專利名稱：氨磺?；绶圆⑧奏さ闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和/或溶劑合物 其中R1和R2相互獨(dú)立，各為H、OA1、OCOA1、OH或Hal，或者其中R1和R2一起為具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-，X 為-CH2SO2NR3R4，R3和R4相互獨(dú)立為H、雜芳基、具有1-10個碳原子的烷基或鏈烯基、其中的每一個為未取代的或被-NH2、NHA1或-NA1A2末端取代，且其中的一或兩個CH2基團(tuán)可被-CH＝CH-基團(tuán)、-O-、-NH-或-NA1-置換，或者其中R3和R4一起為具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)亞烷基，其中的每一個為未取代的或被Hal、-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2單或多取代，且其中的一或兩個-CH2-基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置換，A1和A2相互獨(dú)立，各為具有1-10個碳原子的、可被1-5個F和/或Cl原子取代的烷基或鏈烯基，或者其中A1和A2一起為具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)亞烷基、其中一個CH2基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-置換，和Hal 為F、Cl、Br或I。
例如，從DE 19819023、EP 201 188或WO 93/06104中了解嘧啶衍生物。
本發(fā)明的目的是尋找具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的哪些化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和其鹽具有極有價值的藥理學(xué)性質(zhì)并有好的耐受性。
特別是，它們表現(xiàn)出對cGMP磷酸二酯酶(PDE V)特異性抑制作用。
與領(lǐng)域的化合物現(xiàn)有技術(shù)相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有更良好的物理/化學(xué)性質(zhì)。因此，例如，口服給藥時，它們有更好的溶解性，因而更易吸收。
例如，具有cGMP磷酸二酯酶-抑制活性的喹唑啉描述于J.Med.Chem.36，3765(1993)和ibid 37，2106(1994)。
例如，可通過WO 93/06104所述的方法測定式I化合物的生物學(xué)活性。
通過測量其IC50值(達(dá)到對酶活性50％抑制作用所需的抑制劑濃度)確定根據(jù)本發(fā)明的化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親合力。
采用通過已知方法(例如，W.J.Thompson等.，Biochem.1971，10，311)分離的酶進(jìn)行所述確定。用改進(jìn)的W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979，18，5228)的間歇式方法進(jìn)行所述實(shí)驗(yàn)。
所以所述化合物適用于心血管系統(tǒng)疾病，尤其是心功能不全的治療，以及陽痿(勃起功能障礙)的治療和/或預(yù)防。
例如，用取代的吡唑并嘧啶酮治療陽痿描述于WO 94/28902中。
例如，其它PDE V抑制劑的應(yīng)用描述于WO 94/28902。
作為去氫腎上腺素誘發(fā)的兔海綿體標(biāo)本的收縮的抑制劑，所述化合物是有效的。例如，用F.Holmquist等在J.Urol.，150，1310-1315(1993)所述的方法可以證實(shí)這種生物學(xué)作用。
對所述收縮的抑制作用證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的化合物對陽痿的治療和/或處理的有效性。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑和第二種活性成分共同組成的藥物制劑描述于WO 00/15639中。
其它聯(lián)合用藥公開于WO 00/15228中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑與前列腺素或前列腺素衍生物一起組成的藥物制劑描述于WO 00/15639和WO 00/15228中。
(其它)磷酸二酯酶IV或V抑制劑與前列腺素或前列腺素衍生物的聯(lián)合使用藥用于勃起功能障礙的局部治療描述于WO 99/21558中。
R.T.Schermuly等在American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，160，1500-6(1999)中描述了低劑量的含系統(tǒng)PDE抑制劑，優(yōu)選雙重選擇性PDE III/IV抑制劑的呈氣霧劑形式的前列腺素I2(PGI2)對急性和慢性肺動脈高血壓的療效。
R.Schermuly等在Pneumologie(54，Suppl.l，S42，2000)中描述了PDE-V在實(shí)驗(yàn)性肺動脈高血壓中對前列環(huán)素誘發(fā)的血管舒張的抑制作用的影響。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑和鈣拮抗劑(＝鈣通道阻斷劑)共同組成的藥物制劑描述于WO 00/15639中。
例如，PDE V抑制劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的聯(lián)合用藥描述于WO 99/64004中。
由其它磷酸二酯酶V(PDE V)抑制劑與硝酸鹽一起組成的藥物制劑描述于WO 00/15228中。例如，在WO 00/10542中描述了硝酸鹽與PDE V抑制劑同時給藥用于勃起功能障礙疾病時的已知禁忌癥。然而，同時公開了硝酸鹽可作為預(yù)防和緩解心絞痛的藥物給予，盡管磷酸二酯酶V抑制劑同時用于治療勃起功能障礙。
