專利名稱：：包含格隆銨鹽的有機化合物的制作方法包含格隆銨鹽的有機化合物本發(fā)明涉及有機化合物及其作為藥物的用途，特別是其用于治療炎癥性或阻塞性氣道疾病的用途。本發(fā)明的第一方面提供一種藥物，其分別或一起包含(A)格隆銨鹽(glycopyrroniumsalt)和(B)糠酸莫米松，用于在炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療中同時、先后或分別施用。格隆溴銨或甘羅渙銨是一種抗毒萆堿劑，目前通過注射進行給藥以減少麻醉期間的分泌物和或經(jīng)口服給藥以治療胃潰瘍。Schroeckenstein等/.^//ergyC7/"./附附"w0/.1998;82(1):115-119公開了格隆溴銨在氣霧劑制劑中用于治療哞喘的用途，其中施用一次計量劑量可使支氣管擴張長達12小時。最近的一項國際專利申請WO2001/76575公開了格隆溴銨可制備為控釋制劑用于肺部施用，使抗毒萆堿劑持續(xù)發(fā)揮藥理學(xué)作用12小時以上。糠酸莫米松，(lip,16oc)-9，21-二氯-17-(2-呋喃基羰基)氧基l-ll-羥基-16-曱基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，或者稱為9a，21-二氯-16a-曱基-l，4-孕二烯-ll卩，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)，是一種抗炎皮質(zhì)類固醇，美國專利US4472393的說明書中描述了該化合物?，F(xiàn)在驚人地發(fā)現(xiàn)在炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療中使用格隆銨鹽和糠酸莫米松組合療法可獲得出人意料的顯著療效，特別是協(xié)同性療效。例如，對于給定療效，與單獨使用各活性成分治療所需的劑量相比，使用這種組合療法可顯著降低兩種活性成分或兩種活性成分之一的劑量，從而將不期望的副作用降至最低。具體而言，已發(fā)現(xiàn)這種組合引發(fā)的抗炎活性顯著高于格隆溴銨或糠酸莫米松單獨使用時所引發(fā)的抗炎活性。具體而言，對于給定的抗炎作用，使用與格隆溴銨的混合物時，糠酸莫米松的需要量顯著減少，從而降低在炎癥性或阻塞性肺病的治療中由于反復(fù)接觸齒類物質(zhì)而引起的不期望副作用的發(fā)生風(fēng)險。此外，使用本發(fā)明的組合療法，特別是使用包含格隆溴銨和糠酸莫米松的組合物，可制備作用起效快、作用時間長的藥物。此外，使用這種組合療法，可制備可顯著改善肺功能的藥物。使用本發(fā)明的組合療法，可制備可顯著改善對阻塞性或炎癥性氣道疾病的控制或降低這種疾病惡化風(fēng)險的藥物。使用本發(fā)明的組合物，可制備可在需要時用于阻塞性或炎癥性氣道疾病的搶救治療的藥物，或者所述藥物可減少或消除對短效搶救藥物例如沙丁胺醇或特布他林的需求；因此，基于本發(fā)明組合物的藥物可促進使用單一藥物對阻塞性或炎癥性氣道疾病的治療。相應(yīng)地，本發(fā)明的第二方面提供了一種藥物組合物，其包含有效量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的混合物，其任選包含至少一種可藥用載體。本發(fā)明的第三方面提供了一種治療炎癥性或阻塞性氣道疾病的方法，其包括向需要這種治療的個體施用有效量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松。本發(fā)明還進一步提供(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松用于制備用于在炎癥性或阻塞性氣道疾病治療中進行組合療法的藥物的用途，所述組合療法中(A)和(B)同時、先后或分別施用。本發(fā)明的一個方面提供分別或一起包含(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的藥物，其用于在炎癥性或阻塞性氣道疾病治療中同時、先后或分別施用。格隆銨鹽包括格隆溴銨，也稱為甘羅溴銨，已知其是一種有效的抗毒蕈堿劑。更具體而言，其抑制乙酰膽堿與M3型毒萆堿受體的結(jié)合，從而抑制支氣管收縮。格隆溴銨是一種季銨鹽。合適的抗衡離子是可藥用抗衡離子，包括例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、曱酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯曱酸根、對氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、鄰羥基苯曱酸根、對羥基苯曱酸根、l-羥基萘-2-曱酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和M酸根。