專利名稱：用作抗病毒藥物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制。具體地說，本發(fā)明涉及抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶的化合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是黃病毒科(Flaviviridae)正鏈RNA病毒。其9.6kb基因組編碼大約10種蛋白，包括結(jié)構(gòu)性衣殼蛋白和包膜蛋白以及非結(jié)構(gòu)性蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。Ishii etal.，Hepatology，1227(1999)指出，病毒性RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)產(chǎn)生中間負鏈RNA模板以及合成子代正鏈基因組RNA。作者指出，RdRp僅用于復(fù)制RNA病毒并且具有非常嚴格的模板特異性。作者推斷RNA依賴性RNA聚合酶(包括HCV RdRp)是抗病毒藥物的理想靶。
HCV是人類主要致病原，全世界大約3％的人感染了HCV。Bressanelli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9613034-13039(1999)指出，HCV長期感染者可發(fā)展為慢性肝炎，從而導致肝硬化和肝細胞癌。
HCV的現(xiàn)有治療方法有限，僅僅知道幾種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。因此需要鑒定另外的HCV RdRp抑制劑以及鑒定有效HCV RdRp抑制活性必需的結(jié)構(gòu)特征。
發(fā)明概要本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療HCV感染的化合物和方法。具體地說，本發(fā)明實施方案提供抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物和方法。
一方面，本發(fā)明實施方案提供新型式(I)HCV RdRp抑制劑或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR8、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R8、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R8、雜芳基、芳基、鹵基、氨基、甲?；?、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基烷基、CH(N)OH、CH(N)OR8、羥烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R8獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、酰氧基烷基、酰氧基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自酰氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羥烷基、氰基、芳基磺?；⑼榛酋；?、羥基、烷氧基、-C(R6)(R6)CO2H、-CH2CH2CH(R6)CO2H、-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CO2烷基、-SO2芳烷基、-SO2氟代烷基、-CH(R6)CONH2、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、氨基烷基、烷硫基烷基、氨基甲酰基、羥基和-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基(thio)、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、三氟甲基、羧基烷基氨基、烷基氨基、羧基、鏈烯基、烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；G3可不存在，或者獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
一方面，本發(fā)明實施方案提供新型式(I)HCV RdRp抑制劑或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且
G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
一方面，本發(fā)明的特征為式(V)化合物或其藥物學上可接受的鹽， 其中R9為芳基或雜芳基，其各自獨立任選被取代；R10為OH、雜芳基、NHR或NR2R3；每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；而且-NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H。
另一方面，本發(fā)明的特征為式(VI)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中R9為芳基或雜芳基，其各自獨立任選被取代；R10為OH、雜芳基、NHR或NR2R3；每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；而且-NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H。
另一方面，NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸。
另一方面，本發(fā)明實施方案提供藥用組合物，其包含至少一種式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使HCV感染細胞與至少一種式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供至少一種式(I)化合物在制備預(yù)防或治療HCV感染藥物上的用途。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供一種預(yù)防或治療HCV感染的方法，該方法包括對人或動物受治療者給予治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽。
發(fā)明詳述本發(fā)明實施方案提供抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶活性的化合物和方法。本發(fā)明還提供預(yù)防或治療HCV感染的組合物和方法。本文涉及的專利和科技文獻為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知知識。因此，本文引用的專利、申請和參考文獻通過引用結(jié)合到本文中，其引用程度如同單獨指出每一具體引用結(jié)合一樣。如有矛盾，以本公開技術(shù)為準。
針對本發(fā)明目的，使用下列定義術(shù)語“HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑”和“HCV RdRp抑制劑”是指具有本文定義結(jié)構(gòu)的化合物，所述化合物能夠與HCVRNA依賴性RNA聚合酶相互作用并且抑制其酶活性。抑制HCV RNA依賴性RNA聚合酶活性是指降低HCV RdRp使核核糖核苷摻入增長HCV RNA鏈的能力。在一些優(yōu)選實施方案中，這種HCV RdRp活性的降低至少50％、更優(yōu)選至少75％、進一步優(yōu)選至少90％。在其它優(yōu)選實施方案中，HCV RdRp活性降低至少95％、更優(yōu)選至少99％。
具體優(yōu)選這種抑制是特異性的，即HCV RdRp抑制劑降低HCVRdRp使核糖核苷摻入增長HCV RNA鏈的濃度低于產(chǎn)生另一種無關(guān)生物效應(yīng)所需要的抑制劑濃度。HCV RdRp抑制活性所需要的抑制劑濃度為產(chǎn)生一種非相關(guān)性生物效應(yīng)所需要的濃度的優(yōu)選至少1/2、更優(yōu)選至少1/5、進一步優(yōu)選至少1/10、最優(yōu)選至少1/20。
本文使用的術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”是指具有1-12個碳原子、優(yōu)選1-8個碳原子、更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈和支鏈脂肪烴基，其可任選被1-3個取代基取代。就本發(fā)明目的而言，脂肪烴基連接分子其余部分的碳原子為飽和碳原子時，使用術(shù)語“烷基”。然而，烷基其它碳原子可存在不飽和現(xiàn)象。因此，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基、己基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁烯基和3-甲基-丁烯-2-基。
就本發(fā)明目的而言，當脂肪烴基連接分子其余部分的碳原子構(gòu)成碳-碳雙鍵部分時，使用術(shù)語“鏈烯基”。鏈烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。就本發(fā)明目的而言，當脂肪烴基連接分子其余部分的碳原子構(gòu)成碳-碳三鍵時，使用術(shù)語“鏈炔基”。鏈炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括飽和及部分不飽和環(huán)烴基團，其具有3-約12個碳、優(yōu)選3-約8個碳、更優(yōu)選3-約6個碳，其中環(huán)烷基還可任選被取代。環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“芳基”為包含1-3個芳族環(huán)的C6-C14芳族基團，其可任選被取代。優(yōu)選芳基為C6-C10芳基。芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基?！胺纪榛被颉胺蓟榛卑ü矁r連接的芳基和烷基，芳基和烷基中任何一個基團可獨立任選被取代或非取代。優(yōu)選芳烷基為C6-C10芳基(C1-C6)烷基，其包括但不限于芐基、苯乙基和萘甲基。
本文使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5-14個環(huán)原子、優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子的基團；在環(huán)排列中，其具有6、10或14對共享電子；而且除碳原子外，還具有1-4個選自N、O和S的雜原子。雜芳基包括但不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和異噁唑基?！半s芳烷基”或“雜芳基烷基”包括共價連接的烷基和雜芳基，兩者之中任意一個基團可獨立任選被取代或非取代。優(yōu)選雜芳烷基為C6-C14雜芳基(C1-C6)烷基，其包括但不限于吡啶基甲基、噻唑基甲基等。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和、穩(wěn)定的5-至7-元雜單環(huán)基團或7-至10-元雜雙環(huán)基團，并且除碳原子外具有1-3個選自N、O和S的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選被氧化并且所述氮原子可任選被季銨化)，并且包括任何雙環(huán)基團(其中任何上文定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合)。所述雜環(huán)可于任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子與其側(cè)基連接。這類飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實例包括但不限于四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、1，3-氧氮雜環(huán)戊烷基、哌嗪基、二氧雜環(huán)己烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜庚因基、氧氮雜庚因基、硫氮雜庚因基和嗎啉基。
本文使用的術(shù)語“部分不飽和”指在環(huán)原子間包括至少1個雙鍵或三鍵的環(huán)。術(shù)語“部分不飽和”包括多個不飽和位點的環(huán)，但不包括本文定義的芳基或雜芳基。
術(shù)語“部分不飽和雜環(huán)基”指穩(wěn)定的5-至7-元雜單環(huán)基團或7-至10-元雜雙環(huán)基團，其在環(huán)原子之間包括至少一個雙鍵。所述術(shù)語包括多個不飽和位點的環(huán)，但不包括本文定義的芳基或雜芳基。除碳原子外，雜環(huán)基具有1-3個選自N、O和S的雜原子(其中氮和硫雜原子可任選被氧化并且所述氮原子可任選被季銨化)，并且包括任何雙環(huán)基團(其中任何上文定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合)。所述雜環(huán)可于任何產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子與其側(cè)基連接。這類部分不飽和雜環(huán)基的實例包括但不限于四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫苯并噻吩、四氫吲哚和四氫苯并呋喃。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”指其中環(huán)碳和環(huán)外碳構(gòu)成碳-碳雙鍵(例如，本文化合物表中的化合物449)的雜環(huán)基，碳-碳雙鍵再連接目的核心結(jié)構(gòu)。命名-CH(N)OH和-CH(N)OR是指其中碳和氮原子經(jīng)雙鍵連接因而分別構(gòu)成肟或肟烷基醚的基團。
本文使用的“(被)取代(的)”環(huán)烷基芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基為一個具有1-4個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個非氫取代基的基團。合適的取代基包括但不限于鹵基、羥基、氧代、硝基、氟代烷基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基、雜芳基、(雜芳基)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、氟代烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、(芳基)烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、氨基烷基、羥烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、羧基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；⒎纪榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳烷基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、?；?、酰氧基、氰基和脲基。
本文使用的術(shù)語“(被)取代(的)”是指指定部分的一個或多個氫被置換，前提條件是不超過原子的正?；蟽r，以及前提條件是取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
術(shù)語“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指其穩(wěn)定程度足以承受獲得有效純度的分離過程而且可配制成有效治療藥物的化合物。
本文使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵基”是指氯、溴、氟或碘。
本文使用的術(shù)語“?；笔侵竿榛驶〈蚍蓟驶〈?。
術(shù)語“酰氨基”和“酰胺基”是指于氮原子連接的酰胺基。術(shù)語“氨基甲?；笔侵赣隰驶荚舆B接的酰胺基。另外，酰氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子可被取代。術(shù)語“磺酰氨基”是指通過硫原子或氮原子連接的磺酰胺取代基。除非另有說明，否則術(shù)語“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基和環(huán)氨基的基團。
本文使用的術(shù)語“脲基”是指取代或非取代的脲基團。
本文使用的術(shù)語“藥物學上可接受的”是指適合生物學系統(tǒng)(例如細胞、細胞培養(yǎng)物、組織或有機體)的無毒物質(zhì)。
一方面，本發(fā)明實施方案提供新型式(I)HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或其藥物學上可接受的鹽
其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
取代的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基優(yōu)選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵基，優(yōu)選Cl、Br或F；羥基；硝基；氟代烷基，優(yōu)選(氟)1-5(C1-C6)烷基、更優(yōu)選(氟)1-5(C1-C6)烷基，包括例如CH2F、CF3、CH2CH2F和CF2CF3；烷基，優(yōu)選C1-C6烷基、更優(yōu)選C1-C4烷基；鏈烯基，優(yōu)選C2-C8鏈烯基、更優(yōu)選C2-C6鏈烯基；鏈炔基，優(yōu)選C2-C8鏈炔基、更優(yōu)選C2-C6鏈炔基；環(huán)烷基，優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基、更優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基；(環(huán)烷基)烷基，優(yōu)選C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、更優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基(C1-C6)烷基；芳基，優(yōu)選C6-C14芳基、更優(yōu)選C6-C10芳基，包括例如苯基和萘基；(芳基)烷基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基、更優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C4)烷基，包括例如芐基和苯乙基；雜芳基；(雜芳基)烷基，優(yōu)選雜芳基(C1-C6)烷基、更優(yōu)選雜芳基(C1-C4)烷基；(雜芳基)烷氧基，(例如，(呋喃基)烷氧基、(噻吩基(thiophenyl))烷氧基、(吡啶基)烷氧基等)；(雜芳基)烷基氨基，(例如，(呋喃基)烷基氨基、(噻吩基)烷基氨基、(吡啶基)烷基氨基等)；(雜芳基)烷硫基，(例如，(呋喃基)烷硫基、(噻吩基)烷硫基、(吡啶基)烷硫基等)；烷基氨基(例如，(C1-C6)烷基氨基)；雜芳氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡啶基氧基等)；雜芳基氨基(例如，呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡啶基氨基等)；雜芳硫基，(例如，呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡啶基硫基等)；飽和或部分不飽和雜環(huán)基；(雜環(huán)基)烷基；(雜環(huán)基)氧基；(雜環(huán)基)氨基；(雜環(huán)基)硫基；(雜環(huán)基)烷氧基；(雜環(huán)基)烷硫基；烷氧基，優(yōu)選C1-C6烷氧基，包括例如甲氧基和乙氧基；(芳基)烷氧基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、更優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C4)烷氧基，包括例如芐氧基；芳氧基，優(yōu)選C6-C10芳氧基，包括例如苯氧基；氨基，包括NH2；烷基氨基，優(yōu)選C1-C6烷基氨基、更優(yōu)選C1-C4烷基氨基，包括例如甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二烷基氨基，優(yōu)選二(C1-C6)烷基氨基、更優(yōu)選二(C1-C4)烷基氨基，包括例如二甲基氨基和二乙基氨基；芳基氨基，優(yōu)選C6-C14芳基氨基、更優(yōu)選C6-C10芳基氨基，包括例如苯基氨基；二芳基氨基，優(yōu)選二(C6-C14)芳基氨基、更優(yōu)選二(C6-C10)芳基氨基，包括例如二苯基氨基；(芳基)烷基氨基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、更優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C4)烷基氨基，包括例如芐基氨基；以及二(芳基)烷基氨基，優(yōu)選二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、更優(yōu)選二(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基氨基，包括例如二芐基氨基；酰氨基，包括鏈烷酰氨基，優(yōu)選C1-C6鏈烷酰氨基、更優(yōu)選C1-C4鏈烷酰氨基，包括例如乙酰氨基和丙酰氨基；芳基酰氨基，優(yōu)選C6-C14芳基酰氨基、更優(yōu)選C6-C10芳基酰氨基，包括例如苯甲酰氨基；以及芳基鏈烷酰氨基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、更優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C4)鏈烷酰氨基，包括例如苯乙酰氨基；氨基甲?；?C(O)NH2；烷基氨基甲酰基，優(yōu)選C1-C6烷基氨基甲酰基或二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，包括例如甲基氨基甲酰基和二甲基氨基甲?；环蓟被柞；?，優(yōu)選(C6-C10)芳基氨基甲酰基或二(C6-C10)芳基氨基甲?；?，包括例如苯基氨基甲?；投交被柞；?；以及芳烷基氨基甲酰基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；蚨?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?，包括例如芐基氨基甲酰基和二芐基氨基甲?；话被榛?，優(yōu)選氨基(C1-C6)烷基；羥烷基，優(yōu)選羥基(C1-C6)烷基；烷氧羰基，優(yōu)選(C1-C6)烷氧羰基，包括例如甲氧羰基和乙氧羰基；芳氧羰基，優(yōu)選(C6-C10)芳氧羰基，包括例如苯氧羰基；芳烷氧羰基，優(yōu)選(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基，包括例如芐氧羰基；羧基；烷硫基，優(yōu)選C1-C6烷硫基、更優(yōu)選C1-C4烷硫基，包括例如甲硫基；芳硫基，優(yōu)選C6-C10芳硫基，包括例如苯基硫基和甲苯基硫基；芳烷硫基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基，包括例如芐基硫基；烷基亞磺?；?，優(yōu)選C1-C6烷基亞磺?；?、更優(yōu)選C1-C4烷基亞磺?；?，包括例如甲基亞磺酰基；芳基亞磺?；?，優(yōu)選C6-C10芳基亞磺?；?，包括例如苯亞磺酰基和甲苯亞磺?；环纪榛鶃喕酋；瑑?yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；ɡ缙S基亞磺?；?；烷基磺?；瑑?yōu)選C1-C6烷基磺?；?、更優(yōu)選C1-C4烷基磺?；?，包括例如甲磺?；环蓟酋；瑑?yōu)選C6-C10芳基磺?；?，包括例如苯磺酰基和甲苯磺?；?；芳烷基磺?；?，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基，包括例如芐基磺酰基；烷基磺酰氨基，優(yōu)選C1-C6烷基磺酰氨基、更優(yōu)選C1-C4烷基磺酰氨基，包括例如甲磺酰氨基；芳基磺酰氨基，優(yōu)選C6-C10芳基磺酰氨基，包括例如苯基磺酰氨基和甲苯基磺酰氨基；芳烷基磺酰氨基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基，包括例如芐基磺酰氨基；?；?，包括烷?；?，優(yōu)選C1-C6烷酰基，包括例如乙?；?；芳?；?，優(yōu)選C6-C10芳?；?，包括例如苯甲?；?；以及芳烷?；?，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基，包括例如苯基乙?；?；酰氧基，包括例如乙酰氧基；氰基以及脲基。環(huán)烷基的一個或多個碳原子以及雜環(huán)基的一個或多個碳原子或者雜原子也可任選被氧代基取代。前綴或后綴“芳”指芳基。