本說明還描述了包括硝酸鹽和磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑，它用于在患有不同的其它疾病時同時治療勃起功能障礙和/或心血管疾病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還適用于心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病(conditions ofreduced patency of the heart vessels)、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化的治療，以及女性性功能障礙、炎癥、骨質(zhì)疏松癥的治療，還用于嚴(yán)重高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤(兒茶酚胺引起的腎上腺皮質(zhì)腫瘤)、末梢血管內(nèi)(閉塞)疾病、血管病、血小板減少、消化性潰瘍(良性腸潰瘍)、蠕動運(yùn)動疾病(peristaltic motiondisorders)、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)、頸動脈血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)后的再狹窄、先兆陣痛和良性前列腺增生的治療。
因此本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和溶劑合物，尤其是其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物。
式I化合物可用作人用或獸用藥品的藥物活性成分。它們還可用作制備其它藥物活性成分的中間體。
除非另行說明，在上下文中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、A1、A2、X和L如式I、II和III中所定義。
R1和R2相互獨(dú)立，優(yōu)選為H、OA1或Hal，尤其是為具有1-9個碳原子的烷氧基、Cl、Br或F。
R3和R4相互獨(dú)立，優(yōu)選為H、雜芳基或具有1-10個碳原子的烷基，其被-NH2、-NHA1或-NA1A2末端取代，其中A1定義如上。而且，R3和R4一起優(yōu)選為具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)亞烷基，其中的每一個為未取代的或被-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2單或多重取代，且其中的一或兩個-CH2-基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置換。特別是，R3和R4相互獨(dú)立為H、具有1-8個碳原子的烷基，其被-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2末端取代，或?yàn)橄铝谢鶊F(tuán)之 或 其中n為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，優(yōu)選0或2。
在上式和下式中，烷基優(yōu)選為無支鏈并且具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，且特別優(yōu)選甲基、乙基或丙基，還有異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、異戊基或己基。A1和A2相互獨(dú)立，各自優(yōu)選為具有1-7個碳原子的烷基，或者其中A1和A2一起分別為具有3-7個碳原子的環(huán)亞烷基，其中一個CH2基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1、-NCOA1-或-NCOOA1-置換，特別是，A1和A2為甲基或乙基。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br和I，尤其是Cl。
基團(tuán)R1和R2可相同或不同且優(yōu)選在所述苯環(huán)的3-和4-位。例如，它們相互獨(dú)立，各自為H、OH、O-烷基、F、Cl、Br或I，或者共同為亞烷基，例如，亞丙基、亞丁基或亞戊基，還有亞乙基氧基、亞甲基二氧基或亞乙基二氧基?；蛘咚鼈儍?yōu)選分別為烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基，還有羥基。
術(shù)語“雜芳基”優(yōu)選為吡啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吩嗪基、9H-嘌呤基、喋啶基，尤其是2，3或4-吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和咪唑基。
在整個本發(fā)明中，出現(xiàn)不止一次的所有基團(tuán)可相同或不同，即，相互獨(dú)立。
因此，本發(fā)明具體涉及式I化合物的用途，其中至少一個所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選意義之一。
特別優(yōu)選的式I化合物為化合物11-19及其鹽和溶劑合物。



特別優(yōu)選化合物13的乙醇銨鹽。
另外，式I化合物及用于其制備的起始原料可經(jīng)本領(lǐng)域已知的方法，如描述于所述文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)手冊中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中的方法，確切地說，在已知且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。也可采用本領(lǐng)域已知但未在本文中更詳細(xì)地提及的方法。
在式II或III的化合物中，R1、R2和X具有指定的意義，尤其是指定的優(yōu)選的意義。
如果L為反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)時，則它優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸?或有6-10個碳原子芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基或?qū)妆交酋；趸?，還包括2-萘磺酰基氧基)。
可優(yōu)選通過這樣一種方法獲得式I化合物，在該方法中，使式II
化合物 其中X定義如上，和L為Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1和R2定義如上，或使式IV化合物 其中Y 為-CH2SO2Q，Q 為Cl、Br、OH或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)，和R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，與式V化合物反應(yīng)，HNR3R4V其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義和/或?qū)⑹絀化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽。
