專利名稱：抗病毒治療的制作方法
抗病毒治療本發(fā)明的背景
人類免疫缺陷性病毒(“HIV”)是獲得性免疫缺陷綜合征(愛滋病，“AIDS”)的病原體，這種疾病的特征為破壞免疫系統(tǒng)，尤其是破壞CD4+ T細(xì)胞，同時(shí)伴隨有對機(jī)會感染的敏感性，而它的前身AIDS相關(guān)的綜合癥(“ARC”)是ー種以下列癥狀為特征的綜合癥例如，持久性的全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重減輕。HIV是逆轉(zhuǎn)錄病毒；它的RNA至DNA的轉(zhuǎn)化是通過酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的作用完成的。抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的功能的化合物可以抑制HIV在受感染細(xì)胞中的復(fù)制。這種化合物可有效用于預(yù)防或治療人的HIV感染。除了⑶4之外，HIV為進(jìn)入到靶細(xì)胞需要輔助受體。趨化因子受體和⑶4 一起起到HIV的輔助受體的作用。趨化因子受體CXCR4和CCR5已經(jīng)被確定為HIV-I的主要輔助受體。CCR5起到嗜巨卩遼細(xì)胞(macrophage-tropic)HIV融合并進(jìn)入到宿主細(xì)胞中的主要輔 助受體作用。人們認(rèn)為這些趨化因子受體在HIV感染的建立和擴(kuò)散方面起到主要的作用。因此，人們認(rèn)為CCR5拮抗劑用作抗HIV的活性治療劑。正如在一些其它逆轉(zhuǎn)錄病毒的情況下那樣，HIV編碼蛋白酶的生產(chǎn)，該蛋白酶使前體多肽在形成感染性病毒體所必需的過程中實(shí)現(xiàn)翻譯后斷裂。這些基因產(chǎn)物包括pol，其編碼病毒體RNA依賴性的DNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)、核酸內(nèi)切酶、HIV蛋白酶和gag (其編碼病毒體的核心蛋白)?？共《舅幬镌O(shè)計(jì)的ー個(gè)焦點(diǎn)是產(chǎn)生能夠通過干擾病毒多蛋白前體的加工來抑制感染性病毒體形成的化合物。這些前體蛋白的加工需要病毒編碼的、對復(fù)制必不可少的蛋白酶的作用。人們使用肽基抑制劑證明了 HIV蛋白酶抑制作用的抗病毒潛力。在人T細(xì)胞中，HIV復(fù)制所需要的步驟是通過病毒編碼的整合酶使前病毒的DNA插入到宿主細(xì)胞基因組中。人們認(rèn)為，整合是在下述過程中通過整合酶介導(dǎo)的，該過程涉及穩(wěn)定核蛋白與病毒DNA序列的復(fù)合物的組裝，兩個(gè)核苷酸從線型前病毒DNA的3’端斷裂，以及該前病毒DNA的凹進(jìn)的3’ OH端在宿主靶向位點(diǎn)所產(chǎn)生的交錯切ロ處共價(jià)連接。所產(chǎn)生的縫隙的修復(fù)合成可以通過細(xì)胞酶完成。HIV整合酶的抑制劑可以有效用于治療AIDS和抑制病毒復(fù)制。在HIV感染和相關(guān)病癥的治療過程中，給予治療化合物的聯(lián)用藥(combinations)可以導(dǎo)致抗病毒活性增強(qiáng)、毒性降低、延遲耐藥性的進(jìn)展和提高藥物效果。在単一劑量單位中給予的聯(lián)用藥可以導(dǎo)致患者依從性提高，同時(shí)降低藥片負(fù)荷，并使給藥計(jì)劃簡化。然而，不是所有的化合物都適合于以聯(lián)用形式給藥。影響聯(lián)用藥的可行性的因素包括化合物的化學(xué)不穩(wěn)定性，劑量單位的大小，拮抗?jié)摿騼H僅具有聯(lián)用化合物的加和活性和獲得合適制劑的困難度。因此還需要發(fā)現(xiàn)適合在治療HIV感染的聯(lián)用藥和合適藥物組合物中使用的治療齊U。由于某些HIV整合酶抑制劑的高效能和藥物動力學(xué)特性，它們作為聯(lián)合治療中的組成部分是很有吸引力的。附圖
的簡要說明
圖I :式(I)化合物GSK1349572A與阿巴卡韋(ABC)的聯(lián)用藥對HIV-Iiiib的抑制。
圖2 :式(I)化合物GSK1349572A與依法韋恩茨(EFV)的聯(lián)用藥對HIV-Iiiib的抑制。圖3 :式(I)化合物GSK1349572A與洛匹那韋(LPV)的聯(lián)用藥對HIV-Iiiib的抑制。本發(fā)明概述
本發(fā)明涉及化合物的聯(lián)用藥，其包含HIV整合酶抑制劑及其它治療劑。這種聯(lián)用藥可有效用于抑制HIV復(fù)制、預(yù)防和/或治療HIV感染和用于治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明的特征還在于含有HIV整合酶抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明的詳細(xì)說明
本發(fā)明涉及聯(lián)用藥，其包含下列式(I)、(II)或(III)的化合物
權(quán)利要求
1.聯(lián)用藥，其包含式(I)的化合物
2.按照權(quán)利要求I的聯(lián)用藥，其中治療劑是阿巴卡韋。
3.按照權(quán)利要求I或2的聯(lián)用藥，其中式(I)化合物的可藥用鹽是鈉鹽。
4.按照權(quán)利要求2的聯(lián)用藥，其另外含有拉米夫定。
5.治療HIV感染的方法，該方法包括給予人式(I)的化合物
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中治療劑是阿巴卡韋。
7.按照權(quán)利要求5或6的方法，其中式(I)化合物的可藥用鹽是鈉鹽。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其另外含有拉米夫定。
9.藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求I或2的式(I)化合物和一或多種選自下列的治療劑阿巴卡韋、依法韋恩茨和洛匹那韋，以及可藥用載體。
10.按照權(quán)利要求9的藥物組合物，其中治療劑是阿巴卡韋。
11.按照權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中式(I)化合物的可藥用鹽是鈉鹽。
12.按照權(quán)利要求10的藥物組合物，其另外含有拉米夫定。
13.按照權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的聯(lián)用藥，其中同時(shí)給予該聯(lián)用藥。
14.按照權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的聯(lián)用藥，其中順序給予該聯(lián)用藥。
15.按照權(quán)利要求5-8的任一項(xiàng)的治療方法，其中同時(shí)給予式(I)的化合物和治療劑。
16.按照權(quán)利要求5-8的任一項(xiàng)的治療方法，其中順序給予式(I)的化合物和治療劑。
17.患者包裝，其包含按照權(quán)利要求I的式(I)化合物和一或多種選自下列的治療劑阿巴卡韋、依法韋恩茨和洛匹那韋。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物的聯(lián)用藥，其包含HIV整合酶抑制劑及其它治療劑。這種聯(lián)用藥可有效用于抑制HIV復(fù)制、預(yù)防和/或治療HIV感染和用于治療AIDS和/或ARC。
文檔編號A01N43/00GK102791129SQ201180015114
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者M.R.昂德伍德 申請人:葛蘭素史密絲克萊恩有限責(zé)任公司