作為混合模式色譜介質(zhì)的環(huán)氧基化學衍生材料、用于合成和使用它們的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了混合模式固定相組合物、包含這些固定相的裝置和系統(tǒng)、以及使用環(huán)氧化物開環(huán)反應產(chǎn)生這些組合物的方法。還提供了使用本發(fā)明的固定相進行分離的方法。
【專利說明】作為混合模式色譜介質(zhì)的環(huán)氧基化學衍生材料、用于合成 和使用它們的方法 發(fā)明領域
[0001] 環(huán)氧基開環(huán)反應是一種在有機合成中引入不同官能團的眾所周知且通用的方法。 這種合成方法可以應用于固體基質(zhì)，包括含有環(huán)氧基、羥基、巰基、和氨基的無機材料和聚 合樹脂，以開發(fā)用于色譜應用的廣泛范圍的新穎混合模式固定相。 發(fā)明背景
[0002] 主要受柱化學過程支配的選擇性是HPLC分離中的關鍵。盡管反相柱(例如，C18) 最常用于藥物應用中，但它們通常無法保留高度極性分子(例如，抗衡離子)，并且提供有限 的選擇性。離子交換（IEX)色譜被用以分離離子型或可電離的分子?？蓪㈦x子配對劑添加 到流動相以定制用于多種樣品類型的分離能力，但是這經(jīng)常導致延長的平衡時間、與MS不 相容的復雜的流動相、以及專用的柱。
[0003] 混合模式色譜通過使用反相和離子交換保留機制提供了對這些挑戰(zhàn)的一種可行 解決方法。這種方法的一個主要優(yōu)點在于柱選擇性可以通過調(diào)節(jié)流動相離子強度、pH值和 /或有機溶劑濃度而容易地改進。因此，不僅一個混合模式柱的選擇性與反相柱的選擇性互 補，而且允許開發(fā)對一個既定的柱在不同適當條件下的多種互補選擇性?；旌夏Ｊ缴V非 常適于保留疏水性(例如，萘普生（Naproxen))或親水性(例如，Na+和C1-離子）的離子分析 物，并且在該方法中不需要離子配對試劑，由此顯著改善MS相容性。這種技術已經(jīng)由于其 優(yōu)于常規(guī)色譜的優(yōu)勢(諸如其高分辨率、可調(diào)節(jié)的選擇性、高樣品負載以及無需離子配對試 劑)而迅速發(fā)展。在一個混合模式柱上容易解決對于一個C18柱成問題的、涉及親水性可電 離化合物的多種應用。
[0004] 基于柱化學可將混合模式介質(zhì)分成三種類別。第一種類型包括兩種不同的固定相 (RP和IEX)的共混物。第二種類型涉及鍵合的二氧化硅，在鍵合步驟通過RP和IEX兩種配 體的混合物進行了改性。盡管這兩種材料看起來對于合成是直截了當?shù)?，它們在許多應用 中的用途受到選擇性漂移的限制，主要是由于在RP和IEX配體鍵合位點之間的水解穩(wěn)定性 上的差異。較新的混合模式介質(zhì)(第三類型）使用包含RP和IEX官能團的官能性硅烷基配 體以共價地改性二氧化硅顆粒。在RP和IEX鍵合點之間的恒定比率極大提高了產(chǎn)出相的 選擇性的穩(wěn)固性（ruggedness)，使得可開發(fā)更可靠的色譜法。本發(fā)明提出一種新且單一的 方法使用環(huán)氧化合物開環(huán)反應來制做第三類型的混合模式介質(zhì)。
[0005] 已經(jīng)產(chǎn)生了可用于色譜分離的組合物以及制造和使用這些組合物的方法，并且在 此進行描述。本發(fā)明的其他實施例、優(yōu)點以及目的在詳細說明中進行闡述。 附圖簡要說明
[0006] 圖1示出了用于制作反相/離子交換混合模式相的環(huán)氧基開環(huán)反應的一般合成路 線。
[0007] 圖2示出了新固定相的一般組成。
[0008] 圖3示出了基于二氧化硅的新固定相的一般組成。
[0009] 圖4示出了相10至16的制備。
[0010] 圖5示出了相21至23的制備。
[0011] 圖6示出了相24的制備。
[0012] 圖7示出了相25的制備。
[0013] 圖8示出了相26至28的制備。
[0014] 圖9示出了相29的制備。
[0015] 圖10示出了相30的制備。
[0016] 圖11示出了相31的制備。
[0017] 圖12示出了相32的制備。
[0018] 圖13示出了相33和34的制備。
[0019] 圖14示出了相35的制備。
[0020] 圖15示出了這些組合物的疏水性特性。
[0021] 圖16示出了這些組合物的離子交換特性。
[0022] 圖17示出了離子在相22上的分離。
[0023] 圖18示出了藥物分子和抗衡離子在相22上的測定。
[0024] 圖19示出了藥物分子和抗衡離子在相23上的測定。
[0025] 圖20示出了在相14和相24之間的疏水性比較。
[0026] 圖21示出了在相14和相24之間的離子交換特性。
[0027] 圖22示出了在相13和相25之間的疏水性比較。
[0028] 圖23示出了在相13和相25之間的離子交換特性。
[0029] 圖24示出了在相14和相29之間的疏水性比較。
[0030] 圖25示出了在相14和相29之間的離子交換特性。
[0031] 圖26示出了在相14和相30之間的疏水性比較。
[0032] 圖27示出了在相14和相30之間的離子交換特性。
[0033] 圖28示出了相43至46的制備。 發(fā)明概述
[0034] 在一個第一方面，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物包含與一個基質(zhì)共價結(jié)合 的一種化合物，所述化合物具有根據(jù)以下化學式（I)的結(jié)構
【權利要求】
1. 一種組合物，包含一種共價地結(jié)合到一種基質(zhì)上的化合物，所述化合物具有根據(jù)以 下化學式（I)的結(jié)構