如需要，也可原位生成起始原料，而不使其從反應(yīng)混合物分離出來，代之以立即使其再轉(zhuǎn)化成式I化合物。
另一方面，逐步進(jìn)行本反應(yīng)是可能的。
普遍知道式II和III的開始化合物，如不知道這些原料，可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如可通過相應(yīng)的、由噻吩衍生物和CN-取代的亞烷基羧酸酯(Eur.J.Med.Chem.23，453(1988))生成的羥基嘧啶與POCl3的反應(yīng)得到式II化合物。
或者通過使用常用于嘧啶衍生物制備的醛或腈環(huán)化2-氨基噻吩-3-羧酸衍生物制備所述羥基嘧啶(例如Houben Weyl E9b/2)。
詳細(xì)地說，式II化合物與式III化合物的反應(yīng)在約-20至150℃，優(yōu)選20至100℃的溫度下，在有或無惰性溶劑的存在下進(jìn)行。
加入酸結(jié)合劑，例如，堿或堿土金屬氫氧化物、堿或堿土金屬、優(yōu)選鉀、鈉或鈣的弱酸的碳酸鹽或碳酸氫鹽或其它鹽，或加入有機(jī)堿，例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或過量的胺組分，可能是有益的。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲基醚或單乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
例如通過水解酯生成OH基團(tuán)，使式I化合物中的基團(tuán)R1或R2轉(zhuǎn)化為另一基團(tuán)R1或R2也是可能的。
例如，可用NaOH或KOH的水溶液、水/THF溶液或水/二噁烷溶液于0-100℃溫度下皂化酯基。
可通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下使所生成的羥基烷基化得到醚。
用堿可以將式I的化合物的酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過使等量的酸和堿在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的堿，特別是那些可以得到生理學(xué)上可接受的鹽的堿。
因此，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。特別是那些可以得到生理學(xué)上可接受的鹽的有機(jī)堿例如乙醇胺也是特別適用于該反應(yīng)的。
另一方面，用酸可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過使等當(dāng)量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的酸特別是那些可以得到生理學(xué)上可接受的酸的酸。因此，可以使用無機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還包括有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。與生理學(xué)上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物之一的藥物制劑，它用于治療心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化和治療女性性功能障礙。
這些制劑可以作為藥物用在人用或獸用藥物中。合適的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(enteral)(如口服)、胃腸外或局部給藥并且不與所述新化合物，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林反應(yīng)。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑是特別適合口服給藥的，適合直腸給藥的是栓劑，適合胃腸外給藥的是溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，另外還有懸浮劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的有軟膏、乳膏或粉劑。所述新的化合物也可以被凍干以及使用產(chǎn)生的凍干產(chǎn)品例如制備注射制劑。所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及調(diào)味劑和/或許多其它活性成分如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽可用于治療和預(yù)防因過低的cGMP(環(huán)鳥苷酸)水平引起和/或可受cGMP水平升高影響的疾病。cGMP水平的升高產(chǎn)生了對炎癥的抑制或預(yù)防作用，并引起肌肉的放松。根據(jù)本發(fā)明的化合物具體可用于心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化和治療女性性功能障礙。
本發(fā)明涉及式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物在藥物制備中的用途，這些藥物用于治療和預(yù)防性功能障礙，例如，勃起功能障礙，治療和預(yù)防心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化，用于治療女性性功能障礙、炎癥、骨質(zhì)疏松癥，用于治療嚴(yán)重高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、末梢血管內(nèi)(閉塞)疾病、血管病、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運(yùn)動病、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)、頸動脈血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)后的再狹窄、先兆陣痛和良性前列腺增生。
