導(dǎo)化合物，利用現(xiàn)代藥物化學(xué)研究原理對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)、合成，從 中篩選出療效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期較長(zhǎng)的治療血栓栓塞性疾病藥物具有 重要的理論意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)咪唑乙基香草酸醚化合物，其結(jié)構(gòu)式I如下 化學(xué)名為4-(2-(lH-咪唑-1-基)乙氧基)_3_甲氧基苯甲酸。根據(jù)本發(fā)明，化合物I的藥學(xué)上可接受的鹽也同樣具有與化合物I 一樣的藥效。 所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括結(jié)構(gòu)式I化合物與下列堿金屬或堿土金屬、堿性氨基酸、或 醫(yī)藥上允許的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。堿金屬鹽為鈉鹽、鉀鹽；堿土金屬鹽為鈣鹽、鎂鹽； 堿性氨基酸鹽為精氨酸鹽；無(wú)機(jī)酸鹽為鹽酸、硫酸、磷酸；有機(jī)酸鹽為馬來(lái)酸、富馬酸、枸櫞 酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸。更優(yōu)選的化合物I的鹽酸鹽。本發(fā)明的化合物的制備方法如下
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見(jiàn)的藥用制劑，如片劑、膠 囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常 用藥用輔料。本發(fā)明所述的化合物在臨床上的給藥方式可以采用口服、注射等方式。本發(fā)明的化合物臨床所用劑量為0. Olmg lOOOmg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑 型的不同偏離此范圍。藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物具有預(yù)防或治療血小板聚集引起的心腦血管疾病 的功效，特別是能治療血栓性心、腦的缺血或梗死等疾病。下面是部分藥理試驗(yàn)及結(jié)果一、體內(nèi)對(duì)ADP誘導(dǎo)的家兔血小板最大聚集率的影響給藥劑量及樣品配制奧扎格雷鈉稱(chēng)取樣品奧扎格雷鈉75mg，加25ml生理鹽水，終濃度12. Ommol/L?；衔颕 與奧扎格雷鈉等摩爾濃度，稱(chēng)取I化合物78.6mg，先加入15ml生理 鹽水，超聲溶解，再加入lmol/L的氫氧化鈉溶液20-50 u 1，使溶液完全澄清，再加生理鹽 水稀釋至25ml，終濃度為12. 0mmol/L ；取上述溶液，再用生理鹽水稀釋制成8. Ommol/L、 4. 0mmol/L的溶液分組及給藥將大耳白家兔，雄性，隨機(jī)分組，每組10只。分別給予化合物I、奧扎格雷鈉和生理 鹽水，給藥體積為2ml/kg。耳緣靜脈給藥后麻醉，頸動(dòng)脈插管放血，3. 8%的枸櫞酸鈉1 9 抗凝，以800r/min離心lOmin，取富血小板血漿(PRP)，剩余部分以3000r/min離心lOmin, 取貧血小板血漿(PPP)，聚集誘導(dǎo)劑用ADP(終濃度30 u mol/L)。每管270 u 1 PRP溫育 5min，然后加入ADP誘導(dǎo)聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集儀檢測(cè)血小板最大聚集率。按下列公式計(jì)算血小板聚集抑制率
ro/、 空白對(duì)照組最大聚集率-給藥組最大聚集率inno/
抑制率(%) _ -山A^i■咖州日山飽任女-xl00%
空白對(duì)照組最大聚集率將結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)比較。表1體內(nèi)對(duì)ADP誘導(dǎo)的家兔血小板最大聚集率的影響(n = 10，i±SD) *P < 0. 05，**P < 0. 01，與空白對(duì)照組比較結(jié)果如表1所示，空白對(duì)照組的最大聚集率為38. 0%，奧扎格雷鈉、化合物I高、 中、低各劑量組的最大聚集率分別為28. 6%、5. 9%、15. 1 %、18. 0%，與空白對(duì)照組比較，都 明顯抑制了血小板的聚集。二、對(duì)小鼠凝血、出血時(shí)間的影響給藥劑量及樣品配制奧扎格雷鈉稱(chēng)取樣品奧扎格雷鈉6mg，加5ml生理鹽水，終濃度4. 8mmol/L。化合物I 與奧扎格雷鈉等摩爾濃度，稱(chēng)取化合物I 6. 3mg,先加入4ml生理鹽水， 超聲溶解，再加入lmol/L的氫氧化鈉溶液20-50 yl，使溶液完全澄清，再加生理鹽水稀釋 至5ml，終濃度為4. 8mmol/L ；取上述溶液，再用生理鹽水稀釋制成3. 2mmol/LU. 6mmol/L的 溶液試驗(yàn)方法采用玻片法檢測(cè)化合物I對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響取健康清潔級(jí)ICR小鼠，體重 18 22g，分為空白組、奧扎格雷鈉組和化合物I高、中、低劑量組，每組20只。每組給予相 應(yīng)的化合物，空白組給予生理鹽水，給藥體積為0. 2ml/10g。尾靜脈給藥5分鐘后，以?xún)?nèi)徑 為1mm的玻璃毛細(xì)管插入小鼠眼眶內(nèi)，使血自動(dòng)流出，棄去第一滴血，再分別滴血于清潔載 玻片的兩端，血滴直徑為5 10mm，立即開(kāi)始計(jì)時(shí)，此后每隔10s用干燥針頭挑動(dòng)血液1次， 至針頭能挑起纖維蛋白絲為止，即為凝血時(shí)間，用秒表記錄凝血時(shí)間。采用斷尾法檢測(cè)受試藥對(duì)小鼠出血時(shí)間的影響動(dòng)物分組、給藥劑量及給藥方式 同凝血時(shí)間測(cè)定實(shí)驗(yàn)。