在一些實施方案中，G2和G3中至少一個為如上所述任選被取代的芳基或雜芳基。在一些實施方案中，G2和G3中至少一個為取代的苯基。在一些實施方案中，G2和G3中至少一個為被1-2個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。在某些優(yōu)選實施方案中，G2和G3各自為如上所述任選被取代的芳基或雜芳基。在一些實施方案中，當G2和G3位于C7和C9位時，優(yōu)選G2和G3不都為非取代的苯基。在其它實施方案中，當G2和G3位于C7和C9位時，G2或G3為取代的苯基。在其它實施方案中，當G2和G3位于C7和C9位時，G2和G3都為獨立取代的苯基。
在一些實施方案中，G2和G3中至少一個為-W-Cy，其中Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，任何所述基團可任選被如上所述取代。在某些實施方案中，Cy為芳基，優(yōu)選C6-C10芳基，其可為非取代或者任選被取代。在一些優(yōu)選實施方案中，Cy為非取代的苯基或者為被1-2個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在某些其它實施方案中，Cy為環(huán)烷基，優(yōu)選C5-C6環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基可為非取代或者任選被取代。在一些優(yōu)選實施方案中，Cy為非取代的C5-C6環(huán)烷基，或者為被1-2個取代基取代的C5-C6環(huán)烷基，所述取代基選自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在一些實施方案中，G1的雜環(huán)基任選如上所述被取代。在一些實施方案中，G2或G3的雜環(huán)基任選如上所述被取代。
在其它實施方案中，Cy為芳烷基，優(yōu)選C6-C10芳基(C1-C6)烷基，其中芳烷基的芳基部分任選如上所述被取代。在一些優(yōu)選實施方案中，Cy為芐基或苯乙基，或者為取代的芐基或苯乙基，其中苯環(huán)被1-2個選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基和C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基。
在Cy的上述每個實施方案中，W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基。在一些優(yōu)選實施方案中，W為N(R)，其中R為氫或C1-C6烷基。在一些優(yōu)選實施方案中，W為NH或NCH3。
在一些實施方案中，G1選自O(shè)H、-C(O)OH和雜芳基。所述雜芳基優(yōu)選為酸性雜芳基，包括例如四唑基。
在一些其它實施方案中，G1為-C(O)NR2R3，其中-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸。在這些實施方案中，R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H，其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，且R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基。R6取代基可為(R)或(S)構(gòu)型。在一些實施方案中，-NR2R3一起形成天然的氨基酸。在一些其它實施方案中，-NR2R3一起形成非天然的氨基酸。
人們知道，在鄰近環(huán)氮原子的位上，包含羥基取代基的雜芳環(huán)可以羥基或酮基互變異構(gòu)形式存在，或者以二者的混合物形式存在。例如，C3位上為羥基取代基的式(I)化合物可以羥基互變異構(gòu)體(1)或酮基互變異構(gòu)體(2)存在 類似地，C7位上為羥基取代基的式(I)化合物可以羥基互變異構(gòu)體(3)或酮基互變異構(gòu)體(4)存在
應(yīng)當知道，式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式以及它們的任何比例所有可能的混合物都屬于后面說明的本發(fā)明范疇。
此外應(yīng)當知道，本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有水合物、脫水合物和溶劑化物形式。
在一些實施方案中，G1連接于C3位，而G2和G3分別連接于C9和C7位。因此，這些實施方案的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(II) 其中G1、G2和G3同前，且R4和R5獨立選自氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基和氰基。在一些優(yōu)選實施方案中，R4和R5都為氫。
在一些其它實施方案中，G1連接于C3位，而G2和G3分別連接于C8和C7位。因此，這些實施方案的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(III) 其中G1、G2和G3同前，且R4和R5獨立選自氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基和氰基。在一些優(yōu)選實施方案中，R4和R5都為氫。
在其它實施方案中，G1連接于C4位，而G2和G3分別連接于C9和C8位。因此，這些實施方案的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式(IV) 其中G1、G2和G3同前，且R4和R5獨立選自氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基和氰基。在一些優(yōu)選實施方案中，R4和R5都為氫。
結(jié)構(gòu)式(II)-(IV)說明了某些優(yōu)選實施方案。但是其它部位異構(gòu)體也可能存在并且屬于本發(fā)明范疇。
術(shù)語“任選(被)取代(的)”是指任選被具體的基、基團取代。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及特定量的特定成分直接或間接組合獲得的任何產(chǎn)品。
本文還設(shè)想了本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑化物。本文使用的術(shù)語“前體藥物”是指藥物前體的化合物，其在給予受治療者后在體內(nèi)通過代謝或化學過程轉(zhuǎn)化為式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。前體藥物的論述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Series，14卷，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，兩者通過引用結(jié)合到本文中。
“溶劑化物”指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理絡(luò)合。所述物理締合涉及不同程度的離子結(jié)合和共價結(jié)合(包括氫合)。在某些情況下，例如當一種或多種溶劑分子摻入結(jié)晶固體的晶格時，所述溶劑化物能夠分離?！叭軇┗铩卑ㄒ合嗳軇┗锖涂煞蛛x溶劑化物。合適溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩敝溉軇┓肿訛镠2O的溶劑化物。
式I化合物形成的鹽(例如，藥物學上可接受的鹽)也屬于本發(fā)明范疇。除非另有說明，否則本文提及式I化合物時，應(yīng)當理解為包括其鹽。本文使用的術(shù)語“鹽”指用無機酸和/或有機酸形成的酸性鹽，以及用無機堿和/或有機堿形成的堿性鹽。另外，當式I化合物包含堿性部分(例如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如，但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，并且所述兩性離子屬于本文使用的術(shù)語“鹽”的范疇。盡管其它鹽也是有益的，但是優(yōu)選藥物學上可接受(即，無毒性、生理學上可接受)的鹽。式I化合物的鹽可以例如如下形成在介質(zhì)(例如一種鹽在其中發(fā)生沉淀或水介質(zhì))中，使式I化合物與一定量的酸或堿(例如，等量)反應(yīng)，然后凍干獲得。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸式硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽(即1，1-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))、果膠鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文提及的磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。此外，適于與堿性藥用化合物形成藥用鹽的常規(guī)酸參見，例如S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；inThe Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.ontheir Website)和RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20thEd.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。這些公開文獻通過引用結(jié)合到本文中。
堿性鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、有機堿(例如，有機胺)的鹽例如，芐星青霉素、二環(huán)己基胺、海巴明(由N，N-二(去氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺以及氨基酸鹽(例如精氨酸、賴氨酸等)。含堿性氮基團可與試劑季銨化，所述試劑例如，低級烷基鹵(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烴硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘)、芳烷基鹵(例如，芐基和苯乙基溴)以及其它試劑。
所有這樣的酸性鹽和堿性鹽都是本發(fā)明范疇的藥物學上可接受的鹽。就本發(fā)明目的而言，所有酸性鹽和堿性鹽等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
式I化合物和其鹽、溶劑化物以及前體藥物可以它們的互變異構(gòu)形式(例如，酰胺或亞氨基醚)存在。本文所有這樣的互變異構(gòu)形式屬于本發(fā)明的組成部分。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體等)，例如，由于不同取代基上的不對稱碳可存在的立體異構(gòu)體，包括對映體(即使不存在不對稱碳，其也可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體形、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體。本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體或者可為混合物(例如，為消旋體或者與所有其它立體異構(gòu)體或其它選定立體異構(gòu)體的混合物)。本發(fā)明的手性中心可具有S或R構(gòu)型，參見IUPAC 1974 Recommendations。使用的術(shù)語“鹽”、“溶劑化物”和“前體藥物”等同樣適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變體、消旋體或前體藥物的鹽、溶劑化物和前體藥物。
其它實施方案為以下結(jié)構(gòu)式的化合物(包括其鹽、前體藥物、組合物和方法)，其中的變量同本文定義 另一方面，本發(fā)明實施方案提供藥用組合物，其包含結(jié)構(gòu)式(I)-(IV)的任一結(jié)構(gòu)式的HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
優(yōu)選G1、G2、G3、W、Cy、R、R2、R3、R4和R5同本發(fā)明第一方面中的定義。本發(fā)明化合物可按照本領(lǐng)域熟知的任何方法制備，并且可制備成任何給藥路徑的劑型，這些給藥路徑包括但不限于腸胃外、口服、舌下、透皮、局部或直腸內(nèi)給藥。在一些實施方案中，優(yōu)選口服給藥。
載體特性取決于給藥路徑。除HCV RdRp抑制劑外，本發(fā)明組合物可包含稀釋劑、充填劑、鹽緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和本領(lǐng)域熟知的其它物質(zhì)，前提條件是這樣的物質(zhì)不干擾有效成分的生物學活性的有效性。根據(jù)給藥路徑，組合物可為任何適宜的形式，包括例如供口服的片劑、膠囊劑或液體劑，或腸胃外給藥的溶液劑或混懸劑。藥物學上可接受制劑的制備參見例如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，20 th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams& Wilkins，2000。
在一些實施方案中，本發(fā)明藥用組合物也包括治療病毒感染的一種或多種其它藥物，包括例如，抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物。在某些實施方案中，另一種藥物為HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另外的HCV靶蛋白的抑制劑。在某些其它實施方案中，另一種藥物為廣譜抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物，例如，利巴韋林、干擾素或其衍生物。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法。該方法包括使HCV感染細胞與本發(fā)明化合物或組合物接觸。在一些實施方案中，所述細胞為肝細胞。然而，HCV能夠在除肝細胞外的細胞類型中復(fù)制，因此本發(fā)明方法對這樣的細胞類型也有效。
在某些實施方案中，細胞是能夠支持HCV復(fù)制的培養(yǎng)細胞。支持HCV復(fù)制的細胞培養(yǎng)體系可通過感染原代細胞培養(yǎng)物或細胞系制備，或者通過培養(yǎng)采自慢性感染哺乳動物的原代細胞制備。這樣的HCV復(fù)制體系實例可參見例如Lohmann et al.，Science 285110-113(1999)，Blight et al.，Science 2901972(2000)，以及Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 818631-1648(2000)。在某些其它實施方案中，所述細胞位于人或動物受治療者體內(nèi)。優(yōu)選動物為哺乳動物。在一些實施方案中，所述動物為靈長類動物。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供至少一種式(I)化合物在制備預(yù)防或治療HCV感染藥物上的用途。
再一方面，本發(fā)明實施方案提供治療或預(yù)防HCV感染疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予治療或預(yù)防有效量的至少一種本發(fā)明化合物或組合物?！癏CV感染疾病或病癥”是指因HCV感染從而直接或間接導致的任何疾病或病癥。優(yōu)選所述動物為哺乳動物。在一些實施方案中，所述動物為靈長類動物。
HCV的特征為顯著基因組變異性，并且HCV復(fù)制導致迅速產(chǎn)生病毒變異體。Holland et al.Current Topics in Microbiology andImmunology 1761-20(1992)指出，即使在一個患者體內(nèi)HCV作為一群微小變異體存在，作者稱之為準種現(xiàn)象。因此，本文使用的術(shù)語“丙型肝炎病毒”和“HCV”是指任何這樣的病毒變異體或其混合型。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指對受治療者足以產(chǎn)生作用的劑量或者是對HCV感染伴有的任何癥狀或標志足以產(chǎn)生任何有益變化的劑量?！癏CV感染伴有的標志”是指與HCV感染有關(guān)和/或預(yù)示臨床預(yù)后的任何生物學指標。這樣的標志包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文使用的術(shù)語“預(yù)防有效量”是指足以預(yù)防或緩解接觸或感染HCV的人或動物受治療者的HCV癥狀程度的劑量。在一些實施方案中，預(yù)防性治療包括對攜帶HCV、但是沒有丙型肝炎癥狀的人或動物受治療者給予本發(fā)明化合物或組合物。預(yù)防性治療也包括對疾病狀況有所改善、但仍然攜帶HCV并且有癥狀性復(fù)發(fā)危險的人或動物受治療者給予本發(fā)明化合物或組合物。
根據(jù)經(jīng)驗確定給予HCV RdRp抑制劑的有效(例如，治療或預(yù)防)劑量，并應(yīng)考慮以下因素使用的具體抑制劑、患者的年齡、體重以及個體狀況、需要達到的治療效果、給藥路徑等。通常劑量范圍為約0.1mg/kg/劑-100mg/kg/劑，其可每天一次至幾次給予。
在一些實施方案中，本發(fā)明這方面的方法進一步包括給予治療病毒感染的一種或多種其它藥物(例如，抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物)。在某些實施方案中，另一種藥物為HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另外的HCV靶蛋白的抑制劑。在某些其它實施方案中，另一種藥物為廣譜抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物，例如，利巴韋林、干擾素或其衍生物。
另一種藥物或多種藥物可與HCV RdRp抑制劑同時給予或不同時間給予。序貫或交替的治療方案也屬于本發(fā)明范疇。
實施例化學合成法用CDCl3或DMSO-d6作為溶劑，在Mercuryplus 400MHz NMRSpectrometer(Varian)上獲得NMR光譜。用Agilent 1100 SeriesLC/MSD(四極、API-ES(Atmospheric Pressure Interface Electrospray))以毛細管電壓3500V和陽模運行獲得LC-MS數(shù)據(jù)。
反相色譜法提純，用C18反相柱，溶劑梯度含0.1％三氟醋酸的水-95∶5乙腈∶水，流速20mL/分鐘。利用UV(Gilson，254nm)或質(zhì)譜(Agilent 1100 series LC/MSD model SL)信號收集樣品。
正相硅膠色譜分析在Biotage儀器上進行，用Quad UV System(P/N07052)，利用KP-SIL 32-63um柱、60A，閃筒12+M或25+M。
實施例使用的縮寫AcOH 乙酸DCM 二氯甲烷DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DIEA 二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛DMSO 二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇HATU N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽Hex 己烷HPLC高效液相色譜法mCPBA 間氯過苯甲酸MeOH甲醇Pyr 吡啶RT 室溫THF 氫呋喃TLC 薄層色譜法根據(jù)流程1的合成路徑，制備其中G1為-C(O)-OH的式(I)典型化合物。
流程1
實施例17-聯(lián)苯-4-基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯步驟15-(4-氯苯基)-7-氧代-4，7-二氫吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯 將4-氯苯甲酰基乙酸甲酯(2.13g，10mmol)和5-氨基-3-吡唑羧酸乙酯(1.55g，10mmol)在冰醋酸中的混合物加熱至回流20小時。反應(yīng)形成發(fā)光沉淀物。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋后過濾。用乙酸乙酯洗滌沉淀物，獲得乳白色發(fā)光固體(1.92g，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(bs，1H)，7.87(d，2H，J＝6.4Hz)，7.67(d，2H，J＝6.4Hz)，6.55(s，1H)，6.21(s，1H)，4.34(q，2H，J＝6.8Hz)，1.35(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理論值C15H13ClN3O3[M+H]+318.057，實測值318.0。
步驟27-氯-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯 向5-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.92g，6.04mmol)和N，N-二乙基苯胺(2.4mL，15.1mmol)的懸浮液加入磷酰氯(6mL)。加熱反應(yīng)混合物至回流3小時。冷卻時反應(yīng)混合物凝固。將反應(yīng)混合物溶于二氯甲烷后濃縮。所得固體溶于二氯甲烷，依次用冷水(3×100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(1×100mL)和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥后濃縮。經(jīng)柱色譜法(SiO2，1％乙酸乙酯/二氯甲烷)提純，獲得黃色固體(1.53g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33(s，1H)，4.53(q，2H，J＝7.2Hz)，1.49(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理論值C15H12Cl2N3O2[M+H]+336.023，實測值336.0。