通常，所述物質(zhì)優(yōu)選以大約每劑量單位1和500mg之間，特別是5和100mg之間的劑量給藥。日劑量優(yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對于每一個病人的具體劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的效果、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的次數(shù)和方法、排泄率、藥物的聯(lián)合使用情況以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
因此，本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物，以及至少一種其它藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明也涉及由各分開的由下列藥物包裝組成的配套藥物(aset)(藥劑盒)(a)有效量的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物和(b)有效量的其它藥物活性成分。
所述配套藥物包括合適的容器例如盒、分開的瓶、紙盒、袋或安瓿。例如，所述配套藥物可包括分別裝有溶解或凍干形式的有效量的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物，以及有效量的其它藥物活性成分的安瓿。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物與至少一種其它藥物活性成分的組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療心血管疾病，治療和預(yù)防性功能障礙，例如，勃起功能障礙，治療和預(yù)防心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化，治療女性性功能障礙、炎癥、骨質(zhì)疏松癥，并治療嚴(yán)重高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤(兒茶酚胺引起的腎上腺皮質(zhì)腫瘤)、末梢血管內(nèi)(閉塞)疾病、血管病、血小板減少、消化性潰瘍(良性腸潰瘍)、蠕動運(yùn)動病、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)、頸動脈血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)后的再狹窄、先兆陣痛和良性前列腺增生。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，可與其它活性成分共同使用，例如血管舒張藥、α-腎上腺素能抑制劑例如酚妥拉明、哌唑嗪或育亨賓、混合的α，β-抑制劑例如卡維地洛、前列腺素EI和前列環(huán)素、ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑、NEP(中性肽鏈內(nèi)切酶)抑制劑、中樞作用的多巴胺能活性成分例如阿撲嗎啡、血管活性腸肽、鈣通道阻斷劑和噻嗪類化合物。
因此，本發(fā)明涉及含前列腺素或前列腺素衍生物和至少一種式I化合物的藥物制劑。
優(yōu)選給出的前列腺素或前列腺素衍生物選自PGE0、PGA1、PGB1、PGF1α、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3α、前列地爾(PGE1)、地諾前列素(PGF2)、地諾前列酮(PGE2)、依前列醇鈉(PGI2；前列環(huán)素鈉)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列氨丁三醇(carboprost thromethamin)、氨丁三醇地諾前列素(dinoprost thromethamin)、lipoprost、甲烯前列素(metenoprost)和噻前列素。
給出的特別優(yōu)選的前列腺素或前列腺素衍生物選自前列地爾(PGE1)、地諾前列素(PGF2)、地諾前列酮(PGE2)、依前列醇鈉(PGI2；前列環(huán)素鈉)、吉美前列素、伊洛前列素、拉坦前列素、米索前列醇、硫前列酮、卡前列氨丁三醇、氨丁三醇地諾前列素、lipoprost、甲烯前列素和噻前列素。
給出的特別優(yōu)選的是PGE1或前列環(huán)素，尤其優(yōu)選前列環(huán)素。
本發(fā)明優(yōu)選涉及包含鈣拮抗劑和至少一種式I化合物的藥物制劑。
鈣拮抗劑優(yōu)選選自選擇性和非選擇性鈣拮抗劑。
選擇性鈣拮抗劑優(yōu)選自二氫吡啶衍生物、苯基烷基胺衍生物、苯并噻氮_類衍生物和其它選擇性鈣拮抗劑。
二氫吡啶衍生物優(yōu)選選自氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平和樂卡地平。
所述苯基烷基胺衍生物優(yōu)選選自維拉帕米和戈洛帕米。
苯并噻氮_衍生物優(yōu)選地爾硫_。
其它的選擇性鈣拮抗劑優(yōu)選米貝拉地爾。
非選擇性鈣拮抗劑優(yōu)選選自芬地林、芐普地爾、利多氟嗪和哌克昔林。
本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，它包括抗血栓形成藥和至少一種式I化合物。術(shù)語抗血栓形成藥也包括所謂的抗凝血藥和血小板聚集抑制劑。
優(yōu)選的抗血栓形成藥為維生素K拮抗劑、肝素化合物、血小板聚集抑制劑、酶、凝血因子Xa抑制劑、凝血因子VIIa抑制劑和其它抗血栓形成藥物。
優(yōu)選的維生素K拮抗劑選自雙香豆素、苯茚二酮、華法林、苯丙香豆素、醋硝香豆素、雙香豆乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮和噻氯香豆素。
優(yōu)選的肝素化合物選自肝素、抗凝血酶III、達(dá)肝素、依諾肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、達(dá)那肝素、停扎肝素和舒洛地昔。
優(yōu)選的血小板聚集抑制劑選自地他唑、氯克羅孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰水楊酸、雙密達(dá)莫、卡巴匹林鈣、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔單抗、替羅非班、阿洛普令和英曲非班。
優(yōu)選的酶優(yōu)選自鏈激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、纖溶酶、纖維蛋白酶、瑞替普酶和沙蘆普酶。
優(yōu)選的抗血栓形成藥還有抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑。
例如，優(yōu)選的化合物描述于EP 0 623 615 B1的第2頁或EP 0 741133 A2的第2頁第2行至第4頁第56行中。