其溴化物鹽即3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基l-l，l-二甲基吡咯烷镥溴化物具有以下結(jié)構(gòu)其可才艮據(jù)美國專利US2956062中所述方法制備。格隆溴銨具有兩個立體中心因此可以以四個異構(gòu)體形式存在，即(3R，2，R)-、(3S,2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧基-l，l-二曱基吡咯烷錯溴化物，如美國專利申請US6307060和US6,613,795的說明書中所述。這些專利說明書的內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明包括使用一種或多種這些異構(gòu)形式，特別是3S，2，R異構(gòu)體、3R，2，R異構(gòu)體或2S，3，R異構(gòu)體，因此包括單個的對映體、非對映體混合物或外消旋體，特別是(3S，2，R/3R，2，S)-3-(環(huán)戊基-羥基-笨基乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷錯溴化物?？匪崮姿桑?11P，Ma)-9，:21-二氯-n-[p-呋喃基羰基)氧基Hl-羥基-16-曱基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，或者稱為9a，21-二氯-16oc-曱基-l，4-孕二烯-lip，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)是一種局部抗炎皮質(zhì)類固醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下糠酸莫米松及其制備方法描述于US4472393中。其在治療哞喘中的用途描述于US5889015中。US588卯15、US6057307、US6057581、US76677322、US6677323和US6365581中描述了其在治療其它呼吸道疾病中的用途。所述藥物或藥物組合物的施用如上文所述，即(A)和(B)混合在一起施用或分開施用，優(yōu)選通過吸入施用，即(A)和(B)或其混合物是可吸入形式。藥物的可吸入形式可以是例如可霧化組合物形式，例如包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的活性成分即單獨的(A)和(B)或其混合物的氣霧劑，或者是可噴霧組合物形式，其包含活性成分在水性介質(zhì)、有機介質(zhì)或水性/有機介質(zhì)中的溶液或分散體。例如，所述藥物的可吸入形式可以是氣霧劑，其包含(A)和(B)的混合物在拋射劑中的溶液或分散體。另一實例中，可吸入形式是可霧化組合物，其包含(A)和(B)在水性介質(zhì)、有機介質(zhì)或水性/有機介質(zhì)中的分散體。適合作為可吸入形式藥物的氣霧劑組合物可包含活性成分在拋射劑中的溶液或分散體，所述拋射劑可選自于本領(lǐng)域已知的任何拋射劑。合適的拋射劑包括烴類例如正丙烷、正丁烷或異丁烷或兩種或多種所述烴類的混合物、卣代烴類例如氯和/或氟代曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC-12)、三氯氟甲烷(CFC-ll)、1，2-二氯-1，1，2，2—四氟乙烷(CFC-114)或者特別是1,1，1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1，1,2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯甲烷(HCFC-22)或兩種或多種所述卣代烴類的混合物。在活性成分以在拋射劑中的混懸液形式存在的情況下，即當(dāng)其以微粒形式分散在拋射劑中時，該氣霧劑組合物還可以包含潤滑劑和表面活性劑，劑。其他合適的氣霧劑組合物包括無表面活性劑或基本上無表面活性劑的組合物?；趻伾鋭┑闹亓?，該氣霧劑組合物可以包含最多約5重量％，例如0.0001-5%、0.001-5%、0.001-3%、0.001-2%、0.001-1%、0.001-0.1%或0.001-0.01%的活性成分，但優(yōu)選0.01-0.5重量％的活性成分。如果存在潤滑劑和表面活性劑的話，其量分別不高于氣霧劑組合物重量的5%和0.5%。氣霧劑組合物還可以包含共溶劑例如乙醇，其量不高于組合物的30重量％，特別是從加壓計量劑量吸入裝置中施用時更是如此。氣霧劑組合物還可以進一步包含增量劑，例如糖類例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇，其量為例如不高于組合物重量的20%、通常為0.001至1%。