步驟37-聯(lián)苯-4-基-5-(4-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯 向含7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)、4-(苯基)苯基硼酸(36mg，0.18mmol)、碳酸鈉(35mg，0.33mmol)和四(三苯基膦)鈀(17mg，0.015mmol)的反應(yīng)管加入甲苯(5mL)和水(1mL)。抽空反應(yīng)管后用氬氣沖洗。加熱反應(yīng)混合物至回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯(10mL)和水(15mL)稀釋。分離有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮。經(jīng)柱色譜法(SiO2，二氯甲烷)提純，獲得淺黃色固體(53mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，2H，J＝6.4Hz)，8.12(d，2H，J＝6.8Hz)，7.81(d，2H，J＝6.4Hz)，7.68(d，2H，J＝7.2Hz)，7.55-7.40(m，8H)，7.31(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)，4.49(q，2H，J＝7.2Hz)，1.47(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理論值C27H21ClN3O2[M+H]+454.12，實測值454.0。
實施例25-(4-氯苯基-7-(2-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯 向含7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)鈀(17mg，0.015mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)的反應(yīng)管加入0.5M 2-氯苯基碘化鋅的THF(0.38mL，0.19mmol)。抽空反應(yīng)管后用氬氣沖洗。加熱反應(yīng)混合物至60℃過夜。冷卻反應(yīng)混合物后，用乙酸乙酯(10mL)和飽和氯化銨溶液(10mL)稀釋。分離有機層，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮。經(jīng)柱色譜法(SiO2，二氯甲烷)提純，獲得淺黃色固體(51mg，66％，純度80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.70-7.45(m，6H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，4.45(q，2H，J＝6.8Hz)，1.43(t，3H，J＝6.8Hz)。
MS理論值C21H16Cl2N3O2[M+H]+412.05，實測值412.0。
實施例35-(4-氯苯基-7-(2-氯苯基)吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸 向5-(4-氯-苯基-7-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羧酸乙酯(50mg，0.12mmol)的四氫呋喃(3mL)于室溫加入芐基三甲基氫氧化銨(含2.2M的甲醇溶液，222μL，0.49mmol)。攪拌反應(yīng)物1.5小時，然后加入對甲苯磺酸樹脂(275mg，～4.5當量)。攪拌反應(yīng)混合物1小時。過濾混合物后濃縮。經(jīng)HPLC制備色譜法提純，獲得乳白色固體(25mg，54％)。該化合物相當于表1的化合物106。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.45(bs，1H)，8.33(d，2H，J＝6.4Hz)，7.99(s，1H)，7.80-7.6(m，6H)，7.25(s，1H)。
MS理論值C19H12Cl2N3O2[M+H]+384.02，實測值384.0。
實施例4合成吡唑并[1，5a]嘧啶基氨基衍生物步驟1 將7-氯吡唑并[1，5a]嘧啶(0.05mmol)、胺(0.05mmol)和碳酸鉀(0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物于60℃攪拌16小時。
將該反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(10mL)稀釋。所得混合物用水(×2)和飽和鹽水萃取。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后濃縮。
MS(+，30V)理論值C23H21ClN4O2[M+H]+421.14，實測值421.2。
步驟2 向吡唑并[1，5a]嘧啶氨基化合物(0.05mmol)在THF(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物加入1M LiOH(200μl，0.2mmol)，于室溫攪拌16h。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應(yīng)物后酸化至pH 2，然后移入分液漏斗，分離溶液層。用飽和鹽水溶液洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥后濃縮。
其中氨基為DL-α-甲基芐胺(化合物78)時MS(+，30V)理論值C21H17ClN4O2[M+H]+393.10，實測值393.0。
實施例5合成氨基和苯氨基吡唑并[1，5a]嘧啶衍生物步驟1 將7-氯吡唑并[1，5a]嘧啶(0.05mmol)、苯胺(0.05mmol)和碳酸鉀(0.1mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物于60℃攪拌16h。
冷卻反應(yīng)物至室溫，然后用乙酸乙酯(10mL)稀釋。所得混合物用水(×2)和飽和鹽水萃取。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后濃縮。
MS(+，30V)理論值C21H17ClN4O2[M+H]+393.10，實測值393.0。
步驟2 X＝H(化合物76)時MS(+，30V)理論值C19H13ClN4O2[M+H]+365.07，實測值365.0。
實施例6合成6，7-二芳基吡唑并[1，5a]嘧啶羧酸鹽步驟1 于室溫、氬氣氛下，向芐基4-氯苯基酮(230mg，1mmol)溶于干燥甲苯(10mL)的溶液滴加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(DMFDMA)(159μl，1.2mmol)。12h后，加入DMFDMA(4μl，0.03mmol)，加熱混合物至50℃ 24h。在其后的5天內(nèi)，每天加入DMFDMA(4μl，0.03mmol)，每天將溫度升溫約15℃。反應(yīng)于第5天完成(TLC監(jiān)測)，除去溶劑，獲得紅/棕色油烯胺酮(285mg，100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(s，1H)，7.38(m，2H)，7.25(m，6H)，7.16(m，2H)，2.8(s，6H)。
MS(+，30V)理論值C17H16ClNO[M+H]+286.09，實測值286.05。
步驟2 向烯胺酮化合物(285mg，1mmol)在乙酸(10mL)中的混合物加入3-氨基-5-甲氧羰基-吡唑(141mg，1mmol)。加熱反應(yīng)物至118℃，并于118℃攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物。所得的吡唑并嘧啶產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(SiO2，5％乙酸乙酯/DCM)提純，獲得白色固體(335mg，89％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.66(s寬峰，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，6H)，7.17(m，2H)，3.98(s，3H)。
MS(+，30V)理論值C20H14ClN3O2[M+H]+364.08，實測值364.05。
步驟3 向7-(4-氯-苯基)-6-苯基-吡唑并[1，5]嘧啶-2-羧酸甲酯(98mg，0.27mmol)的THF(5mL)加入芐基三甲基氫氧化銨(40wt.％的甲醇溶液)(491μl，1.1mmol)，于室溫攪拌混合物16h。TLC(DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1)顯示反應(yīng)完成。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl酸化至pH2。將反應(yīng)物移入分液漏斗，分離溶液層，有機層用鹽水(×1)洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮。吡唑并嘧啶產(chǎn)物經(jīng)PREP-LC提純，獲得淺黃色固體(46mg，49％)。該產(chǎn)物相當于表1的化合物236。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.74(s，1H)，7.49(s，4H)，7.28(m，6H)。
MS(+，30V)理論值C19H11ClN3O2[M+H]+350.08，實測值350.05。
實施例7合成6，7-二芳基吡唑并[1，5a]嘧啶四唑步驟1 于室溫、氬氣氛下，向芐基3-苯氧基苯基酮(523mg，1.8mmol)的無水甲苯(5mL)滴加入叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(524μl，2.54mmol)。加熱反應(yīng)混合物至60℃ 16h。TLC顯示反應(yīng)完成。除去溶劑，獲得紅/棕色油烯胺酮(617mg，100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(s，1H)，7.25(m，12H)，6.99(dd，2H)，2.75(s寬峰，6H)。
MS(+，30V)理論值C23H21NO2[M+H]+344.16，實測值344.05。
步驟2 向烯胺酮化合物(150mg，0.44mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加入3-氨基吡唑-4-甲腈(48mg，0.44mmol)。加熱反應(yīng)物至118℃，并于118℃攪拌16h。濃縮反應(yīng)混合物。吡唑并嘧啶產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(SiO2，5％乙酸乙酯/DCM)提純，獲得白色固體(117mg，68％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.82(s，1H)，8.38(s，1H)，7.45(m，4H)，7.31(m，3H)，7.15(m，4H)，6.85(t，1H)，6.78(dd，2H)。
MS(+，30V)理論值C25H16N4O[M+H]+389.13，實測值389.05。
步驟3 向吡唑并嘧啶腈(102mg，0.26mmol)在二甲苯(5mL)中的混合物加入疊氮三丁基錫(144μl，0.52mmol)。所得混合物于氬氣氛下加熱至110℃ 60h。然后蒸發(fā)溶劑，加入乙腈(10mL)，用己烷(8×10mL)洗滌溶液。乙腈相用無水硫酸鈉干燥后濃縮，獲得所需的吡唑嘧啶錫保護的四唑黃色樹膠(187mg，98％)。
將黃色樹膠溶于甲醇(5mL)。向所得溶液加入鹽酸(1.0M的二乙醚溶液)(1mL，1mmol)，于室溫攪拌3h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(×2)和鹽水(×1)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥后濃縮。殘余物用己烷研磨，獲得游離四唑產(chǎn)物黃色固體(10.7mg，10％)。該產(chǎn)物相當于表1的化合物250。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(s，1H)，8.75(s，1H)，7.4(m，6H)，7.28(m，1H)，7.15(m，5H)，6.95(t，1H)，6.82(dd，2H)。
MS(+，30V)理論值C23H17N7O[M+H]+432.15，實測值432.05。
實施例8合成5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 向25.8g(164mmol)的5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸溶于250mL無水甲醇(MeOH)的溶液滴加入10.3mL(141mmol)的亞硫酰氯，回流加熱所得混合物過夜，然后冷卻至室溫并濃縮，獲得27.6g(98％產(chǎn)率)固體5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ6.08(s，1H)，3.91(s，3)。
將10.25g(60mmol)的5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于75mL乙酸(AcOH)和75mL四氫呋喃(THF)中。經(jīng)真空和氬氣循環(huán)后，加入2.05g(20％重量)的碳載鈀(Pd/C 10wt％)，將該混合物再次脫氣，充入氫氣球氫。于室溫、氬氣氛下，攪拌反應(yīng)混合物2天。經(jīng)薄層色譜法(TLC)分析顯示原料已完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。然后濃縮該混合物，將所得的紫色油溶于300mL乙醚，濾出微細分散的紫色雜質(zhì)，蒸發(fā)乙醚濾液，獲得7.23g(85％產(chǎn)率)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯乳白色固體(1HNMR顯示)；經(jīng)1H NMR確認它的結(jié)構(gòu)。
實施例9合成2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸 向10mg(0.023mmol)的5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于1mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.016mL(0.068mmol)二異丙基乙胺(DIEA)、6.3mg(0.025mmol)L-絲氨酸-(tBu)OtBu鹽酸鹽、少量晶體二甲基氨基吡啶(DMAP催化劑)和10.3mg(0.027mmol)HATU，所得混合物于室溫攪拌3h。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥后濃縮，獲得3-叔丁氧基-2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟。
用1mL三氟醋酸(TFA)∶H2O(95∶5)處理樣品3-叔丁氧基-2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，于室溫攪拌所得溶液1.5h，然后加入2mL乙腈∶水(1∶1)猝滅反應(yīng)。濃縮混合物后凍干，獲得11.2mg(93％產(chǎn)率，2個步驟)所需的固體2-{[5-(4-氯-苯基)-7-(4-苯氧基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸，其1H NMR光譜顯示與它的結(jié)構(gòu)一致。
對應(yīng)化合物260LC-MS理論值C28H21ClN4O5[M+H]+529.12；實測值529.1。
實施例10合成7-氧代-5-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和5-(2-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 將0.56mL(3.22mmol)的3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯和0.50g(3.22mmol)的5-氨基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于4mL乙酸(HOAc)的溶液回流加熱4h，在此期間形成沉淀物。濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌后干燥，獲得0.51g(56％產(chǎn)率)7-氧代-5-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯固體(1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C15H13N3O3[M++H]+284.1，實測值284.1。
向50mg(0.18mmol)7-氧代-5-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于4mL乙醇(EtOH)的溶液加入26mg(0.40mmol)氫氧化鉀(KOH)，回流加熱所得混合物60h。然后用4M HCl溶于二氧雜環(huán)己烷的溶液酸化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉干燥后濃縮，獲得所需的7-氧代-5-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C13H9N3O3[M++H]+256.06，實測值256.1。對應(yīng)于化合物619。
根據(jù)相同的合成順序，起始原料為3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯，用5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯進行環(huán)化從而制備5-(2-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(化合物620)。
實施例11合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-異丁基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶 按照上述方法，對結(jié)構(gòu)類似的化合物用本文介紹的方法轉(zhuǎn)化，合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-異丁基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5a]嘧啶(410)。用類似的方法合成7位修飾的其它化合物。
實施例12合成7-異丙基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
根據(jù)上述方法，用商售2-甲基-戊烷-3-酮，對結(jié)構(gòu)類似的化合物經(jīng)前述方法轉(zhuǎn)化合成7-異丙基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(390)。按照相同的合成順序合成7-乙基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(392)、7-環(huán)己基-6-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(391)和7-環(huán)己基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(394)。
實施例13合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-(四氫-噻喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶 按照改進的文獻方法(Helv.Chim.Acta 1997，80，1528)，向2.0g(17.2mmol)四氫-噻喃-4-酮和3.69g(18.9mmol)的1-異氰基甲磺?；?4-甲基-苯溶于100mL的1，2-二甲氧基乙烷(DME)的冰冷溶液加入34.4mL(34.4mmol)的叔丁醇鉀(1M的叔丁醇溶液)，所得混合物于室溫攪拌3h。用二乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，獲得2.05g(93％產(chǎn)率)所需的四氫-噻喃-4-甲腈(經(jīng)1H NMR顯示)。
將1.97g(15.5mmol)四氫-噻喃-4-甲腈溶于5mL乙醇(EtOH)的溶液加入6.2g(155mmol)氫氧化鈉(NaOH)溶于30mL的EtOH和15mL水的溶液中，回流加熱所得混合物4h。冰浴冷卻反應(yīng)混合物，用濃鹽酸酸化至pH＝2后濃縮，過濾沉淀物，獲得1.36g(60％)所需的棕色結(jié)晶固體四氫-噻喃-4-羧酸(經(jīng)1H NMR顯示)。
向1.36g(9.32mmol)四氫-噻喃-4-羧酸溶于25mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液滴加入1.1mL(12.6mmol)草酰氯，所得混合物于0℃攪拌2h。然后加入2μL二甲基甲酰胺(DMF催化劑)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌2h，濃縮后獲得1.43g(93％)所需的棕色油四氫-噻喃-4-碳酰氯(經(jīng)1H NMR顯示)。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟制備6-(4-芐氧基-苯基)-7-(四氫-噻喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(見后，化合物375)。
實施例14合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶用相同的實驗流程方法合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
實施例15合成6-(4-芐氧基-苯基)-7-嗎啉-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶向15g(90.3mmol)的4-羥基苯基乙酸甲酯溶于25mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入32.4g(99.3mmol)碳酸銫，然后加入13.4mL(112.9mmol)芐基溴(BnBr)，所得的非均勻混合物于室溫攪拌72h。過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌固體，濃縮合并的有機萃取物獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(含25％己烷的二氯甲烷)，獲得19.1g(83％產(chǎn)率)所需的(4-芐氧基-苯基)-乙酸甲酯(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C16H16O3[M++H]+257.11，實測值257.2。
按照改進的文獻方法(Wasserman，H.H.；Ives，J.L.J.Org.Chem.1985，50，3573-3580)，將1.0g(3.9mmol)(4-芐氧基-苯基)-乙酸甲酯溶于4mL甲苯的溶液用氬氣沖洗。向所述溶液加入0.842mL g(5.5mmol)甲氧基二(二甲基氨基)甲烷，于65℃、氬氣氛下，將所得混合物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，獲得1.21g所需的2-(4-芐氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(經(jīng)1H NMR顯示，含微量原料)。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟。