給藥后，將其尾部垂直，用毫米尺測(cè)量，并在距尾尖5mm處作標(biāo)記，然 后用手術(shù)刀片在鼠尾標(biāo)記處垂直切斷，待血液自行溢出開(kāi)始計(jì)時(shí)，每隔30s用濾紙吸去血 滴1次，直至血液自然停止(濾紙吸時(shí)無(wú)血為止)，即為出血時(shí)間，用記錄出血時(shí)間。將結(jié)果進(jìn)行組間t檢驗(yàn)比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2對(duì)小鼠凝血時(shí)間和出血時(shí)間的影響(n = 20，^±SD ) *P < 0. 05，**P < 0. 01，與空白對(duì)照組比較由表2可見(jiàn)，在小鼠的凝血實(shí)驗(yàn)中，與空白對(duì)照比，奧扎格雷鈉顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間 (p < 0. 05)，化合物I可極顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間(p < 0. 01)。小鼠的出血時(shí)間，化合物I與空白組比較，無(wú)顯著性差異，未延長(zhǎng)動(dòng)物的出血時(shí)間，且化合物I高、中、低劑量組出血時(shí)間均 較奧扎格雷組短。通過(guò)綜合比較，化合物I能極顯著抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，能極顯著延長(zhǎng)凝血 時(shí)間，具有體內(nèi)抗凝血的作用，同時(shí)對(duì)出血時(shí)間基本無(wú)影響，考慮到出血時(shí)間的副作用，化 合物I具有在不顯著延長(zhǎng)出血時(shí)間的基礎(chǔ)上，具有強(qiáng)大的抗凝血活性，顯示出極強(qiáng)的成藥 性?xún)?yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1.4-(2_(111-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽的合成1. 1. 4-(2-溴乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成反應(yīng)式 反應(yīng)步驟將1，2-二溴乙烷(10g，0.05mol)、無(wú)水碳酸鉀(10g)、丁酮(75mL)加入帶有回流 冷凝裝置的三頸燒瓶中，攪拌并升溫至回流，分批加入香草酸甲酯，回流反應(yīng)6h后，TLC檢 測(cè)，石油醚乙酸乙酯=4 1 (V/V)為展開(kāi)劑，顯示反應(yīng)基本完全，冷卻后，過(guò)濾除去固體， 用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，減壓回收乙酸乙酯后的淡黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱洗脫分離，石油 醚乙酸乙酯=4 1(V/V)為洗脫劑，收集產(chǎn)物，減壓回收溶劑，得4-(2-溴乙氧基)-3-甲 氧基苯甲酸甲酯白色晶體，收率59%，m. p. 70. 5-70. 8°C。屯-匪1 (0)(13，300MHz)8 :7. 66 (dd，J = 8. 4，2. 4Hz，1H，ArH)，7. 58 (d，J = 2. 4Hz， 1H, ArH), 6. 91 (d, J = 8. 4Hz，lH，ArH), 4. 39 (t, J = 6. 6Hz，2H，BrCH2CH20), 3. 69 (t, J = 6.6Hz，2H，BrCH2CH20)，3. 92(s，6H，2X0CH3) ； 13C-NMR (CDC13, 75. 5MHz) 8 :166. 7，151. 5， 149. 2，123. 4,113. 0，112. 8,68. 9,56. 2,52. 1,28. 5 ；IR(KBr, cnT1) u :3092. 1,2946. 3， 2872. 9,2838. 6，1743. 0，1711. 6，1598. 2，1516. 1，1461. 6，1430. 9，1387. 3，1345. 9，1276.2， 1222. 4，1183. 3，1134. 7，1007. 5,869. 1,760. 5。1.2.4-(2_(111-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯的合成反應(yīng)式 反應(yīng)步驟將咪唑(0.9g, 13. 2mmol)、95 % NaH(0. 3g, 11. 9mmol)、無(wú)水 DMF20mL 加入帶有 回流冷凝裝置的100mL三頸燒瓶中，升溫至95°C，恒溫反應(yīng)15min后，加入4_(2_溴乙氧 基)-3_甲氧基苯甲酸甲酯(2.62g，9. lmmol)，反應(yīng)6小時(shí)。TLC檢測(cè)，石油醚乙酸乙酯= 4 1(V/V)為展開(kāi)劑，檢測(cè)顯示原料基本反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mLX3)，合并乙酸乙酯層，并用50mL水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓回 收溶劑后得淡黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱洗脫分離，甲醇乙酸乙酯=1 6(V/V)為洗脫劑，收 集產(chǎn)物，減壓回收溶劑后得4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)_3_甲氧基苯甲酸甲酯白色晶 體，收率為 55%, m. p. 95. 8-98. 1°C。1H-NMR(CDC13,400MHz) 8 :7. 67 (s，1H，2—Hinimidazol)，7. 62 (dd，J = 8.4， 1.6Hz，lH，ArH) ,7. 56 (d, J = 1.6Hz，lH，ArH), 7. 11 (s, 1H, 4-Hinimidazol), 7. 07 (s, 1H, 5-Hinimidazol)，7. ll(s，lH，ArH), 6. 79 (d, J = 8. 4Hz，lH，ArH), 4. 40 (t, J = 5. 0Hz，2H， 0CH2CH2) ,4. 