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述藥物的可吸入形式是干粉，即(A)和(B)以干粉形式存在，其包含精細(xì)粉碎的(A)和(B)并任選地包含至少一種可藥用載體顆粒，所述載體可以是一種或多種已知作為可藥用載體的物質(zhì)，優(yōu)選選自于已知用作干粉吸入劑組合物的載體的物質(zhì)，例如糖類，包括單糖、二糖、多糖和糖醇例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨糖醇。特別優(yōu)選的載體是乳糖，例如乳糖一水合物或無水乳糖。干粉可以作為單位劑量包含于膠嚢中，例如明膠或塑料膠嚢中或者在凸泡包裝中(例如鋁泡或塑料泡)，用于單劑量或多劑量的干粉吸入裝置使用，優(yōu)選(A)和/或(B)的劑量單元與載體混合，載體用量使每個膠嚢的粉末總重量為5mg至50mg?；蛘?，干粉可以包含于多劑量干粉吸入裝置的儲備罐中，其每次噴射可遞送例如3-25mg的干粉。在精細(xì)粉碎的微粒形式的藥物和至少一種活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分可以具有最高約10jim，例如0.1至5iim、優(yōu)選1至5pm的平均粒徑。如果存在的話，載體微粒一般具有最高500iLim、優(yōu)選最高400nm的最大粒徑，并且通常具有40-300nm、例如50-250|tim的平均粒徑。存在于干粉組合物中的活性成分和載體微粒的粒徑可通過常規(guī)方法降低至期望水平，例如通過在空氣噴射磨、球磨或振動磨中研磨、過篩、微沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或從常規(guī)溶劑或超臨界介質(zhì)中控制結(jié)晶。可吸入藥物可以使用適合于所述吸入形式的吸入裝置施用，這種裝置是本領(lǐng)域熟知的。因此，本發(fā)明還提供了一種藥學(xué)產(chǎn)品，其包含可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物和一種或多種吸入裝置。在另一方面，本發(fā)明提供了含有上述可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物的吸入裝置或兩個或多個吸入裝置的包裝。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時，P及入裝置可以是裝有可調(diào)計量閥的氣霧劑瓶，其可以施用給定劑量，例如10至100pl、例如25至50|al的組合物，即稱為定量吸入器的裝置。合適的這種氣霧劑瓶和在壓力下將氣霧劑組合物裝入其中的方法是吸入療法領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)。例如，可以從帶有涂層的罐中進行氣霧劑組合物的給藥，如EP-A-0642992所述。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可霧化的水性分散體、有機分散體或水性/有機分散體時，吸入裝置可以是已知的噴霧器，例如常規(guī)的氣動噴霧器例如空氣噴霧器或超聲噴霧器，其可以含有例如l至50ml、通常l至10ml的分散體；或手持式噴霧器，有時是指柔和的霧或噴霧吸入器，例如電子控制裝置例如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)或機械裝置例如RESPIMAT(勃林格英格翰公司(BoehringerIngelheim))噴霧器，其能夠遞送比常規(guī)噴霧器更小的噴霧體積，如10-100nl。當(dāng)活性成分的可吸入形式是精細(xì)粉碎的顆粒形式時，所述吸入裝置可以是，例如適于從裝有包含單個劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的膠嚢或凸泡包裝中遞送干粉的干粉吸入裝置，或者是多劑量干粉吸入(MDDPI)裝置，其可適用于每次噴霧遞送例如包含單個劑量單位的(A)和/或(B)的3-25mg濕引起產(chǎn)品性能變質(zhì)的化合物，例如硬脂酸鎂，通常為0.05-2.0%。合適的這種干粉吸入裝置是熟知的。例如，US3991761中描述了用于遞送包嚢形式的干粉的合適裝置，WO97/20589和WO97/30743中則描述了合適的MDDPI裝置。本發(fā)明的藥物優(yōu)選是藥物組合物，其包含(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的混合物，優(yōu)選還包含至少一種上文所述的可藥用載體。格隆銨鹽與糠酸莫米松的重量比通常可以是2:1至1:2000、例如1:1至1:1000、1:2至1:100或1:5至1:50。更通常而言，該比例為1:10至1:25、例如1:15至1:25。這兩種藥物可以相同比例分開施用。