將1.21g(3.9mmol)的2-(4-芐氧基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯和0.422g(3.9mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈溶于5mL 乙酸(HOAc)的溶液回流加熱過夜，在此期間形成沉淀物。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用20％乙酸乙酯溶于己烷的溶液稀釋后過濾，獲得0.86g(65％，2個步驟)6-(4-芐氧基-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(黃褐色固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C20H14N4O2[M++H]+343.11，實測值343.1。
將0.86g(2.5mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、1.0mL(6.3mmol)N，N-二乙基苯胺和2mL(21.5mmol)磷酰氯(POCl3)的漿液回流加熱7h，反應(yīng)混合物在此期間變?yōu)殚蠙焐?。冷卻混合物至室溫，倒入冰中，用二氯甲烷/氯仿萃取。合并的萃取物依次用水(3次)、飽和碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(二氯甲烷)，獲得0.637(70％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C20H13ClN4O[M++H]+361.07，實測值361.1。
向5mL微波容器中的50mg(0.138mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于2mL二甲基甲酰胺的溶液依次加入25mg(0.18mmol)碳酸鉀和15mg(0.166mmol)嗎啉，將混合物在微波合成器(Emrys系，Personal Chemistry，300W)中于160℃加熱5分鐘。LC-MS分析顯示形成產(chǎn)物后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用鹽水(2次)洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法用Gilson提純，凍干后獲得所需的6-(4-芐氧基-苯基)-7-嗎啉-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(純度90％，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C24H21N5O2[M++H]+412.17，實測值412.1。
按照改進的文獻方法(Herr，R.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)，向35mg(0.085mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-嗎啉-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于1.5mL甲苯和0.5mL二甲基甲酰胺的溶液加入71mg(0.513mmol)鹽酸三乙胺(Et3N-HCl)和33mg(0.513mmol)疊氮化鈉，回流加熱所得的非均勻混合物72h，在此期間，每24h向反應(yīng)混合物加入71mg(0.513mmol)鹽酸三乙胺(Et3N-HCl)和33mg(0.513mmol)疊氮鈉。然后冷卻混合物至室溫，過濾后濃縮殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得15mg(38％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-嗎啉-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(370)(固體，經(jīng)1H-NMR顯示)。(LC-MS理論值C24H22N8O2[M+H]+455.18；實測值455.2。
實施例16合成7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈 向5g(19mmol)的(4-碘-苯基)-乙酸溶于50mL甲醇(MeOH)的溶液滴加入3.5mL(48mmol)亞硫酰氯(SOCl2)，所得混合物于室溫攪拌36h，然后薄層色譜法(TLC)分析顯示形成產(chǎn)物。濃縮混合物，獲得4.5g(86％產(chǎn)率)的(4-碘-苯基)-乙酸甲酯(淺米色油，經(jīng)1H NMR顯示)。
將2.88mL(20.5mmol)二異丙胺(iPr2NH)溶于50mL四氫呋喃(THF)的溶液用氬氣沖洗，然后冷卻至-78℃。向該溶液滴加入8.2mL(20.5mmol)正丁基鋰(nBuLi)2.5M溶于己烷的溶液，所得混合物于-78℃攪拌20分鐘，然后滴加入4.5g(16.3mmol)(4-碘-苯基)-乙酸甲酯溶于25mL THF的溶液。將混合物升溫至室溫40分鐘，然后再次冷卻至-78℃，滴加入2.62mL(19.6mmol)環(huán)己烷碳酰氯，將所得混合物升溫至室溫，于室溫、氬氣氛下攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液在冰上猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，獲得7g勃艮第油，將其用硅膠進行層析(Biotage；含10％乙酸乙酯的己烷)，獲得5.06g(80％產(chǎn)率)所需的3-環(huán)己基-2-(4-碘-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯(淺黃色固體，經(jīng)1HNMR顯示，1∶2.6酮型∶烯醇型)。LC-MS-理論值C16H19IO3[M++H]+387.04，實測值387.0。
按照改進的文獻方法(Collins，I.et al J.Med.Chem.2002，45，1887-1900)，向5.06g(13.1mmol)的3-環(huán)己基-2-(4-碘-苯基)-3-氧代-丙酸甲酯溶于80mL 二甲亞砜(DMSO)的溶液加入1.53g(26.2mmol)氯化鈉(NaCl)溶于5.8mL水(H2O)的溶液，所得混合物于150℃加熱3h，在此期間形成白色固體。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，倒入500mL水，用乙酸乙酯完全萃取。合并的有機萃取物用水(3次)、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，獲得4.13g(96％產(chǎn)率)所需的1-環(huán)己基-2-(4-碘-苯基)-乙烷酮(黃色固體，經(jīng)1H NMR顯示，含少量雜質(zhì))。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟。
按照改進的文獻方法(Wasserman，H.H.；Ives，J.L.J.Org.Chem.1985，50，3573-3580)，將4.13g(12.6mmol)的1-環(huán)己基-2-(4-碘-苯基)-乙烷酮溶于20mL甲苯的溶液用氬氣沖洗。向該溶液加入2.7mL(17.6mmol)甲氧基二(二甲基氨基)甲烷，于70℃、氬氣氛下攪拌所得混合物過夜。濃縮反應(yīng)混合物，獲得5.07g粗制的1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮(經(jīng)1H NMR顯示，含微量原料)。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟。
將2.55g(6.32mmol最大量)粗制的1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮和0.98g(6.32mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于30mL乙酸(HOAc)的溶液回流加熱66h，在此期間形成沉淀物。濾出沉淀物后拋棄，濃縮乙酸濾出液至固體殘余物，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗滌殘余物后干燥，獲得1.67g(55％產(chǎn)率)的7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(淺黃色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，7.86-7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(q，2H，J＝7.2Hz)，3.31-3.21(m，1H)，2.62-2.41(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.74-1.66(m，3H)，1.44(t，3H，J＝7.2Hz)，1.41-1.21(m，3H)。
將1.66g(4.1mmol最大量)粗制的1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-2-(4-碘-苯基)-丙烯酮和0.44g(4.1mmol)的5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈溶于20mL乙酸(HOAc)的溶液回流加熱66h，在此期間形成微細分散的沉淀物。不能濾出沉淀物后，濃縮反應(yīng)混合物獲得棕色殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得1.09g(62％產(chǎn)率)黃色固體7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈。
1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.39(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13(q，2H，J＝7.2Hz)，3.28-3.21(m，1H)，2.59-2.47(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.75-1.65(m，3H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)，1.39-1.20(m，3H)。
實施例17合成7-環(huán)己基-6-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸、7-環(huán)己基-6-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶和6-(4-芐基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 將60mg(0.126mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、29mg(0.19mmol，1.5當量)的3-甲氧基苯基硼酸、5mg(0.0063mmol，5mol％)Pd催化劑和80mg(0.378mmol，3當量)磷酸鉀的混合物加入旋轉(zhuǎn)試管(carousel tube)。真空和氬氣循環(huán)后，加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)，于80℃、氬氣氛下將所得混合物加熱14h。因為LC-MS分析顯示仍然存在未反應(yīng)的原料，所以加入29mg(0.19mmol，1.5當量)的3-甲氧基苯基硼酸、10mg(0.012mmol，10mol％)Pd催化劑和80mg(0.378mmol，3當量)磷酸鉀，并繼續(xù)加熱24h。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得棕色殘余物(粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物)，將其用硅膠進行層析(Biotage；洗脫梯度為含2％-5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得47mg(82％產(chǎn)率)所需的7-環(huán)己基-6-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C28H29N3O3[M++H]+456.22，實測值456.2。
向47mg(0.103mmol)的7-環(huán)己基-6-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于3mL四氫呋喃的溶液加入0.62mL(0.62mmol)1M LiOH溶液，回流加熱所得混合物過夜。然后用1M HCl溶液酸化反應(yīng)混合物至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機萃取物后濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得15mg(34％產(chǎn)率)7-環(huán)己基-6-(3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(446)固體(1H NMR顯示，純度90％)；LC-MS-理論值C26H25N3O3[M++H]+428.19，實測值428.2。
將65mg(0.15mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、45mg(0.225mmol，1.5當量)的4-(甲磺?；?苯基硼酸、6mg(0.0075mmol，5mol％)Pd催化劑和95mg(0.45mmol，3當量)磷酸鉀的混合物加入旋轉(zhuǎn)試管。真空和氬氣循環(huán)后，加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL)，于80℃、氬氣氛下將所得混合物加熱14h。因為LC-MS分析顯示仍存在未反應(yīng)的原料，所以加入45mg(0.225mmol，1.5當量)的4-(甲磺?；?苯基硼酸、12mg(0.015mmol，10mol％)Pd催化劑和95mg(0.45mmol，3當量)磷酸鉀，繼續(xù)加熱24h。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，通過小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)獲得棕色殘余物(粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物)，將其用硅膠進行層析(Biotage；洗脫梯度為含2％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得42mg(62％產(chǎn)率)所需的7-環(huán)己基-6-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C26H24N4O2S[M++H]+457.16，實測值457.1。
向42mg(0.092mmol)的7-環(huán)己基-6-(4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于1mL甲苯和1.2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入76mg(0.55mmol)鹽酸三乙胺(Et3N-HCl)和36mg(0.55mmol)疊氮化鈉，所得的非均勻混合物于120℃加熱72h，其間每24h向反應(yīng)混合物加入76mg(0.55mmol)鹽酸三乙胺(Et3N-HCl)和36mg(0.55mmol)疊氮化鈉。然后將混合物冷卻至室溫，過濾后濃縮至殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后經(jīng)1H-NMR顯示獲得7mg(15％產(chǎn)率)的7-環(huán)己基-6-(4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶白色固體(純度90％，化合物443)；LC-MS理論值C26H25N7O2S[M++H]+500.18；實測值500.2。
按照改進的文獻方法(Suzuki，A.et al Tetrahedron Lett.1986，27，6369-6372)，將57mg(0.12mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和5mg(0.006mmol，5mol％)Pd催化劑加入旋轉(zhuǎn)試管。真空和氬氣循環(huán)后，依次加入四氫呋喃(THF)(2mL)、0.29mL(0.144mmol，1.2當量)0.5M B-芐基-9-BBN溶于THF的溶液和0.12mL(0.36mmol，3當量)3N NaOH溶液，氬氣氛下回流加熱所得混合物過夜。因為LC-MS分析顯示仍存在未反應(yīng)的原料，所以依次加入0.12mL(0.06mmol)B-芐基-9-BBN、5mg(0.006mmol，5mol％)Pd催化劑和0.12mL(0.36mmol)3N NaOH溶液，繼續(xù)加熱24h。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，硫酸鈉干燥，用小型賽力特硅藻土墊過濾后蒸發(fā)，獲得棕色殘余物(粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物)，將其用硅膠進行層析(Biotage；含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，經(jīng)1H NMR顯示獲得36mg(68％產(chǎn)率)所需的6-(4-芐基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(包含微量雜質(zhì))；LC-MS-理論值C28H29N3O2[M++H]+440.23，實測值440.2。
向36mg(0.082mmol)的6-(4-芐基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于3mL四氫呋喃的溶液加入0.5mL(0.5mmol)1MLiOH溶液，回流加熱所得混合物過夜。然后用1M HCl溶液將反應(yīng)混合物酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，濃縮后獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后經(jīng)1H NMR顯示獲得7mg(21％產(chǎn)率)6-(4-芐基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸固體(純度90％，化合物444)；LC-MS-理論值C26H25N3O2[M++H]+412.19，實測值412.3。
實施例18合成7-環(huán)己基-6-(4-呋喃-3-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 按照改進的文獻方法(Savarin C.；Liebeskind，L.S.Org.Lett.2001，3，2149-2152)，將24mg(0.05mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-碘-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、7mg(0.06mmol，1.2當量)3-呋喃基硼酸、3mg(0.0025mmol，5mol％)Pd(PPh3)4和12mg(0.06mmol，1.2當量)噻吩-2-羧酸銅(CuTC)的混合物加入Schlenk燒瓶。真空和氬氣循環(huán)后，加入四氫呋喃(1.2mL)，于室溫、氬氣氛下將所得混合物攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，通過小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得28mg黃色油(粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物)，該物質(zhì)不再提純用于下一步反應(yīng)；LC-MS-理論值C25H25N3O3[M++H]+416.19，實測值416.2。
將上述殘余物溶于四氫呋喃(2mL)，加入0.3mL(0.3mmol，5當量)1M LiOH溶液，回流加熱所得混合物過夜。然后用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用1N HCl溶液酸化至pH 2。用鹽水洗滌有機萃取物，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后經(jīng)1H-NMR顯示獲得4mg(20％產(chǎn)率)7-環(huán)己基-6-(4-呋喃-3-基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(445)白色固體(純度90％)；LC-MS理論值C23H21N3O3[M++H]+388.16，實測值388.1。
實施例19合成7-環(huán)己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶 按照制備相關(guān)中間體的相同實驗步驟，合成這個程序的原料，只是用碘(I)代替芐氧基(OBn)。
將800mg(1.95mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于5mL二氯甲烷(DCM)的溶液冷卻至-78℃。向上述冷卻溶液加入2.93mL(2.93mmol)1M三氯化硼(BCl3)的DCM溶液，所得混合物于-78℃攪拌90分鐘。因為薄層色譜法(TLC)分析顯示仍存在原料，所以加入額外的三氯化硼(BCl3)(3當量)，用5mL甲醇于-78℃猝滅反應(yīng)。將混合物升溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用DCM萃取該混合物。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得754mg乳白色固體，將其用硅膠進行層析(含5％乙酸乙酯的DCM)，獲得560mg(90％產(chǎn)率)所需的7-環(huán)己基-6-(4-羥基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(白色固體)。
LC-MS-理論值C19H18N4O[M++H]+319.15，實測值319.1。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.38(s，1H)，7.20-7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00-6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，5.43(s，1H，OH)，3.34-3.28(m，1H)，2.58-2.44(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.68(m，3H)，1.41-1.18(m，3H)。
將50mg(0.157mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-羥基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈、43mg(0.235mmol)乙酸銅(Cu(OAc)2)、48mg(0.314mmol)的3-甲氧基苯基硼酸、0.025mL(0.31mmol)吡啶(pyr)和5mL DCM的水綠色混合物于室溫攪拌68h，攪拌的同時混合物暴露于空氣中。反應(yīng)混合物經(jīng)賽力特硅藻土過濾，同時用乙酸乙酯和氯仿洗滌賽力特硅藻土墊。將合并的有機濾出液濃縮至綠色固體殘余物，其在乙酸乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用水(3次)、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得74mg棕色殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；DCM)，經(jīng)1H-NMR顯示獲得38mg(58％產(chǎn)率)所需的7-環(huán)己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈無色油；LC-MS-理論值C26H24N4O2[M++H]+425.19，實測值425.1。