例如，優(yōu)選的凝血因子Xa和VIIa抑制劑是描述于WO 9916751、WO 9931092、WO 9957096、WO0012479、WO0020416、WO 0040583和WO 005 1989的式I化合物。
例如，其它優(yōu)選的凝血因子Xa抑制劑是描述于下列文獻(xiàn)中的化合物a)WO 97/30971第4頁第5行至第13頁第19行；b)EP 0 921 116 A1第2頁第1行至第51行；c)EP 0 540 051 B1第2頁第41行至第3頁第14行；d)EP 0 798 295 A1第69頁第10行至第71頁第53行；其它優(yōu)選化合物選自去纖苷、地西盧定和來匹盧定。
本發(fā)明還涉及含內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑和至少一種式I化合物的藥物制劑。
優(yōu)選的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑有波生坦、替唑生坦和西他生坦(TBC-11251；J.Med.Chem，40，No.11，1690-97，1997)。
優(yōu)選的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑還有a) BMS-193884(EP 558258)，b) BMS-207940(Pharmaprojects(13.06.97))，c) BQ-123(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475487)，d) SB-209670(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，e)SB-217242(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，f)SB-209598(Trends in Pharmacol.Sci.，17，177-81，1996)，g)TAK-044(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，h)Bosentan(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，i)PD-156707(J.Med.Chem.，40，No.7，1063-74，1997)，j)L-749329(Bioorg.Med.Chem.Lett.，7，No.3，275-280，1997)，k)L-754142(Exp.Opin.Invest.Drugs，1997，6，No.5，475-487)，l)ABT-627(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，m)A-127772(J.Med.Chem.，39，No.5，1039-1048，1996)，n)A-206377(213thAmerican Chemical Society National Meeting，SanFrancisco，Calfornia，USA，13-17 April 1997，Poster，MEDI 193)，o)A-182086(J.Med.Chem.，40，No.20，3217-27，1997)，p)EMD-93246(211thAmerican Chemical Society National Meeting，New Orleans，USA，1996，Poster，MEDI 143)，q)EMD-122801(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，No.1，17-22，1998)，r)ZD-1611(Trends in Pharmacol.Sci.，18，408-12，1997)，s)AC-610612(R&D Focus Drug News(18.05.98))，t)T-0201(70thAnnual Meeting of the Japanese PharmacologicalSociety，Chiba，Japan，22-15 March 1997，Lecture，O-133)，u)J-104132(R&D Focus Drug News(15.12.97))，
例如，特別優(yōu)選的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑有描述于EP0733626、EP 0733626、EP 0755934、EP 0757039、EP 0796250、WO9719077、WO 9730982、WO 9730996、DE 19609597、DE 19612101、WO 9827091、WO 9827077、WO 9841515、WO 9841521、WO9842702、WO 9842709或WO 9905132的式I化合物。
本發(fā)明還涉及含血管舒張藥例如硝酸酯和至少一種式I化合物的藥物制劑。
本發(fā)明優(yōu)選涉及一種藥物制劑，它包含至少一種式I化合物和血管舒張藥，例如(a)有機(jī)硝酸酯，例如硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、戊四-、三-、二-或單-硝酸酯、丙帕硝酯、三乙硝胺、nicroandil、甘露六硝酯、肌醇六硝酸、N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸乙酯，(b)有機(jī)亞硝酸酯，例如亞硝酸異戊酯，(c)硫化亞硝酸酯，(d)硫化硝酸酯，(e)S-硝基硫醇，例如S-亞硝基-N-乙?；?D，L-青霉胺，(f)亞硝基蛋白，(g)取代的N-氧化噁二唑，例如，1，2，5-噁二唑2-氧化物或呋咱N-氧化物，(h)取代的sydnonimines，例如嗎西多明或美索卡，(i)絡(luò)合亞硝?；衔铮鐏喯貂ｈF化合物，優(yōu)選硝普鈉，或(j)吸入的氮氧化物NO。
優(yōu)選的血管舒張藥選自戊四-、三-、二-和單硝酯、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯和甘油三硝酸酯。
硝酸酯特別優(yōu)選選自戊四硝酯、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、甘油三硝酸酯，更特別優(yōu)選戊四硝酯。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和至少一種抗血栓形成藥的藥物制劑在治療肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的藥物制備中的用途。
α-腎上腺素能抑制劑抑制海綿體的血管收縮。因?yàn)镻DE V抑制劑增加了平滑肌相同組織的血管舒張，所以也可優(yōu)選用包括至少一種式I化合物和至少一種α-腎上腺素能抑制劑例如酚妥拉明或哌唑嗪，或至少一種中樞作用的多巴胺能活性成分例如阿撲嗎啡的藥物制劑治療性功能障礙(勃起功能障礙)。