該比例的最接近的整數(shù)實例包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。用于吸入的(A)格隆銨鹽、特別是溴化物鹽的合適日劑量可以為10|Lig至2000ng、優(yōu)選20至1000|ug、特別是20至800|ng，例如30至500|ug。用于吸入的(B)糠酸莫米私、的日劑量可以為50至2000|ig、例如100至2000嗎、100至1600pg、100至1000嗎或100至800jig，優(yōu)選200至500|iig、例如200至400照。用于吸入的(A)格隆銨鹽、特別是溴化物鹽的合適日劑量可以為10至2000jug、優(yōu)選20至1000jug、特別是20至800jig,例如30至500ng。用于吸入的(8)糠酸莫米術(shù)>的日劑量可以為50至2000|Lig、例如100至2000|Lig、100至1600嗎、100至1000|iig或100至800|iig，優(yōu)選200至500jag、例如200至400照。這些單位劑量可以根據(jù)上文所述的每日劑量每日施用一次或兩次。優(yōu)選單劑量，因為單劑量方便患者施用，提高患者順應(yīng)性。施用的(A)和(B)的精確劑量當(dāng)然將取決于待治療的病癥、患者和吸入裝置的效率。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物是膠嚢中的干粉形式的藥物組合物，所述膠嚢包含單位劑量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松，例如用于從單個膠嚢吸入器吸入，所述膠嚢適當(dāng)?shù)匕瑔挝粍┝康?A)格隆銨鹽和單位劑量的(B)糠酸莫米松，還包含上文所述的可藥用載體，其量可使每個膠嚢的干粉總重為5mg至50mg、例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物是用于從多劑量干粉吸入器的儲存罐中施用的干粉形式的藥物組合物，所述吸入器適用于每次噴霧遞送例如3mg至25mg包含單位劑量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的粉末。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物是在上文所述的拋射劑中包含(A)格隆銨鹽和(B)槺酸莫米松以及任選的表面活性劑和/或增量劑和/或上文所述的共溶劑例如乙醇的氣霧劑形式的藥物組合物，所述藥物200680043493.0說明書第8/18頁組合物用于從定量吸入器施用，所述吸入器適于每次噴霧遞送含有單位劑量的(A)格隆銨鹽和單位劑量的(B)糠酸莫米松，或單位劑量的已知分?jǐn)?shù)的(A)格隆銨鹽和單位劑量的已知分?jǐn)?shù)的(B)糠酸莫米松的氣霧劑。因此，例如，如果吸入器每次噴霧遞送一半單位劑量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松，則可以通過使用吸入器噴霧兩次來施用所述單位劑量。根據(jù)以上所述，本發(fā)明還提供一個藥物盒，其中包含分開的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松單元劑型，所述劑型適用于施用有效量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松。這種藥物盒還適當(dāng)?shù)匕粋€或兩個用于施用(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的吸入裝置。例如，所述藥物盒可包含一個或多個適用于遞送膠嚢中的干粉的千粉吸入裝置，以及含有包含劑量單位的(A)格隆銨鹽的干粉的膠嚢和含有包含劑量單位的(B)糠酸莫米松的干粉的膠嚢。在另一實施例中，所述藥物盒可包含兩種多劑量干粉吸入裝置，在所述吸入裝置的儲存罐中分別含有包含(A)格隆銨鹽的干粉和包含(B)糠酸莫米松的干粉。在另一實施例中，所述藥物盒可包含兩種定量吸入器，在所述吸入器中分別含有在拋射劑中包含(A)格隆銨鹽的氣霧劑和在拋射劑中包含(B)糠酸莫米松的氣霧劑。本發(fā)明的藥物有利于治療炎癥性或阻塞性氣道疾病，顯示高效的支氣管擴張作用和抗炎性質(zhì)。例如，與單獨施用皮質(zhì)類固醇進行治療所需的劑量相比，可使用本發(fā)明的組合療法來降低對于給定療效所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，從而將可能發(fā)生的不期望的副作用降至最低。