30 (t, J = 5. 0Hz，2H，NCH2CH2)，3. 90(s，6H，0CH3and C00CH3) ； 13C-NMR(CDC13, 100MHz) 8 ;166. 6，151. 4，149. 2，137. 7，129. 5，123. 9，123. 3，119. 6,112. 8，112. 4,68. 4， 56. 1,52. 0,46. 4 ；IR(KBr, cnT1) u :3429. 6,2952. 0，1711. 9，1659. 3，1598. 9，1563. 6， 1461. 5，1438. 4，1344. 3，1273. 9，1221. 8，1178. 2,1105. 6，1135. 7，1073. 0，1032. 6,977. 5， 902. 0,875. 7,819. 8,764. 8,733. 6,665. 8 ；ESI-Mass (+c)m/z for C14H16N204 :277. 10 (M++H)。1.3.4-(2_(111-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽的合成反應(yīng)式反應(yīng)步驟在圓底燒瓶中依次加入4-(2-(lH_咪唑-1-基)乙氧基)_3_甲氧基苯甲酸甲酯 白色晶體(1. 3g，4. 71mmol)、Na0H(0. 4g，9. OOmmol)、甲醇 10mL、水 10mL，室溫?cái)嚢?4h, TLC 檢測(cè)，展開(kāi)劑CHC13 甲醇=2 1(V/V)，檢測(cè)反應(yīng)完全，回收有機(jī)溶劑后，在冰浴中，用 12mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至2左右，減壓回收溶劑至近干，加入20mL無(wú)水乙醇，加熱，趁熱抽濾， 冷卻析晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥，得4-(2-(lH-咪唑-1-基)乙氧基)-3_甲 氧基苯甲酸白色晶體，收率為 86%，m. p. 194. 9-195. 9°C。屯-匪R(D20，400MHz) 8 8. 76 (s, 1H，2-H in imidazol)，7. 54(s，1H，4-H in imidazol),7. 52(d, J = 8. 4Hz,1H, ArH), 7. 43(s，lH，ArH)，7. 41(s，lH，5-H in imidazol)，6. 94 (d，J = 8. 4Hz, lH,ArH) ,4. 63 (t, J = 4.8Hz，2H，0CH2)，4.47(t，J = 4.8Hz，2H，NCH2)，3.77(s，3H，0CH3) ；13C_WR(D20，100MHz) 8 169. 9，150. 9，148. 1,135. 1，124. 0，123. 3，122. 2,119. 6,112. 9,112. 7,66. 9,55. 8,48. 6 ； IR(KBr,cm_1) u :2937. 9,2825. 9,2591. 1，1690. 6，1599. 5，1516. 3，1461. 9，1425. 4，1391. 8， 1268. 4，1226. 5,1133. 2，1040. 3,906. 3,818. 8,759. 6 ；ESI-Mass (+c)m/z for C13H14N204 263. 12(M.+H)。實(shí)施例2.注射液的制備將實(shí)施例1制得的化合物120mg及5g葡萄糖在80ml注射用水中攪拌溶解，調(diào) pH(7. 0-9. 0)，加入針用活性炭常溫?cái)嚢?5min，脫炭，加注射用水至全量(100ml)，濾過(guò)，灌 裝，121°C滅菌12min即可。
權(quán)利要求
結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。FSA00000164485600011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式I化 合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、精氨酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、枸 櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或酒石酸鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式I化 合物的鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可 接受的載體。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療血小板聚集引起 的心腦血管疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中心腦血管疾病是血栓性心、腦的缺血或梗死。
7.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括β 。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及咪唑乙基香草酸醚(I)化合物、其制備方法、含有該化合物的藥用組合物以及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明的化合物I對(duì)由血小板聚集引起的心腦血管疾病具有防治作用，特別是化合物I在不延長(zhǎng)出血時(shí)間的基礎(chǔ)上對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有強(qiáng)大的抑制作用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101851209SQ20101020346
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者何勇, 何廣衛(wèi), 吳強(qiáng), 李豐, 李家明, 趙永海 申請(qǐng)人:合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司