按照本文介紹的實驗方法，將7-環(huán)己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四唑，即7-環(huán)己基-6-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(301)。
實施例20合成7-環(huán)己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶 向40mg(0.13mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-羥基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈在3mL四氫呋喃(THF)中的冰冷混合物依次加入74mg(0.52mmol)的(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-甲醇、136mg(0.52mmol)三苯基膦(PPh3)和0.102mL(0.52mmol)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，將混合物升溫至室溫，于室溫攪拌過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物加樣于硅膠，用色譜法分析(Biotage；含10％乙酸乙酯的DCM)，經(jīng)1uH-NMR顯示獲得所需的7-環(huán)己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈；LC-MS-理論值C25H25N5OS[M++H]+444.18，實測值444.2。
按照本文介紹的實驗方法，將7-環(huán)己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四唑，即7-環(huán)己基-6-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(358)。
實施例21合成7-環(huán)己基-3-(1H-四唑-5-基)-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶 向53mg(0.17mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-羥基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈溶于3mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入72mg(0.22mmol)碳酸銫(Cs2CO3)和0.034mL(0.22mmol)的3-(三氟甲基)-芐基溴，所得的非均勻混合物于室溫攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取，濃縮合并的有機萃取物，將所得殘余物加樣于硅膠，用色譜法分析(Biotage；DCM)，獲得65mg(80％產(chǎn)率)所需的7-環(huán)己基-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C27H23F3N4O[M++H]+477.18，實測值477.1。
用本文介紹的方法，將7-環(huán)己基-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四唑，即7-環(huán)己基-3-(1H-四唑-5-基)-6-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶(331)。
實施例22合成6-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 將3.0g(23.8mmol)環(huán)己基甲基酮和4.56g(26.2mmol)叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(Bredereck氏試劑)的混合物于60℃攪拌過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物，獲得4.0g(93％產(chǎn)率)1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮(橙色油，經(jīng)1H NMR顯示)。該產(chǎn)物不需提純用于下一步反應(yīng)。
經(jīng)加液漏斗向1.18g(6.51mmol)的1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮溶于8mL二氯甲烷的冰冷溶液滴加入1.04g(6.51mmol)溴。于0℃攪拌反應(yīng)混合物0.5h，然后滴加入0.9mL(6.51mmol)三乙胺在10mL乙醚中的混合物。于0℃攪拌該混合物1h，升溫至室溫。溶液沉淀出淺黃色固體，過濾分離該固體。然后濃縮濾出液，獲得1.69g的2-溴-1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮(棕色固體，經(jīng)1H NMR顯示)。該產(chǎn)物不需提純用于下一步反應(yīng)。
向1.69g(6.50mmol)的2-溴-1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和1.01g(6.50mmol)的3-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在6mL乙醇中的混合物加入1.0mL 30％溴化氫溶于乙酸的溶液，回流加熱所得混合物1h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(洗脫梯度為二氯甲烷-含25％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得620mg(27％，2個步驟的產(chǎn)率)的6-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1H NMR顯示)(δ8.70(s，1H)，8.49(s，1H)，4.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70-2.57(b，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.59-1.42(m，4H)，1.43(t，J＝6.8Hz，3H))；LC-MS-理論值C15H18BrN3O2[M++H]+352.06，實測值352.0。
實施例23合成7-環(huán)己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和7-環(huán)己基-6-呋喃-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 將14mg(0.085mmol)的4-甲硫基-苯基硼酸、2mg(0.0028mmol)Pd催化劑和45mg(0.213mmol)磷酸鉀的混合物加入4mL管形瓶。向該混合物加入含25mg(0.077mmol)6-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的1.5mL 1，4-二氧雜環(huán)己烷，所得混合物用氬氣沖洗，于80℃(油浴)攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)小型賽力特硅藻土墊過濾后蒸發(fā)(savant)，獲得殘余物(粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物)。將該殘余物溶于1mL四氫呋喃(THF)，用0.5mL(0.5mmol)1MLiOH溶液處理，所得混合物于室溫攪拌過夜。因為薄層色譜法(TLC)分析顯示反應(yīng)未完成，所以將該混合物于55℃(沙浴)震蕩15h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用1M HCl溶液將其酸化至pH＝2。分離有機層后濃縮(savant)，獲得的殘余物經(jīng)反相色譜法(用Gilson)提純，凍干后獲得14mg(56％總產(chǎn)率)7-環(huán)己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(472)(固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C20H21N3O2S[M++H]+368.14，實測值368.2。
用相同的實驗步驟合成7-環(huán)己基-6-呋喃-3-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(465)(固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C17H17N3O3[M++H]+312.13，實測值312.1。
實施例24合成7-環(huán)己基-6-(4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸和7-環(huán)己基-6-(4-甲亞磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸 向14mg(0.038mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-甲硫基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL氯仿的渾濁溶液加入9mg(1.5當量)m-氯過苯甲酸(mCPBA)，渾濁溶液變清澈。于室溫攪拌5分鐘后，TLC顯示反應(yīng)完成，濃縮該混合物，所得殘余物經(jīng)反相色譜法(用Gilson)提純，凍干后獲得10mg(69％產(chǎn)率)固體7-環(huán)己基-6-(4-甲亞磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(491)，經(jīng)LC-MS-顯示理論值C20H21N3O3S[M++H]+384.13，實測值384.2。
注意用2.2當量的mCPBA，按照相同的實驗方法獲得7-環(huán)己基-6-(4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(493)。
實施例252-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸 經(jīng)前面另一部分介紹的Suzuki反應(yīng)獲得7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(461)。所述化合物的分析數(shù)據(jù)如下。
δCDCl38.66(s，1H)，8.51(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，3.26(m，1H)，2.59-2.53(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.75-1.68(m，3H)，1.40-1.22(m，3H)。
LC-MS理論值C19H18FN3O2[M++H]+340.15；實測值340.1。
向15.0mg(0.044mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.019mL(0.132mmol)二異丙基乙胺(DIEA)、少量催化劑二甲基氨基吡啶(DMAP催化劑)、17.4mg(0.053mmol)H-Tyr(tBu)-OtBu.HCl和20mg(0.053mmol)HATU，所得混合物于室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N氫氧化鈉溶液(2次)和鹽水洗滌。分離的有機層用硫酸鈉干燥后濃縮，獲得3-(4-叔丁氧基-苯基)-2-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，該產(chǎn)物不需再提純用于下一步反應(yīng)。
用1mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶H2O處理粗制的樣品3-(4-叔丁氧基-苯基)-2-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯，所得溶液于室溫攪拌1h。然后用2mL 1∶1的乙腈∶水猝滅反應(yīng)混合物，然后濃縮，殘余物經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得10mg(45％，2個步驟的產(chǎn)率)所需的2-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸(505)(固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS理論值C28H27FN4O4[M++H]+503.2；實測值503.2。
注意當?shù)诙€去保護步驟使用甲酯或乙酯時，通常使用LiOH水溶液介導皂化作用以產(chǎn)生所需的羧酸。
實施例26合成N-[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺 向20mg(0.059mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二氯甲烷(DCM)的溶液依次加入少量催化劑DMAP(催化劑)、12mg(0.071mmol)甲苯磺酰胺和0.071mL(0.071mmol)1M二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的DCM溶液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，凍干后獲得15mg(51％產(chǎn)率)所需的N-[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(533)(固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS理論值C26H25FN4O3S[M++H]+493.16；實測值493.1。
實施例27合成6-(4-芐氧基-苯基)-3-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 將0.718g(1.97mmol)的2-(4-芐氧基-苯基)-1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和0.28g(1.97mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于20mL乙酸(HOAc)的溶液回流加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，濃縮獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(含5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得0.643g(74％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(米色固體，經(jīng)1H NMR顯示)。
向50mg(0.113mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯溶于2mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液加入21mg(0.118mmol)N-溴代琥珀酰胺(NBS)溶于1mL DCM的溶液，將所得混合物升溫至室溫，并于室溫攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(含5％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得7mg(11％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-3-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯無色油(經(jīng)1H NMR顯示為，純度90％)；LC-MS-理論值C27H26BrN3O3[M++H]+520.12，實測值520.0。
利用前述方法將6-(4-芐氧基-苯基)-3-溴-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯皂化為羧酸(477)。
實施例28合成[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-甲醇 將4.37g(12mmol)的2-(4-芐氧基-苯基)-1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和1.0g(12mmol)的1H-吡唑-3-基胺溶于40mL乙酸(HOAc)的溶液回流加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后濃縮，獲得米色固體殘余物，將其用硅膠進行層析(含2％乙酸乙酯的二氯甲烷)，獲得3.38g(74％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(白色固體，經(jīng)1H NMR顯示)。
向300mg(0.78mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)和1mL二氯甲烷(DCM)的冰冷溶液加入0.085mL(0.9mmol)磷酰氯(POCl3)，將所得混合物升溫至室溫，于室溫攪拌混合物4h，此時薄層色譜法(TLC)分析顯示原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得335mg的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(436)(米色固體，經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C26H25N3O2[M++H]+412.19，實測值412.1。
向4.4mg(0.115mmol)硼氫化鈉(NaBH4)溶于2mL甲醇(MeOH)的攪拌溶液加入35mg(0.104mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛溶于3mL四氫呋喃(THF)的溶液，所得混合物于室溫攪拌30分鐘，此時TLC分析顯示原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。加入飽和氯化銨溶液猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，凍干后獲得20mg白色固體(47％產(chǎn)率)[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-甲醇(479)(經(jīng)1H NMR顯示，純度85％(含少量原料))；LC-MS-理論值C26H27N3O2[M+H]+414.21，實測值414.2。
實施例29合成N-[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-環(huán)丙烷甲酰胺和N-[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙磺酰胺 向25mg(0.109mmol)硝酸銅二水合物(Cu(NO3)2-2.5H2O)在1.5mL乙酸和3mL乙酸酐中的混合物于35℃分批(15分鐘內(nèi))加入40mg(0.104mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，所得混合物于35℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用0.1N氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。有機萃取物用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得43mg紫色殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；二氯甲烷)，經(jīng)1H NMR顯示獲得18mg(41％)乳白色殘余物的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(純度90％)；LC-MS-理論值C25H24N4O3[M++H]+429.18，實測值429.2。
向18mg(0.042mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-3-硝基-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于3mL乙酸乙酯(EtOAc)的溶液加入40mg(0.21mmol)氯化亞錫(SnCl2)，于80℃、氬氣氛下攪拌所得混合物8h，此時TLC分析顯示僅有75％的原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。因此，加入40mg(0.21mmol)氯化亞錫(SnCl2)，反應(yīng)混合物于80℃加熱8h，此時TLC分析顯示原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，凍干后經(jīng)1H NMR顯示獲得6mg(36％產(chǎn)率)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基胺(黃色固體)；LC-MS-理論值C25H26N4O[M++H]+399.21，實測值399.2。
向30mg(0.075mmol)的6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基胺溶于2mL乙腈(CH3CN)的溶液加入0.018mL(0.225mmol)吡啶(pyr)，然后加入16mg(0.2mmol)環(huán)丙基碳酰氯或19mg(0.15mmol)乙磺酰氯和1mg二甲基氨基吡啶(DMAP)，所得混合物于60℃攪拌過夜。LC-MS分析顯示形成產(chǎn)物后，濃縮反應(yīng)混合物，獲得的殘余物經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得17mg(49％產(chǎn)率)黃色固體N-[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-環(huán)丙烷甲酰胺(415)或者17mg(46％產(chǎn)率)黃色固體N-[6-(4-芐氧基-苯基)-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-乙磺酸酰胺(421)，LC-MS-顯示理論值C29H30N4O2[M++H]+467.24，實測值467.2；理論值C27H30N4O3S[M++H]+491.2，實測值491.2。
實施例30合成2-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸 向1.04(4mmol)的2-溴-1-環(huán)己基-3-二甲基氨基-丙烯酮和0.676g(4mmol)的5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶于10mL乙醇的溶液加入0.65mL含30％溴化氫的乙酸溶液，回流加熱所得混合物1h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮獲得棕色殘余物，用含30％乙酸乙酯的己烷將其聲波震蕩獲得沉淀物，過濾沉淀物，然后用乙酸乙酯洗滌兩次。蒸發(fā)合并的有機萃取物，獲得1.32g橙色固體，將其用硅膠進行層析(洗脫梯度首先用二氯甲烷，然后用含2％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，經(jīng)1H NMR顯示獲得0.756g(52％)6-溴-7-環(huán)己基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯黃色固體；LC-MS-理論值C16H20BrN3O2[M++H]+366.07，實測值366.1。