因此，本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和至少一種α-腎上腺素能抑制劑例如酚妥拉明或哌唑嗪，或至少一種中樞作用的多巴胺能活性成分例如阿撲嗎啡的藥物制劑在治療性功能障礙的藥物的制備中的用途。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和鈣拮抗劑的藥物制劑在治療肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的藥物的制備中的用途。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和至少一種硝酸酯的藥物制劑在治療肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的藥物的制備中的用途。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和至少一種內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑的藥物制劑在治療肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的藥物的制備。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和至少一種前列腺素或前列腺素衍生物的藥物制劑在治療肺動脈高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病和/或右心功能不全的藥物的制備中的用途。
因此，本申請?zhí)貏e優(yōu)選涉及包括至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物和至少一種選自下列a)-k)組的其它藥物活性成分的藥劑a) 前列腺素或前列腺素衍生物，b) 鈣拮抗劑，c) 抗血栓形成藥，d) 內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，e) 硝酸酯，f) α-腎上腺素能抑制劑，g) 中樞作用的多巴胺能活性成分，h) ACE抑制劑，i) NEP抑制劑，j) 混合的α，β-抑制劑，k) 血管活性腸肽。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”表示如果需要則加入水，如果需要則根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化。
質(zhì)譜(MS) EI(電子碰撞電離)M+
FAB(快速原子轟擊)(M+H)+本發(fā)明具體涉及下列實(shí)施例給出的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物及其在治療心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化和治療女性性功能障礙的藥物制備中的用途。
用相應(yīng)的前體類似地得到下列化合物實(shí)施例2-81 R1R2Z(2)Cl OCH3-NHCH3(3)Cl OCH3-NHC2H5(4)Cl OCH3-N(CH3)2-(5)Cl OCH3-N(C2H5)2(6)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(7)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(8)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(9)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(10) Cl OCH3 (11) Cl OCH3 (12) Cl OCH3 (13) Cl OCH3 (14) Cl OCH3 (15) Cl OCH3 (16) Cl OCH3
(17) Cl OCH3 (18) Cl OCH3 (19) Cl OCH3 (20) Cl OCH3 (21) Cl OCH3 (22) Cl OCH3-NHCH3(23) Cl OCH3-NHC2H5(24) Cl OCH3-N(CH3)2-(25) Cl OCH3-N(C2H5)2(26) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(27) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(28) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(29) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(30) Cl OCH3 (31) Cl OC2H5 (32) Cl OC2H5 (33) Cl OC2H5 (34) Cl OC2H5 (35) Cl OC2H5 (36) Cl OC2H5
(37) Cl OC2H5 (38) Cl OC2H5 (39) Cl OC2H5 (40) Cl OC2H5 (41) Cl OC2H5 (42) OCH3Cl -NHCH3(43) OCH3Cl -NHC2H5(44) OCH3Cl -N(CH3)2-(45) OCH3Cl -N(C2H5)2(46) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(47) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(48) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(49) OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(50) OCH3Cl (51) OCH3Cl (52) OCH3Cl (53) OCH3Cl (54) OCH3Cl (55) OCH3Cl (56) OCH3Cl
(57)OCH3Cl (58)OCH3Cl (59)OCH3Cl (60)OCH3Cl (61)OCH3Cl (62)OCH3Cl -NHCH3(63)OCH3Cl -NHC2H5(64)OCH3Cl -N(CH3)2-(65)OCH3Cl -N(C2H5)2(66)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(67)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(68)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(69)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(70)OCH3Cl (71)OC2H5Cl (72)OC2H5Cl (73)OC2H5Cl (74)OC2H5Cl (75)OC2H5Cl (76)OC2H5Cl