具體而言，這些組合，特別是當(dāng)(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松在同一組合物中時，有利于獲得高效抗炎作用，從而在與(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松混合使用時，可降低對于給定抗炎作用所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，從而降低在炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療中由于反復(fù)接觸甾類化合物而導(dǎo)致的不期望的副作用發(fā)生的風(fēng)險。此外，利用本發(fā)明的組合，可制備作用起效快、作用時間長的藥物。此外，使用這種組合療法，可制備可顯著改善肺功能的藥物。另一方面，使用本發(fā)明的組合療法，可制備可有效控制阻塞性或炎癥性氣道疾病或降低這種疾病惡化風(fēng)險的藥物。另一方面，使用本發(fā)明的包含(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的組合物，可制備可減少或消除對短效搶救藥物例如沙丁胺醇或特布他林的需求的藥物；因此，本發(fā)明的組合物可促進使用單一藥物對阻塞性或炎癥性氣道疾病的治療。根據(jù)本發(fā)明對炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。本發(fā)明適用的炎癥性或阻塞性氣道疾病包括任何類型、任何起源的哞喘，包括內(nèi)因性哮喘(非過敏性)和外因性哞喘(過敏性)、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哞喘、運動誘發(fā)的哞喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括治療年齡低于4或5歲、具有喘鳴癥狀和已被診斷為或可被診斷為"喘鳴嬰兒"的個體，"喘鳴嬰兒"目前是已經(jīng)建立的具有重大醫(yī)學(xué)意義的患者類別，現(xiàn)在通常被鑒別為初期或早期哮喘病。(為了方^更起見，將這種特定的哮喘病癥稱為"喘鳴嬰兒綜合征")。哞喘治療的預(yù)防性功效可通過降低例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度、改善肺功能或增強氣道高反應(yīng)性來證實。還可以通過減少對其它對癥治療(即當(dāng)癥狀發(fā)生時用于或試圖用來限制或中止癥狀發(fā)作的治療)例如抗炎(如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張的需求來證明。譯喘的預(yù)防益處對于易于發(fā)生"晨降(morningdipping)"的患者特別明顯。"晨降，，是一種公認(rèn)的哮喘癥狀，常見于很大比例的哮喘患者，特征是例如在約早晨4點至6點哮喘發(fā)作，即其發(fā)作時間通常與先前施用的嗜喘對癥療法相距較遠(yuǎn)。本發(fā)明適用的其它炎癥性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支氣管炎和肺氣肺、支氣管擴張和其它藥物療法、特別是其它吸入性的藥物療法所導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加重。本發(fā)明適用的其它炎癥性或阻塞性氣道疾病和病癥包括任何類型或起源的塵肺病(一種炎癥性的、通常為職業(yè)性的肺部疾病，常伴發(fā)慢性或急性氣道阻塞，并且是由于反復(fù)吸入粉塵所致)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的藥物還可以含有一種或多種共同治療劑例如抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、解充血藥或止咳藥，特別是在阻塞性或炎癥性氣道疾病例如上文所述疾病的治療中，例如用作這種藥物療效的增強劑或者作為降低這種藥物所需劑量或減小其副作用的手段。共同治療劑包括A2A激動劑、A2B拮抗劑、抗組胺劑、卩-2腎上腺素受體激動劑、半胱天冬酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、粘液溶解劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPi)、白三烯類、抗生素、抗腫瘤劑、肽、疫苗、煙堿、彈性蛋白酶抑制劑和色甘酸鈉。合適的A2A激動劑包括EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所述的激動劑。合適的A2B拮抗劑包括WO02/42298和WO03/042214中所述的拮抗劑。