將187mg(0.5mmol)的6-溴-7-環(huán)己基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯、105mg(0.75mmol，1.5當量)的4-氟苯基硼酸、20mg(0.025mmol，5mol％)Pd催化劑和318mg(1.5mmol，3當量)磷酸鉀的混合物加入旋轉(zhuǎn)試管。真空和氬氣循環(huán)后，加入1，4-二氧雜環(huán)己烷(7mL)，于80℃、氬氣氛下，將所得混合物加熱14h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，經(jīng)小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得棕色殘余物，將其用硅膠進行層析(洗脫梯度含2％、5％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，經(jīng)1H NMR顯示獲得0.178g(94％)的7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯乳白色固體；LC-MS-理論值C22H24FN3O2[M++H]+382.19，實測值382.1。
向178mg(0.46mmol)7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯溶于9mL四氫呋喃的溶液加入2.8mL(2.8mmol)1MLiOH溶液，回流加熱混合物15h。因為TLC分析顯示還存在原料，所以加入2.8mL(2.8mmol)1M LiOH溶液，繼續(xù)回流60h。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，濃縮后用水稀釋，用10％HCl溶液酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，經(jīng)1H NMR顯示獲得156mg(96％產(chǎn)率，90％純度)米色固體7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(515)；LC-MS-理論值C20H20FN3O2[M++H]+354.15，實測值354.2。
將36mg(0.1mmol)的7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺的溶液于0℃冷卻。向上述冷卻溶液依次加入0.053mL(0.3mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、38mg(0.1mmol)HATU、37mg(0.11mmol)的2-氨基-3-(4-叔丁氧基-苯基)-丙酸叔丁酯和少量催化劑4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，將所得混合物升溫至室溫，并于室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N NaOH溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得的殘余物用2mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶水處理，于室溫攪拌2.5h。加入10mL 1∶1乙腈∶水的溶液猝滅混合物，濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(用Gilson)提純，凍干后經(jīng)1H-NMR顯示獲得8mg(16％，2個步驟)白色固體2-{[7-環(huán)己基-6-(4-氟-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]-氨基}-3-(4-羥基-苯基)-丙酸(純度92％，化合物517)。(LC-MS理論值C29H29FN4O4[M+H]+517.22；實測值517.2)。
實施例31合成4′-氯-2-{4-[7-環(huán)己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-聯(lián)苯-4-羧酸 將250mg(1.09mmol)的4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯、204mg(1.31mmol)的4-氯苯基硼酸、1.06g(3.27mmol)碳酸銫(CS2CO3)和PdCl2(dppf)催化劑(5mol％)的混合物用氬氣沖洗。向該混合物加入3mL 1，4-二氧雜環(huán)己烷，將反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜。然后冷卻混合物至室溫，經(jīng)賽力特硅藻土墊過濾并用乙酸乙酯清洗。用鹽水洗滌濾出液，硫酸鈉干燥后濃縮獲得殘余物，將其用硅膠進行層析(含5％乙酸乙酯的己烷)，經(jīng)1H NMR顯示獲得191mg(67％)所需的4′-氯-2-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯油；LC-MS理論值C15H13ClO2[M++H]+261.07，實測值261.1。
向191mg(0.73mmol)的4′-氯-2-甲基-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯溶于4mL四氯化碳(CCl4)的溶液加入9.7mg(0.04mmol)過氧化苯甲酰，然后加入124mg(0.696mmol)N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)，回流加熱反應(yīng)混合物6h。冷卻混合物至室溫，用二氯甲烷稀釋，水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮，獲得132mg(53％)油狀2-溴甲基-4′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯，其不需進一步提純直接用于下一步反應(yīng)。
1H NMRδCDCl38.10(s，1H)，7.91-7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22-7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.87(s，3H)。
首先用碳酸銫在二甲基甲酰胺(DMF)中進行7-環(huán)己基-6-(4-羥基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈與2-溴甲基-4′-氯-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯的烷化，然后按照前述實驗方法，獲得4′-氯-2-[4-(3-氰基-7-環(huán)己基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-苯氧基甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯。用前述方法將該化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的四唑，即4′-氯-2-{4-[7-環(huán)己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯(475)。最后，按照標準的LiOH皂化方案獲得4′-氯-2-{4-[7-環(huán)己基-3-(1H-四唑-5-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯氧基甲基}-聯(lián)苯-4-羧酸(490)。
實施例32合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向5.0g(21.9mmol)的4-芐氧基-苯甲酸在25mL二氯甲烷(DCM)中的混合物依次滴加入10mL(114mmol)草酰氯和5μL二甲基甲酰胺(DMF催化劑)，回流加熱反應(yīng)混合物3h，濃縮獲得5.32g(98％)所需的黃色固體4-芐氧基-苯甲酰氯(經(jīng)1H NMR顯示)。該產(chǎn)物不需進一步提純直接用于下一個步驟。
將0.35mL(2.5mmol)二異丙胺(iPr2NH)溶于7mL四氫呋喃(THF)的溶液用氬氣沖洗，冷卻至-78℃。向該溶液滴加入1mL(2.5mmol)2.5M正丁基鋰(nBuLi)的己烷溶液，于-78℃攪拌所得混合物20分鐘，然后滴加入0.33mL(2mmol)環(huán)己基乙酸甲酯。將該混合物升溫至室溫40分鐘，然后再次冷卻至-78℃，滴加入0.592g(2.4mmol)的4-芐氧基-苯甲酰氯溶于8mL THF的溶液，將所得混合物升溫至室溫，于室溫、氬氣氛下攪拌過夜。加入飽和氯化銨溶液在冰上猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，獲得0.83g黃色固體殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；含25％己烷的二氯甲烷)，1H NMR顯示獲得0.306g(42％產(chǎn)率)所需的3-(4-芐氧基-苯基)-2-環(huán)己基-3-氧代-丙酸甲酯白色固體；LC-MS-理論值C23H26O4[M++H]+367.18，實測值367.2。
將274mg(0.747mmol)的3-(4-芐氧基-苯基)-2-環(huán)己基-3-氧代-丙酸甲酯、106mg(0.747mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、15mg(10mol％)對甲苯磺酸一水合物(PTSA)和10mL甲苯的混合物回流加熱88h。然后濃縮反應(yīng)混合物至殘余物，將殘余物加樣于硅膠，用色譜法分析(Biotage；洗脫梯度為含2％-20％乙酸乙酯的二氯甲烷)，經(jīng)1HNMR顯示獲得55mg(16％產(chǎn)率)所需的固體5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯；LC-MS-理論值C27H27N3O4[M++H]+458.2，實測值458.2。
經(jīng)已知的LiOH皂化方案，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(55％產(chǎn)率，化合物538)；LC-MS-理論值C26H25N3O4[M++H]+444.18，實測值444.2。
實施例33合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮 將在密封管中的1.0g(7mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯溶于10mL甲醇(MeOH)的溶液用氨水(NH3)飽和，將密封管的混合物于室溫攪拌過夜。因為薄層色譜法(TLC)分析顯示反應(yīng)未完成，所以將該混合物于80℃加熱1天。然后冷卻反應(yīng)混合物，打開密封管，蒸發(fā)溶劑，獲得0.9g所需的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺(經(jīng)1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C4H6N4O[M++H]+127.05，實測值127.2。
按照本文介紹的方法制備3-(4-芐氧基-苯基)-2-環(huán)己基-3-氧代-丙酸甲酯。
將1.0g(2.7mmol)的3-(4-芐氧基-苯基)-2-環(huán)己基-3-氧代-丙酸甲酯、340mg(2.7mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺、51mg(10mol％)對甲苯磺酸一水合物(PTSA)和15mL甲苯的混合物回流加熱72h。然后濃縮反應(yīng)混合物至殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；洗脫梯度為含15％乙酸乙酯的二氯甲烷-含6％甲醇的二氯甲烷)，獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)進一步提純，凍干后獲得22mg(2％產(chǎn)率)所需的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸酰胺(經(jīng)1H-NMR顯示)；LC-MS理論值C26H26N4O3[M++H]+443.2，實測值443.2。
向22mg(0.05mmol)的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸酰胺在1mL二氯甲烷(DCM)中的混合物加入0.04mL(0.3mmol)三乙胺(Et3N)，冰浴冷卻所得混合物。然后加入0.021mL(0.15mmol)三氟醋酸酐((CF3CO)2O)，其間該混合物變均勻，攪拌2.5h。加入水猝滅反應(yīng)混合物，濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得3mg(14％產(chǎn)率)所需的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲腈，LC-MS顯示理論值C26H24N4O2[M++H]+425.19，實測值425.2。
用前述(疊氮化鈉、鹽酸三乙胺)實驗方法，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的四唑，即5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-2-(1H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-酮(551)(54％產(chǎn)率)；LC-MS-理論值C26H25N7O2[M++H]+468.21，實測值468.2。
實施例34合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向22mg(0.048mmol)的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯在3mL四氫呋喃(THF)中的冰冷混合物依次加入0.008mL(0.192mmol)甲醇(MeOH)、50mg(0.192mmol)三苯基膦(PPh3)和0.038mL(0.192mmol)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，將該混合物升溫至室溫，于室溫攪拌2h，此時薄層色譜法(TLC)分析顯示原料完全反應(yīng)。然后濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物加樣于硅膠，用色譜法分析(Biotage；洗脫梯度為二氯甲烷(DCM)-含10％乙酸乙酯的DCM)，經(jīng)1H-NMR顯示獲得24mg所需的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(含少量雜質(zhì))。
注意用烷化的方法(硫酸二甲酯，用乙腈作溶劑)也可獲得5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯。
用已知的LiOH皂化方案將5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，即5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-甲氧基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(329)；LC-MS-理論值C27H27N3O4[M++H]+458.2，實測值458.2。
實施例35合成2-{[5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸 向71mg(0.16mmol)的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于4mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液加入0.053mL(0.48mmol)的4-甲基-嗎啉、14mg(0.164mmol)的5-氨基四唑，當溶液變?yōu)辄S色時，加入100mg(0.192mmol)PYBOP，所得混合物于室溫攪拌41h。濃縮反應(yīng)混合物獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，獲得29mg(35％產(chǎn)率)所需的固體5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-[N-(1H-四唑-5-基)]-甲酰胺(540)(經(jīng)1H-NMR顯示)；LC-MS理論值C27H26N8O3[M++H]+511.21；實測值511.1。
向67mg(0.15mmol)的5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于3mL DMF的溶液依次加入0.13mL(0.75mmol)二異丙基乙胺(DIEA)、少量催化劑二甲基氨基吡啶(DMAP催化劑)、50mg(0.195mmol)的2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽和74mg(0.195mmol)HATU，所得混合物于室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N氫氧化鈉溶液(2次)和鹽水洗滌。分離的有機層用硫酸鈉干燥后濃縮，獲得的殘余物用3mL 95∶5的三氟醋酸(TFA)∶水處理，于室溫攪拌2h，加入1∶1的乙腈∶水猝滅反應(yīng)。濃縮所得混合物獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法提純，凍干后獲得14mg(17％)所需的白色固體2-{[5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基]-氨基}-3-羥基-丙酸(544)(經(jīng)1H-NMR顯示)；LC-MS理論值C29H30N4O6[M++H]+531.22；實測值531.2。
實施例36合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-(2-環(huán)己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和6-(2-環(huán)己基-乙基)-5-呋喃-3-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 經(jīng)加液漏斗向7.0g(175mmol)氫化鈉(NaH 60％礦物油分散液)和10.45g(88.5mmol)碳酸二乙酯(CO(OEt)2)在100mL甲苯中的回流混合物滴加入10g(44.3mmol)的1-(4-芐氧基-苯基)-乙烷酮在20mL甲苯中的混合物，氬氣氛下將所得混合物回流加熱1h。然后冷卻反應(yīng)混合物至0℃，加入40mL乙酸猝滅反應(yīng)，其間形成黃色沉淀物，加入水使其溶解。分離的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，將獲得的殘余物用硅膠進行層析(含10％己烷的二氯甲烷)，獲得9.2g(70％產(chǎn)率)所需的3-(4-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(經(jīng)1H NMR顯示)。
向2g(6.7mmol)的3-(4-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯溶于12mL乙醇的溶液(稍加熱使其完全溶解)滴加入7mL(7mmol)叔丁醇鉀(1MKOtBu的叔丁醇溶液)，其間形成沉淀物。于室溫攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后加入二乙醚，過濾收集沉淀物，用乙醚洗滌后干燥，獲得2.2g(98％產(chǎn)率)所需的3-(4-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯鉀鹽(經(jīng)1H NMR顯示)。
將100mg(0.3mmol)的3-(4-芐氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯鉀鹽、86mg(0.45mmol)的2-環(huán)己基乙基溴和17mg(0.1mmol)碘化鉀(KI)在1mL二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物(在4mL管形瓶中)于80℃沙浴震蕩過夜。然后濃縮該混合物獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，凍干后獲得85mg(70％產(chǎn)率)的2-(4-芐氧基-苯甲?；?-4-環(huán)己基-丁酸乙酯(固體)，LC-MS-顯示理論值C26H32O2[M++H]+409.23，實測值409.2。
將71mg(0.171mmol)的2-(4-芐氧基-苯甲?；?-4-環(huán)己基-丁酸乙酯、24mg(0.171mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、7mg(20mol％)對甲苯磺酸一水合物(PTSA)和3mL氯苯的混合物于120℃加熱過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，凍干后獲得所需的5-(4-芐氧基-苯基)-6-(2-環(huán)己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固體)，LC-MS-顯示理論值C29H31N3O4[M+H]+486.23，實測值486.2。然后用已知的LiOH皂化方案將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為5-(4-芐氧基-苯基)-6-(2-環(huán)己基-乙基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(559)(10％，2個步驟的產(chǎn)率)；LC-MS-理論值C28H29N3O4[M++H]+472.22，實測值472.2。
注意按照相同的合成順序，用商售的3-呋喃-3-基-3-氧代-丙酸乙酯獲得6-(2-環(huán)己基-乙基)-5-呋喃-3-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(612)。
實施例37合成4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸 按照改進的文獻方法(J.Org.Chem.2002，67，1699-1702)，將2.74g(18mmol)的4-羥基-苯甲酸甲酯、4.9g(27mmol)乙酸銅(Cu(OAc)2)、6.84g(36mmol)的3-三氟甲基-苯氧基-硼酸、2.92mL(36mmol)吡啶(pyr)和120mL DCM的水綠色混合物于室溫攪拌68h，攪拌的同時混合物暴露于空氣中。反應(yīng)混合物通過賽力特硅藻土過濾，同時用乙酸乙酯和氯仿洗滌賽力特硅藻土墊。濃縮合并的有機濾出液至綠色固體殘余物，將其在乙酸乙酯和水之間分配，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用水(3次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得4.6g棕色殘余物，將其用硅膠進行層析(Biotage；1；1的己烷∶DCM)，獲得3.56(67％產(chǎn)率)所需的淺黃色油4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(經(jīng)1H-NMR和19F-NMR顯示)；LC-MS-理論值C15H11F3O3[M++H]+297.07，實測值297.1。