(77)OC2H5Cl (78)OC2H5Cl (79)OC2H5Cl (80)OC2H5Cl (81)OC2H5Cl
實(shí)施例82-161 R1R2Z(82)Cl OCH3-NHCH3(83)Cl OCH3-NHC2H5(84)Cl OCH3-N(CH3)2-(85)Cl OCH3-N(C2H5)2(86)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(87)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(88)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(89)Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(90)Cl OCH3 (91)Cl OCH3 (92)Cl OCH3 (93)Cl OCH3 (94)Cl OCH3 (95)Cl OCH3
(96) Cl OCH3 (97) Cl OCH3 (98) Cl OCH3 (99) Cl OCH3 (100) Cl OCH3 (101) Cl OCH3 (102) Cl OCH3-NHCH3(103) Cl OCH3-NHC2H5(104) Cl OCH3-N(CH3)2-(105) Cl OCH3-N(C2H5)2(106) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NH2-(107) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(108) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(109) Cl OCH3-NHCH2CH2CH2NHC2H5-(110) Cl OCH3 (111) Cl OC2H5 (112) Cl OC2H5 (113) Cl OC2H5 (114) Cl OC2H5 (115) Cl OC2H5
(116)Cl OC2H5 (117)Cl OC2H5 (118)Cl OC2H5 (119)Cl OC2H5 (120)Cl OC2H5 (121)Cl OC2H5 (122)OCH3Cl -NHCH3(123)OCH3Cl -NHC2H5(124)OCH3Cl -N(CH3)2-(125)OCH3Cl -N(C2H5)2(126)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(127)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(128)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(129)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(130)OCH3Cl (131)OCH3Cl (132)OCH3Cl (133)OCH3Cl (134)OCH3Cl (135)OCH3Cl
(136)OCH3Cl (137)OCH3Cl (138)OCH3Cl (139)OCH3Cl (140)OCH3Cl (141)OCH3Cl (142)OCH3Cl -NHCH3(143)OCH3Cl -NHC2H5(144)OCH3Cl -N(CH3)2-(145)OCH3Cl -N(C2H5)2(146)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NH2-(147)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(CH3)2-(148)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2N(C2H5)2-(149)OCH3Cl -NHCH2CH2CH2NHC2H5-(150)OCH3Cl (151)OC2H5Cl (152)OC2H5Cl (153)OC2H5Cl (154)OC2H5Cl (155)OC2H5Cl
(156)OC2H5Cl (157)OC2H5Cl (158)OC2H5Cl (159)OC2H5Cl (160)OC2H5Cl (161)OC2H5Cl 下列實(shí)施例涉及藥物制劑
權(quán)利要求
1.式I化合物及其鹽和/或溶劑合物 其中R1和R2相互獨(dú)立，各為H、OA1、OCOA1、OH或Hal，或者其中R1和R2一起分別為具有3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-，X 為-CH2SO2NR3R4，R3和R4相互獨(dú)立為H、雜芳基、具有1-10個碳原子的烷基或鏈烯基、其中的每一個為未取代的或被-NH2、NHA1或-NA1A2末端取代，且其中的一或兩個CH2基團(tuán)可被-CH＝-CH-基團(tuán)、-O-、-NH-或-NA1-置換，或者其中R3和R4一起為具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)亞烷基，其中的每一個為未取代的或被-Hal、-NH2、-NHA、-NA1A2、-NHCOA1、NHCOOA1、-COOH、-COOA1、-CONH2、-CONHA1或-CONA1A2單或多取代，且其中的一或兩個-CH2-基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1置換，A1和A2相互獨(dú)立，各為具有1-10個碳原子的、可被1-5個F和/或Cl原子取代的烷基或鏈烯基，或者其中A1和A2一起為具有3-7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)亞烷基、其中一個CH2基團(tuán)可被-O-、-NH-、-NA1-、-NCOA1-或-NCOOA1-替代，和Hal 為F、Cl、Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于R1和R2相互獨(dú)立為H、OA1或Cl、Br或F。