其中η是選自0和1的一個整數(shù) X是選自下組，該組由以下各項組成：NRfR21R22、SRf、或0R f 其中 Rf是選自下組，該組由以下各項組成：未被取代的烷基或被以下成員取代的烷基，該成 員是選自羧酸、磺酸、磷酸、氨基酸、和它們的組合；以及被取代未被取代的雜烷基 R21是選自下組，該組由以下各項組成：H、被取代或未被取代的烷基、和被取代或未被 取代的雜烷基 R22是選自以下組，該組由以下各項組成：孤對電子、H、被取代或未被取代的烷基、以及 被取代或未被取代的雜烷基 R1、R2、和R3是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵素、OR'NfR 11、0C(0)R12、 OS (0)2R12、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳 基、被取代或未被取代的雜芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與所述基質(zhì)的一個鍵 其中每個R 1(l和每個R11是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、被取代或未被取 代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜 芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與硅膠基質(zhì)的一個鍵 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個是未被取代的烷基或0H 每個R12是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：被取代或未被取代的烷基、被取代 或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代 或未被取代的雜環(huán)烷基； 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個與所述基質(zhì)共價地結(jié)合的； L1和L2是獨立地選自以下各項的接頭基團：被取代或未被取代的烷基、被取代或未被 取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代或未被 取代的雜環(huán)燒基；并且 Y是0。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中 R1、R2和R3是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：0R1(I、0C(0)R 12、0S(0)2R12、以及未 被取代的燒基， 其中每個R1(l和每個R11是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：H、被取代或未被取 代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜 芳基、被取代或未被取代的雜環(huán)烷基、以及與硅膠基質(zhì)的一個鍵 其條件是，R1、R2和R3中的至少一個是未被取代的烷基或0H 每個R12是獨立地選自下組，該組由以下各項組成：被取代或未被取代的烷基、被取代 或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的雜芳基、以及被取代 或未被取代的雜環(huán)烷基， L1是C3未被取代的烷基；并且 L2是未被取代的烷基。
3. 如權利要求1所述的組合物，其中該結(jié)構是根據(jù)以下化學式（II)
4. 如權利要求2所述的組合物，其中R21是未被取代的烷基并且R22是未被取代的烷基。
5. 如權利要求2所述的組合物，其中R21是未被取代的Q或C2或C3烷基并且R 22是未 被取代的Q或C2或C3烷基。
6. 如權利要求2所述的組合物，其中R22是孤對電子。
7. 如權利要求2所述的組合物，其中R21是Η并且R22是孤對電子。
8. 如權利要求1所述的組合物，其中Rf是用選自以下各項的一個成員取代的烷基：羧 酸、磺酸、磷酸、氨基酸、以及它們的組合。
9. 如權利要求1所述的組合物，其中該結(jié)構是根據(jù)以下化學式（III)
10. 如權利要求9所述的組合物，其中Rf是用羧酸取代的烷基。
11. 如權利要求1所述的組合物，其條件是，R1、R2和R3中的至少一個是與所述基質(zhì)共 價地結(jié)合的。
12. 如權利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價地結(jié)合的，并且 R3是未被取代的烷基或OH。
13. 如權利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價地結(jié)合的，并且 R3是甲基。
14. 如權利要求1所述的組合物，其條件是，R1和R2是與所述基質(zhì)共價地結(jié)合的，并且 R3 是 OH。
15. 如權利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是未被取代的烷基。
16. 如權利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是C5-C8未被取代的烷基。
17. 如權利要求1所述的組合物，其中η是0,并且L2是C8未被取代的烷基。
18. 如權利要求1所述的組合物，其中η是1，并且L1是C2-C5未被取代的烷基，并且L 2 是(^-(：3未被取代的烷基。
19. 如權利要求1所述的組合物，其中η是1，并且L1是C3未被取代的烷基，并且L2是 Q未被取代的烷基。
20. -種分離液體樣品中的分析物的方法，包括使所述液體樣品流過一種根據(jù)權利要 求1所述的陰離子交換色譜介質(zhì)。
21. -種色譜系統(tǒng)，在色譜柱中包括如權利要求1所述的組合物，該色譜柱與以下中的 一者或多者處于流體連通： a) 抑制器； b) 注射閥； c) 洗脫劑源；以及 d) 檢測器。
【文檔編號】B01J20/30GK104043437SQ201410095693
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月14日 優(yōu)先權日:2013年3月15日
【發(fā)明者】劉曉東, 曹亮, C·A·波爾 申請人:戴安公司