將3.56g(12mmol)的4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯和15mL(60mmol)4N氫氧化鈉(NaOH)溶液在45mL四氫呋喃(THF)和15mL甲醇(MeOH)中的混合物于50℃加熱25h，此時薄層色譜法分析顯示原料完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。濃縮反應(yīng)混合物，用2N HCl溶液酸化，同時將燒瓶置于冰浴中，此時形成白色的沉淀物。過濾固體后干燥，獲得3.02g(89％)所需的4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸白色固體(經(jīng)1HNMR和19F-NMR顯示)。
根據(jù)上述流程，用4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸經(jīng)轉(zhuǎn)化(根據(jù)合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(538)時介紹)，合成6-環(huán)己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(543)?；衔?43LC-MS-理論值C26H22F3N3O4[M++H]+498.16，實測值498.1。
實施例38合成6-環(huán)己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向2.28g(15mmol)的4-羥基-苯甲酸甲酯溶于30mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入5.38g(16.5mmol)碳酸銫(Cs2CO3)和2.75mL(18mmol)的3-(三氟甲基)-芐基溴，所得的非均勻混合物于室溫攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物后濃縮，用水稀釋后用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌后濃縮，獲得4.75g所需的4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯甲酸甲酯(經(jīng)1H NMR和19F-NMR顯示，包含少量殘余物3-(三氟甲基)-芐基溴)。
該產(chǎn)物不需進一步提純，用于合成6-環(huán)己基-7-氧代-5-[4-(3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(545)，其根據(jù)上述流程介紹，同樣經(jīng)過前述合成5-(4-芐氧基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸的標準轉(zhuǎn)化從而合成545。
實施例39合成6-環(huán)己基-5-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸、5-(4-芐基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和5-(4-(3-三氟甲氧基苯基)-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 根據(jù)制備相關(guān)中間體的相同實驗方法合成上述序列的產(chǎn)物，只是用2-呋喃基代替4-溴-苯基。將芳基溴化合物用作合成的中間體，用以下一些代表性反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化。
將42mg(0.1mmol)的5-(4-溴-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯、21mg(0.15mmol)的3，5-二甲基-異噁唑硼酸、7.3mg(0.01mmol)Pd催化劑和63mg(0.3mmol)磷酸鉀在1mL1，4-二氧雜環(huán)己烷中的混合物于95℃沙浴震蕩過夜。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，通過小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，獲得所需的6-環(huán)己基-5-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固體)，LC-MS-顯示理論值C25H26N4O4[M++H]+447.19，實測值447.3。然后用已知的LiOH皂化方案，將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為6-環(huán)己基-5-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-苯基]-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(591)(37％，2個步驟的產(chǎn)率)；LC-MS-理論值C24H24N4O4[M++H]+433.18，實測值433.1。
按照改進的文獻方法(Suzuki，A.et al Tetrahedron Lett.1986，27，6369-6372)，將43mg(0.1mmol)的5-(4-溴-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯、7.3mg(0.01mmol)Pd催化劑、0.4mL(0.2mmol)0.5M B-芐基-9-BBN的THF溶液和63mg(0.3mmol)磷酸鉀的混合物用氬氣凈化，加入1mL 1，4-二氧雜環(huán)己烷，所得混合物于80℃沙浴震蕩過夜。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，通過小型賽力特硅藻土墊過濾，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)，獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，獲得所需的5-(4-芐基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(固體)，LC-MS-顯示理論值C27H27N3O3[M++H]+442.21，實測值442.2。然后經(jīng)LiOH皂化，將該物質(zhì)轉(zhuǎn)化為5-(4-芐基-苯基)-6-環(huán)己基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(581)(33％，兩個步驟的產(chǎn)率)；LC-MS-理論值C26H25N3O3[M++H]+428.19，實測值428.2。
實施例40合成6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸和6-環(huán)己基-5-(3-氟-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸 向0.92g(23mmol)氫化鈉(NaH 60％的礦物油分散液)(先用己烷洗滌，真空干燥)在25mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)中的冰冷懸浮液加入0.9g(5.76mmol)環(huán)己基乙酸甲酯，所得混合物于0℃攪拌20分鐘。然后加入1.2g(8.56mmol)的2-糠酸乙酯，回流加熱反應(yīng)混合物過夜。然后將其冷卻至0℃，加入1M HCl溶液至pH＝3猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮，將獲得的棕色油用硅膠進行層析(Biotage；含10％己烷的二氯甲烷)，獲得1.1g(76％產(chǎn)率)所需的2-環(huán)己基-3-呋喃-2-基-3-氧代-丙酸甲酯(1H NMR顯示)。
將1.1g(4.4mmol)的2-環(huán)己基-3-呋喃-2-基-3-氧代-丙酸甲酯、0.592g(4.2mmol)的5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯、76mg(0.4mmol，10mol％)對甲苯磺酸一水合物(PTSA)和50mL氯苯的混合物于120℃加熱過夜。然后濃縮反應(yīng)混合物至殘余物，將其用硅膠進行層析(含7％甲醇的二氯甲烷)，獲得0.46g(32％產(chǎn)率)所需的6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯(1H NMR顯示)；LC-MS-理論值C18H19N3O4[M++H]+342.14，實測值342.3。
用熟知的LiOH皂化方案，將6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸甲酯轉(zhuǎn)化為6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(595)(產(chǎn)率77％)。LC-MS-理論值C17H17N3O4[M++H]+328.13，實測值328.1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.06-8.05(d，J＝2Hz，1H)，6.99-6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80-6.78(d的d，J＝3.6Hz，J＝2Hz，1H)，6.39(s，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.25-2.16(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)，1.66-1.65(m，1H)，1.59-1.55(m，2H)，1.25-1.20(m，3H)。
注意按照上述相同的合成流程，用3-氟-苯甲酸甲酯獲得6-環(huán)己基-5-(3-氟-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸(598)；環(huán)化產(chǎn)率稍有提高(54％)。
實施例41合成2-[(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸
向8.2mg(0.025mmol)的6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于2mL二甲基甲酰胺(DMF)的溶液依次加入0.009mL(0.05mmol)二異丙基乙胺(DIEA)、少量晶體二甲基氨基吡啶(DMAP催化劑)、7mg(0.027mmol)L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和11mg(0.03mmol)HATU，所得混合物于室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用0.1N氫氧化鈉溶液(2次)和鹽水洗滌。分離的有機層用硫酸鈉干燥后濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，獲得所需的2-[(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸甲酯(606)。然后用熟知的LiOH皂化方案，將該化合物轉(zhuǎn)化為2-[(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酸(599)(39％，兩個步驟的產(chǎn)率)；LC-MS理論值C28H27N5O5[M++H]+514.2；實測值514.2。
注意所述流程方案適用于這一系列的大多數(shù)酰胺，然而，在一些情況下，為方便起見，利用如下的酰胺化方案向酸溶于四氫呋喃(THF)的溶液加入4當量胺(R-NH2)，接著加入2當量1-羥基苯并三唑(HOBt)和4當量PS-碳二亞胺樹脂，所得混合物于室溫攪拌過夜。然后用4當量MP-碳酸樹脂和4.8當量PS-TsOH樹脂處理反應(yīng)混合物，于室溫繼續(xù)攪拌4h。然后過濾混合物，用THF洗滌，濃縮合并的THF萃取物從而獲得粗制的偶聯(lián)產(chǎn)物。
第二步(去保護)，對于含甲酯或乙酯的胺構(gòu)建塊運用典型的LiOH水溶液介導的皂化方案，而包含叔丁酯或醚的胺構(gòu)建塊運用典型的(95∶5)TFA∶水的去保護方案。
實施例42合成N-(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5a]嘧啶-2-羰基)-C-苯基-甲磺酰胺 向20mg(0.06mmol)的6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羧酸溶于2mL二氯甲烷(DCM)的溶液依次加入少量催化劑DMAP(催化劑)、12mg(0.071mmol)甲苯磺酰胺和0.071mL(0.071mmol)1M二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)溶液溶于DCM的溶液。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后濃縮獲得殘余物，其經(jīng)反相色譜法(Gilson)提純，凍干后獲得5mg(17％產(chǎn)率)所需的N-(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-C-苯基-甲磺酰胺(616)(固體)，LC-MS顯示理論值C24H24N4O5S[M++H]+481.15；實測值481.1。
注意用該方案也可合成N-(6-環(huán)己基-5-呋喃-2-基-7-氧代-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-羰基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺(617)。
實施例43測定HCV RNA依賴性RNA聚合酶活性概述用RNA均聚物(polyC)與生物素化oligoG12引物絡(luò)合，通過閃爍近似測定法(SPA)測定HCV RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)。引物可直接加入未經(jīng)變性和退火工序的模板。該測定專門測量[3H]標記的GTP摻入PolyG的百分率。生物素化G12使涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒能夠捕獲[3H]標記的產(chǎn)物。
從C-末端去除55個氨基酸的部分(包含21個氨基酸的疏水域)，從而修飾本測定中使用的HCV NS5B RdRp。將HCV NS5B RdRp蛋白提純?yōu)镋.coli表達的多聚組氨酸(His6)融合蛋白，然后通過特定的蛋白水解除去His-標記。
測定于室溫(～22℃)在96孔板中進行50分鐘。不需要預(yù)先溫育。向存在或不存在受試化合物的RNA底物加入酶開始反應(yīng)。為了中止反應(yīng)，向各孔加入含100mM EDTA的50μl涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒(10mg/mL)，將平板于室溫震蕩溫育15分鐘。收獲后過濾洗滌，用TopCount Scintillaion/Luminescence Counter計數(shù)各孔的放射性。
測定條件在20mM Hepes pH 7.3、7.5mM DTT、20單位/mLRNasin、0.5ug/mL oligo(G)12、5μg/mL Poly(C)、0.5μM GTP、1μCi/mL3H-GTP、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/mL BSA和6nM NS5BCT55酶中，50μl反應(yīng)量于室溫溫育50分鐘。
原料緩沖液1X1升Hepes(pH7.3) 20mM 20mL 1MMgCl210mM 10mL 1MNaCl 60mM 12mL 5MBSA100μg/mL100mgRNAse-不含H20 至1升無菌濾器。貯藏緩沖液，4℃RNA模板在20mM Hepes pH 7.3中制備5mg/mL貯藏溶液。向5mg聚胞嘧啶核苷酸[Sigma，#P4903]加入緩沖液(4mL)，檢查溶液的OD260吸收度，并運用轉(zhuǎn)換率(1 OD260＝40μg/mL)定量。然后將溶液校正為5mg/mL緩沖液，等分試樣并于-80℃貯藏。
RNA引物在20mM Hepes pH 7.3中制備引物的0.5mg/mL貯藏溶液。檢查溶液的OD260吸收度，并運用轉(zhuǎn)換率(1 OD260＝32μg/mL)定量，然后等分試樣并于-80℃貯藏。
GTP底物在20mM Hepes pH 7.3中制備貯藏溶液(2mM)，然后等分試樣并于-80℃貯藏。
NS5BΔCT55 RdRp將HCV NS5BΔCT55(采自1b BK菌株)提純?yōu)镋.coli表達的多聚組氨酸(His6)融合蛋白。通過從C-末端去除55氨基酸蛋白(包含21個氨基酸的疏水域)從而對該蛋白進行修飾，His6-標記與該蛋白于C-末端稠合。提純后，通過特定的蛋白水解去除His6-標記。該蛋白的M.W.為60323。對于工作母液，將酶以1∶10的比率從53μM稀釋為5.4μM，然后等分試樣并于-80℃貯藏。每次反應(yīng)需要酶6nM。
酶貯藏緩沖液25mM Hepes(pH7.5)、5mM DTT、0.6M NaCl、15％丙三醇、0.1％辛基葡糖苷、2mg/L亮抑酶肽，100μM PMSF。
緩沖液貯藏于-20℃。
乙酸鋅對照抑制劑以含16、8、4和2mM的100％DMSO制備50X乙酸鋅貯藏溶液。貯藏溶液貯藏于4℃。
濾板洗滌緩沖液將200mL的20X SSC緩沖液和80mL的1M Hepes pH 7.3加入milli-QR水至4升。溶液貯藏于室溫。
儀器和供應(yīng)商TopCount.NXT Microplate Reader [Packard，A991200]Mach 3U Harvester 96 [TomTec，96-3]Microtest U Bottom Tissue Culture Plate [Falcon，353077]Unifilter-96，GF/B白色微量板 [Packard，6005177]Nunc聚丙烯微量板 [Nunc，442587]TopSeal-A96-孔微量板密封膜 [Packard，6005185]微型軌道震動器 [Bellco，7744-08096]化學品RNA均聚物/Poly(C)[Sigma，#P4903]生物素-Oligo(G)12[Oligo，Etc.，EO-1/22/98]未標記GTP[Novagen，69176-1][3H]標記的GTP [Amersham，TRK314]1M Hepes(pH7.3) [USB，16924]0.5M EDTA(pH8.0) [GibcoBRL，15575-012]DTT[二硫蘇糖醇] [GibcoBRL，15508-013]MgCl2[Sigma，M1028]BSA(V部分) [Boehringer Mannheim，100350]RNaseIN [Promega，N2515]亮抑酶肽 [Sigma，L9783]正辛基葡糖苷 [Boehringer Mannheim，1359088]PMSF [Sigma，7626]5M NaCl [GibcoBRL，24740-011]丙三醇 [GibcoBRL，15514-011]涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒[Amersham，RPNQ0007]PBS(w/o Mg++和Ca++)[GibcoBRL，14190-144]DMSO [Sigma，D5879]
ZnOAc[Sigma，Z0625]不含水Rnase [USB，US70783]20X SSC緩沖液[GibcoBRL，15557-044]測定方法稀釋受試化合物以含1mg/mL的100％DMSO濃度制備貯藏溶液。用多通道吸移器，在96-孔聚丙烯微量板[Nunc]中連續(xù)稀釋化合物，具體如下(1)向B、E和H行加入15μl DMSO；向C、D、F和G行加入20μlDMSO。向A行加入未稀釋的化合物12，然后將5μl各化合物從A行移入B行，吹打混合10-12次。再將5μl從行B移入C行直至H行，產(chǎn)生7個連續(xù)的貯藏稀釋液。
(2)將1μl每種稀釋液(50×)移入測定平板(如下所述)，產(chǎn)生最終濃度為20、5、1，0.2、0.05、0.01、0.002和0.0005μg/mL。
測定設(shè)置1平板酶/RNA混合物(700μl總量，5μl/反應(yīng))660μl 1X緩沖液7μl 5mg/mL模板polyC7μl 0.5mg/mL引物oligorG123.5μl 40U/μl RNAsin10μl 1M DTT8μl 5.3μM酶(10X，最后6nM)核苷酸混合物(2mL總量，20μl/反應(yīng))2.0mL1X緩沖液30μl1M DTT5μl 1mCi/mL[3H]-GTP1.3μl 2mM冷GTP
反應(yīng)混合物24μl 1X緩沖液20μl 核苷酸混合物1μl 化合物5μl 酶方案(1)將24μl 1X緩沖液加入96-孔板(Microtest U Bottom Tissue CulturePlate，F(xiàn)alcon)的每孔中。
(2)便于添加，將1X緩沖液、DTT、未標記的GTP和3H-GTP混合。將20μl所述核苷酸混合物的1X緩沖液加入每孔中。
(3)以一式三份向每孔中加入1μl每種受試化合物的稀釋液，酶/RNA和RNA對照孔例外。所述對照孔加入1μl 100％DMSO。
(4)以一式二份向各孔中加入1μl每種乙酸鋅對照抑制劑的貯藏溶液。對于最終濃度是320、160、80和40μM的，使用50X乙酸鋅貯藏溶液為16、8、4和2mM。
(5)便于添加，將1X緩沖液、DTT、RNasin、生物素-Oligo(G)12和polyC混合，然后于室溫溫育15分鐘。加入酶后混合，向每孔加入5μl酶/RNA/緩沖液混合物，RNA對照孔例外。向RNA對照孔加入5μl RNA/1X緩沖液混合物。
(6)將平板在微型軌道震動器(Bellco)上震蕩1分鐘，以便徹底混合該反應(yīng)成分。將平板于室溫(～22℃)溫育50分鐘。
(7)向每孔加入50μl抗生物素蛋白SPA珠粒(含100mM EDTA的10mg/mL的PBS w/o Mg++和Ca++)以中止反應(yīng)。然后與步驟(5)一樣，于室溫再次震蕩平板15分鐘以便混合珠粒。
(8)用收集器(Tomtec)移入濾板(Unifilter-96 GF/B白色微量板，Packard)收獲平板，用濾板沖洗緩沖液洗滌平板。將平板于37℃干燥30分鐘。然后，將粘性襯墊帶(購買獲得)用于Unifilter板底部。頂部用TopSeal微量板密封膜覆蓋。
(9)用TopCount Scintillation/Luminescence Counter計數(shù)各孔的放射性。
本發(fā)明HCV RdRp抑制劑的代表數(shù)據(jù)見表1。
實施例43HCV NS5BRNA依賴性RNA聚合酶的高通量測定我們采用的HCV NS5B RdRp的閃爍近似測定法(SPA)，用RNA均聚物(polyC)與生物素化oligoG12引物絡(luò)合。所述引物可直接加入未經(jīng)變性和退火工序的模板。所述測定專門測量[3H]標記的GTP摻入PolyG的摻入率。生物素化G12使涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒能夠捕獲[3H]標記的產(chǎn)物。
將該測定使用的NS5B酶、NS5BCT21-His和NS5BCT55提純?yōu)镋.coli表達的多聚組氨酸(His6)融合蛋白。通過從C-末端去除21個氨基酸疏水域，修飾NS5BCT21-His蛋白。His6-標記于C-末端與蛋白稠合，置換刪除的疏水域。通過從C-末端去除55個氨基酸部分(包含21個氨基酸的疏水域)，修飾NS5BCT55蛋白，而且His6-標記于N-末端與蛋白稠合。提純后，通過特定的蛋白水解去除His-標記。
本測定的底物是RNA均聚物模板(polyC)與生物素化引物(oligoG12)的復(fù)合物。[3H]-GTP聚合成polyG，polyG與PolyC模板互補。
本測定于室溫(～22℃)在96孔板上進行3小時。不需預(yù)溫育。將RNA底物和酶在存在或不存在受試化合物下混合開始反應(yīng)。加入EDTA至最終濃度50mM中止反應(yīng)。然后向各孔加入涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒(0.5mg)，收獲后過濾洗滌，用TopCountScintillation/Luminescence Counter計數(shù)各孔的放射性。