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其特征在于R3和R4相互獨(dú)立為H、被-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2末端取代的具有1-8個碳原子的烷基或?yàn)橄铝谢鶊F(tuán)之一 或 其中n的值為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式11-19化合物及其鹽和溶劑合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的一或多項(xiàng)的式I化合物及其鹽和溶液合物的制備方法，其特征在于a)使式II化合物 其中X為-CH2SO2NR3R4，和L為Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1和R2定義如上，或b)使式IV化合物 其中Y為-CH2SO2Q，Q為Cl、Br、OH或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)，和R1和R2如權(quán)利要求1所定義，與式V化合物反應(yīng)，HNR3R4V其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義，和/或其特征在于使式I化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽和/或溶劑合物。
6.式II化合物 其中X為-CH2SO2NR3R4，和L為Cl、Br、OH、SCH3或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)。
7.式IV的化合物 其中Y為-CH2SO2Q，Q為Cl、Br、OH或反應(yīng)性的酯化OH基團(tuán)，和R1和R2如權(quán)利要求1定義。
8.藥物制劑的制備方法，其特征在于，至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或一種其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物與至少一種固體、液體或半固體賦形劑或助劑一起被制成適用的劑型。
9.藥物制劑，其特征在于，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或一種其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
10.用于治療和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病和性功能障礙的根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
11.作為磷酸二酯酶V抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
12.作為磷酸二酯酶V抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療或預(yù)防由過低的cGMP水平引起和/或可受cGMP水平升高影響的疾病藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物在制備治療和預(yù)防性功能障礙、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化，及治療女性性功能障礙、炎癥、骨質(zhì)疏松癥，以及治療嚴(yán)重高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、末梢血管內(nèi)(閉塞)疾病、血管病、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運(yùn)動病、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)、頸動脈血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)后的再狹窄、先兆陣痛和良性前列腺增生的藥物中的用途。
15.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物和至少一種其它藥物活性成分的藥物。
16.包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物和至少一種選自下列a)-k)組的其它藥物活性成分的藥物a)前列腺素或前列腺素衍生物，b)鈣拮抗劑，c)抗血栓形成藥，d)內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑，e)硝酸酯，f)α-腎上腺素能抑制劑，g)中樞作用的多巴胺能活性成分，h)ACE抑制劑，i)NEP抑制劑，j)混合的α，β-抑制劑，k)血管活性腸肽。
17.由下列分開包裝的藥物組成的套裝藥劑(藥劑盒)(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物和(b)有效量的其它藥物活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物與至少一種其它藥物活性成分組合在制備治療和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病，治療和預(yù)防性功能障礙、心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺心病、右心功能不全、動脈粥樣硬化、心血管開放不完全的疾病、末梢血管病、中風(fēng)、支氣管炎、變應(yīng)性哮喘、慢性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、青光眼、過敏性大腸綜合征、腫瘤、腎功能不全、肝硬化，及治療女性性功能障礙、炎癥、骨質(zhì)疏松癥，以及治療嚴(yán)重高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、末梢血管內(nèi)(閉塞)疾病、血管病、血小板減少、消化性潰瘍、蠕動運(yùn)動病、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)、頸動脈血管成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)后的再狹窄、先兆陣痛和良性前列腺增生的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R
文檔編號A61P29/00GK1483035SQ01821219
公開日2004年3月17日 申請日期2001年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月23日
發(fā)明者H·－M·埃根維勒, H·施瓦茨, P·舍林, N·貝爾, M·克里斯塔德勒, H -M 埃根維勒, 嘰, 鎪顧 呂 申請人:默克專利股份公司