合適的抗組胺藥物包括鹽酸西替立溱、左西替立-秦、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、普魯米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、二曱茚定、依巴斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及那些在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中描述的藥物。合適的p-2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅、特別是福莫特羅、卡莫特羅、TA-2005、GSK159797及其可藥用鹽和WO0075114中的式I化合物(游離或鹽形式或溶劑合物形式)，該文獻引入本文作為參考，優(yōu)選其中實施例中的化合物，特別是下式化合物及其可藥用鹽，以及WO04/16601中的式I化合物(游離或鹽形式或溶劑合物形式)，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中所述的化合物。合適的半胱天冬酶抑制劑包括白介素-IP轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中公開的抑制劑。合適的LTB4拮抗劑包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>中所述的拮抗劑。合適的LTD4拮抗劑包括孟魯司特和扎魯司特。合適的PDE4抑制刑包括例如西洛司特(Arifl0⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke畫Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast、Glenmark)和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/090345中所述的抑制劑。雖然(A)格隆銨鹽是抗毒覃堿劑，但是本發(fā)明的藥物還任選地包含一種或多種其它抗毒萆堿劑例如異丙托溴銨、氧托溴銨、瘞托溴銨、CHF4226(Chiesi)或EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中所述的抗毒萆堿劑。雖然(B)糠酸莫米松是甾類化合物，但是本發(fā)明的藥物還任選地含有一種或多種其它甾類化合物，例如糖皮質(zhì)激素如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的甾類化合物、或非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中所述的激動劑。實施例用以下實施例舉例說明本發(fā)明，其中若非另外說明，所述的份數(shù)是重量份數(shù)。在實施例中，外消旋形式的格隆溴銨可通過商購獲得，但也可以根據(jù)US2956062中所述的方法制備。糠酸莫米松根據(jù)US4472393中所述的方法制備。實施例1將下表1中列出的成分混合制備適合從加壓定量吸入裝置的金屬罐遞送的氣霧劑組合物。將格隆溴銨和糠酸莫米松研磨至平均粒徑為1-5pm。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例2將下表2中列出的成分混合制備適合從WO97/20589所述的多劑量吸入器的儲存罐遞送的千粉。將格隆溴銨和糠酸莫米松研磨至平均粒徑為1-5pm。乳糖一7JC合物粒徑^f氐于300pm。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例3將32份已經(jīng)在氣流粉碎磨中研磨至平均粒徑為1-5|Lim的格隆溴銨、250份以相似方式研磨至平均粒徑為1-5|Lim的糠酸莫米;N^和粒徑低于300ium的4720份乳糖一7jC合物混合制備適合從WO97/20589所述的多劑量吸入器的儲存罐遞送的干粉。實施例4-92重復(fù)實施例3，但使用下表3中所述的成分量代替實施例3中的量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例93-181重復(fù)實施例3，但使用表3中所述的成分量代替實施例3中的量，其中還包含0.5重量％的硬脂酸鎂。實施例182-270重復(fù)實施例3，但使用表3中所述的成分量代替實施例3中的量，其中還包含1.0重量％的硬脂酸鎂。實施例271制備適用于US3991761中所述的膠嚢吸入器的明膠膠嚢，每粒膠嚢包含通過將30pg已經(jīng)在氣流粉碎磨中研磨至平均粒徑為1-5)im的格隆溴銨、250pg以相似方式研磨至平均粒徑為1-5|im的糠酸莫米爭〉和粒徑低于300nm的24738pg乳糖一7JC合物混合獲得的干粉。權(quán)利要求1.一種用于同時、先后或分別施用來治療炎癥性或阻塞性氣道疾病的藥物，其分別或一起包含(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松。