測定條件50μl反應(yīng)量于室溫3小時。20mM Hepes(pH7.3)、7.5mM DTT、10mM MgCl2、121mM NaCl、100μg/ml BSA、2％DMSO、0.05％丙三醇、5μM GTP、1.0μCi[3H]-GTP、0.25μg poly(C)/0.025μgoligo(G)12、1個單位的RNaseIN和0.05μM NS5BDCT21-His或者NS5BDCT55。
原料酶緩沖液1X 1.25X 5X母液Hepes(pH7.3)，20mM 25mM 100mMMgCl210mM 12.5mM50mMNaCl 120mM150mM600mM反應(yīng)緩沖液1X 1.25X5X母液Hepes(pH7.3)，20mM 25mM 100mMMgCl210mM 12.5mM 50mMBSA 100μg/ml125μg/ml500μg/ml緩沖液于4℃貯藏底物和酶于-80℃貯藏。
NS5BCT21-His酶貯藏緩沖液50mM Hepes(pH7.3)、5mM DTT、0.5M NaCl、20％丙三醇、200ng/ml抗蛋白酶、100ng/ml亮抑酶肽、50μM PMSF。
緩沖液于-20℃貯藏。
NS5BCT55酶貯藏緩沖液25mM Hepes(pH7.5)、10mM β-氫硫基乙醇、0.6M NaCl、15％丙三醇、0.1％辛基葡糖苷、2mg/L亮抑酶肽、100μM PMSF。
緩沖液于-20℃貯藏。
測定方法(1)將9μl不含水Rnase加入96孔板(Microtest U Bottom TissueCulture Plate，F(xiàn)alcon)的各孔中。
(2)便于添加，將不含水Rnase、5X反應(yīng)緩沖液(含BSA)、DTT、冷的GTP和3H-GTP混合。將20μl核苷酸混合物的1.25x反應(yīng)緩沖液加入到每孔中。
(3)便于添加，將不含水Rnase、5X酶緩沖液(含NaCl)、DTT、RNaseIN、Oligo(G)12和polyC混合，于室溫溫育15分鐘。加入酶后混合，將20μl酶/RNA混合物的1.25x酶緩沖液加入到各孔中，RNA對照孔例外。將20ul酶貯藏緩沖液/RNA混合物的1.25x酶緩沖液加入到RNA對照孔中。
(4)將1μl每種受試化合物[100％DMSO、100μg/ml]加入到各孔中，酶/RNA和RNA對照孔例外。所述對照孔加入1μl 100％的DMSO。
(5)將平板在微型軌道震動器(Bellco)上輕輕震動1分鐘，以徹底混合反應(yīng)成分，然后于室溫溫育3小時。
(6)為了中止反應(yīng)，向每孔加入50μl抗生物素蛋白SPA珠粒(0.5mg，重懸浮于含100mM EDTA的PBS w/o Mg++和Ca++中)。然后如上再次震蕩以混合珠粒，并于室溫溫育15分鐘。
(7)然后用收集器(Tomtec)收集平板，洗滌后移入濾板。用TopCountScintillation/Luminescence Counter計數(shù)每孔放射性。
表1.對HCV RdRp1的抑制作用A＝＞10μM、B＝1-10μM、C＝＜1μM





































































































所有氮原子具有三價；其中化學鍵未明確表征，氫鍵為假定鍵。
為了清楚理解本發(fā)明，盡管前述發(fā)明在一定程度上已經(jīng)作了較為詳細的描述，但這些具體實施方案應(yīng)視為是說明而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容可以知道，可對本發(fā)明進行不脫離本發(fā)明和隨后的權(quán)利要求書的實質(zhì)范圍的各種形式和細節(jié)方面的改變。
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR8、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R8、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R8、雜芳基、芳基、鹵基、氨基、甲酰基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基烷基、CH(N)OH、CH(N)OR8、羥烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R8獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、酰氧基烷基、酰氧基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或者C1-C6烷基，而R3選自酰氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羥烷基、氰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、羥基、烷氧基、-C(R6)(R6)CO2H、-CH2CH2CH(R6)CO2H、-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CO2烷基、-SO2芳烷基、-SO2氟代烷基、-CH(R6)CONH2、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、氨基烷基、烷硫基烷基、氨基甲?；?、羥基和-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或者氰基取代；而且G2獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、三氟甲基、羧基烷基氨基、烷基氨基、羧基、鏈烯基、烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；G3可不存在，或者獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中G1為-C(O)-OH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中G1為四唑基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中G2和G3至少一個為苯基，所述苯基被1-2個選自以下的取代基取代C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基和(雜環(huán)基)烷硫基。
5.一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代，前提條件是當G2和G3位于C7和C9時，G2和G3不都是非取代的苯基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?、C1-C6烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
6.一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，前提條件是G2和G3不都是非取代的苯基；R4為氫、烷基、鹵基、或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
7.一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2具有結(jié)構(gòu)式-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且G3選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
8.一種以下結(jié)構(gòu)式(III)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或者雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
9.一種以下結(jié)構(gòu)式(IV)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；ⅤＱ趸?、氰基和脲基。
10.一種藥用組合物，其包含至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代，前提條件是當G2和G3位于C7和C9位時，G2和G3不都是非取代的苯基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
11.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中G1為-C(O)-OH。
12.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中G1為四唑基。
13.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中G2和G3中至少一個為被1-2個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基以及(雜環(huán)基)烷硫基。
14.一種藥用組合物，其包含至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代，前提條件是當G2和G3位于C7和C9位時，G2和G3不都是非取代的苯基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
15.一種藥用組合物，其包含以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基，前提條件是G2和G3不都是非取代的苯基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
16.一種藥用組合物，其包含至少一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N((R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2具有結(jié)構(gòu)式-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且G3選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?、C1-C6烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
17.一種藥用組合物，其包含至少一種以下結(jié)構(gòu)式(III)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-G10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6)烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；ⅤＱ趸?、氰基和脲基。
18.一種藥用組合物，其包含至少一種以下結(jié)構(gòu)式(IV)化合物或其藥物學上可接受的鹽以及藥物學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；ⅤＱ趸⑶杌碗寤?。
19.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
20.權(quán)利要求19的方法，其中G1為-C(O)-OH。
21.權(quán)利要求19的方法，其中G1為四唑基。
22.權(quán)利要求19的方法，其中G2和G3中至少一個為被1-2個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基和(雜環(huán)基)烷硫基。
23.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
24.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
25.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2具有結(jié)構(gòu)式-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且G3選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6)烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；6-C10芳?；6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
26.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(III)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6)烷基氨基甲?；6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
27.一種抑制HCV在細胞中復(fù)制的方法，該方法包括使被HCV感染的細胞與至少一種以下結(jié)構(gòu)式(IV)化合物或其藥物學上可接受的鹽接觸 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
28.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R)-、-N(R)-C(O)-、-S(O)2-N(R)、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被取代。
29.權(quán)利要求28的方法，其中G1為-C(O)-OH。
30.權(quán)利要求28的方法，其中G1為四唑基。
31.權(quán)利要求28的方法，其中G2和G3中至少一個為被1-2個取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-6)烷基、鹵基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基和(雜環(huán)基)烷硫基。
32.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G1連接于吡唑環(huán)的C3或C4位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；而且G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，而且G2和G3集聚性連接于嘧啶環(huán)的C7、C8和C9位中的任何兩位，而另一位任選被烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基取代；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；⒍?C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；?、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
33.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基氨基甲酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；ⅤＱ趸?、氰基和脲基。
34.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(II)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2具有結(jié)構(gòu)式-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且G3選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C6-C10芳基亞磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷?；6-C10芳?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；ⅤＱ趸?、氰基和脲基。
35.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(III)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲?；?、二(C1-C6)烷基氨基甲酰基、C6-C10芳基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C10芳基磺?；6-C10芳基(C1-C6)烷基磺?；?、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷?；?、酰氧基、氰基和脲基。
36.一種治療或預(yù)防HCV相關(guān)疾病或病癥的方法，該方法包括對被HCV感染的人或動物受治療者給予至少一種以下結(jié)構(gòu)式(IV)化合物或其藥物學上可接受的鹽 其中G1選自-OH、氰基、-C(O)-OH、-C(O)-OR、-C(O)-NR2R3、-N(R)-C(O)R、-S(O)2NR2R3、-N(R)-S(O)2R、雜芳基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R2和R3獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；或者R2和R3一起構(gòu)成5-或6-元雜芳族環(huán)或者飽和或部分不飽和雜環(huán)；或者-NR2R3一起構(gòu)成α-、β-或γ-氫基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H、-CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CH2CO2H、-CH2CH(R6)CH2CO2H和-CH2CH2CH(R6)CO2H；其中R6選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-CH2R7，其中R7選自芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基和芳烷硫基；G2和G3獨立選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及-W-Cy，其中W選自O(shè)、N(R)、S、C(O)、CH(R)、-O-CH(R)-、-N(R)-CH(R)-、-S-CH(R)-、-C(O)-N(R2)-、-N(R2)-C(O)-、-S(O)2-N(R)-、-N(R)-S(O)2-和-N(R)-C(O)-N(R)-，其中每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基，并且Cy選自環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、鹵基或氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；并且R5為氫、烷基、鹵基、氟代烷基、羥基、烷氧基或氰基；在G1、G2或G3中，任何所述環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜環(huán)基的環(huán)部分可任選被1-2個獨立選自以下的取代基取代鹵基、羥基、氧代、硝基、(氟)1-5(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷基、(雜芳基)烷氧基、(雜芳基)烷基氨基、(雜芳基)烷硫基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳硫基、飽和或部分不飽和雜環(huán)基、(雜環(huán)基)烷基、(雜環(huán)基)氧基、(雜環(huán)基)氨基、(雜環(huán)基)硫基、(雜環(huán)基)烷氧基、(雜環(huán)基)烷硫基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基(C1-C6)烷氧基、C6-C10芳氧基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二(C6-C10)芳基氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基、C1-C6鏈烷酰氨基、C6-C10芳基酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)鏈烷酰氨基、-C(O)NH2、C1-C6烷基氨基甲酰基、二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、C6-C10芳基氨基甲?；⒍?C6-C10)芳基氨基甲?；6-C10芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；?、二(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基甲?；被?C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、(C6-C10)芳氧羰基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧羰基、羧基、C1-C6烷硫基、C6-C10芳硫基、C6-C10芳基(C1-C6)烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C6-C10芳基亞磺?；?、C6-C10芳基(C1-C6)烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；?、C6-C10芳基磺酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6芳基磺酰氨基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基磺酰氨基、C1-C6烷酰基、C6-C10芳酰基、C6-C10芳基(C1-C6)烷酰基、酰氧基、氰基和脲基。
37.一種以下結(jié)構(gòu)式(V)化合物或其藥物學上可接受的鹽， 其中R9為芳基或雜芳基，其各自獨立任選被取代；R10為COOH、雜芳基、CONHR或CONR2R3；每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；并且-NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3具有選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H的結(jié)構(gòu)式。
38.一種以下結(jié)構(gòu)式(VI)化合物或其藥物學上可接受的鹽， 其中R9為芳基或雜芳基，其各自獨立任選被取代；R10為COOH、雜芳基、CONHR或CONR2R3；每個R獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基以及飽和或部分不飽和雜環(huán)基；并且-NR2R3一起構(gòu)成α-或β-氨基酸，其中R2為氫或C1-C6烷基，而R3具有選自-CH2CH(R6)CO2H、-CH(R6)CH2CO2H和-CH(R6)CO2H的結(jié)構(gòu)式。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制丙型肝炎病毒復(fù)制。具體地說，本發(fā)明實施方案提供抑制HCVRNA依賴性多聚酶活性的化合物和方法。本發(fā)明還提供預(yù)防和治療HCV感染的組合物和方法。
文檔編號A61K31/5377GK1671710SQ03818484
公開日2005年9月21日 申請日期2003年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月4日
發(fā)明者G·W·小施普斯, K·E·羅斯納, J·波波維茨－穆勒, Y·鄧, T·王, P·J·庫蘭 申請人:新創(chuàng)世紀藥品公司