2.權(quán)利要求1所述的藥物，其是一種包含有效量的(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米松的混合物并任選地包含至少一種可藥用載體的藥物組合物。3.權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中所述的格隆銨鹽是外消旋體或非對映體的混合物。4.權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中所述格隆銨鹽是單個對映體。5.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物，其中所述格隆銨鹽是格隆溴銨。6.權(quán)利要求4所述的藥物，其中所述格隆銨鹽是(3S，2，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基I-l，l-二甲基吡咯烷錯溴化物或(3R，2，R)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基-l，l-二曱基吡咯烷錯溴化物。7.權(quán)利要求3所述的藥物，其中所述格隆銨鹽是(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧基-l，l-二甲基吡咯烷鐨溴化物。8.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物，其是可吸入形式并且是(i)包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)和(B)的混合物的氣霧劑；(ii)一種組合產(chǎn)品，其包括包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)的氣霧劑和包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(B)的氣霧劑；(iii)包含(A)和(B)在水性介質(zhì)、有機介質(zhì)或水性/有機介質(zhì)中的分散體的噴霧組合物；(iv)—種組合產(chǎn)品，其包括(A)在水性介質(zhì)、有機介質(zhì)或水性/有機介質(zhì)中的分散體和(B)在水性介質(zhì)、有機介質(zhì)或水性/有機介質(zhì)中的分散體。9.權(quán)利要求1-7任一項所述的藥物，其中(A)和(B)以可吸入的干粉形式存在，所述干粉包含精細(xì)粉碎的(A)和(B)以及任選的至少一種可藥用的載體微粒。10.權(quán)利要求8或9所述的藥物，其中(A)和(B)的平均粒徑最高為10|Lim。11.權(quán)利要求l-7任一項所述的藥物，其是膠嚢中的干粉的形式，所述膠嚢包含單位劑量的(A)、單位劑量的(B)和可藥用載體，所述載體的用量為使每個膠嚢的干粉總重量為5mg至50mg;或氣霧劑形式，其包含在拋射劑中的(A)和(B)以及任選的表面活性劑和/或增量劑和/或共溶劑，其適用于從定量吸入器施用，所述吸入器每次噴霧遞送一定量的氣霧劑，其中含有單位劑量的(A)和單位劑量的(B)，或單位劑量的已知分?jǐn)?shù)的(A)和單位劑量的已知分?jǐn)?shù)的(B)。12.前述權(quán)利要求任一項所述的藥物，其中(A)與(B)的重量比為2:1至1:2000。13.權(quán)利要求1、3、4、5和6中任一項所定義的(A)和(B)糠酸莫米松在制備用于組合療法的藥物中的用途，所述組合療法在炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療中同時、先后或分別施用(A)和(B)。14.權(quán)利要求l、3、4、5、6和7中任一項所定義的(A)和(B)糠酸莫米松在制備用于組合療法的藥物中的用途，所述組合療法在哮喘或阻塞性肺病的治療中同時、先后或分別施用(A)和(B)。15.—種藥物盒，其中包含分開的單位劑量形式的權(quán)利要求l、3、4、5、6和7中任一項所定義的(A)和(B)糠酸莫米松以及一個或多個用來施用(A)和(B)的吸入裝置，其中所述單位劑量形式適于施用有效量的(A)和(B)。16.基本如本文中參考任一實施例所述的用于在炎癥性或阻塞性氣道疾病的治療中同時、先后或分別施用的藥物，其分別或一起包含(A)格隆銨鹽和(B)糠酸莫米;f^。全文摘要用于治療炎癥性或阻塞性氣道疾病的包含(A)抗毒蕈堿劑和(B)皮質(zhì)類固醇的藥物。文檔編號A61P11/08GK101312721SQ200680043493公開日2008年11月26日申請日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者B·翰貝爾林,S·P·科林伍德申請人:諾瓦提斯公司