專利名稱：合成順式α-?；?β,γ-不飽和羧酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成順式a-?；?p,Y不飽和羧酸酯的方法。
背景技術(shù)：
順式a-?；?(3，Y-不飽和羧酸酯是有機(jī)合成中最重要的中間體之一，也是天然產(chǎn)物中最常 見(jiàn)的結(jié)構(gòu)單元之一，具有多種重要的生理活性，在生物技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥及農(nóng)藥等方面有巨大 的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。由于雙鍵在pj位，產(chǎn)物往往會(huì)異構(gòu)化成穩(wěn)定的a,P-不飽和結(jié)構(gòu)， Iron-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Conjugate Addition of 2,3-Allenoates with Grignard Reagents, Zhan Lu, Guobi Chai， and Shengming Ma， J爿w. CTzem. 2007, "9， 14546_14547報(bào)道了，在鐵催化下格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯能發(fā)生l,4-加成反應(yīng)，用飽和氯化 銨淬滅，可高區(qū)域和立體選擇性地制備順式卩,Y-不飽和羧酸酯。在此基礎(chǔ)上，用酰氯淬滅反 應(yīng)可制備順式a-烯丙基-p, 不飽和羧酸酯，以往文獻(xiàn)報(bào)道合成a-烯丙基-(3j-不飽和羧酸酯時(shí)， 雙鍵只有單取代不存在順?lè)礃?gòu)型(乂 Og. C/ze肌1985， 50, 1523-1529; J ^肌Oze附.1985, J07， 1285-1293; J Og. C/ e肌2003， 65, 9858-9860)。
現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的順式a-酰基-P,Y-不飽和羧酸酯的合成方法不夠廣泛，方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供合成順式a-?；?P,Y-不飽和羧酸酯，更廣泛、方便、有效的合成 方法。
本發(fā)明提供的合成順式a-?；?Pj -不飽和羧酸酯的方法，在催化劑乙酰丙酮合鐵的作用 下，格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯1發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1,3-共軛二烯的鎂氧鹽2，再滴加酰氯 發(fā)生反應(yīng)，得到一系列的高區(qū)域和立體選擇性順式a-酰基-卩,？不飽和羧酸酯3，反應(yīng)式如下
pMgCI R4COC| t)Et
R1 R2 R3MgCI
eQB 催化劑
2 乙酰丙酮合鐵_ —
1 R3MgCI為格氏試劑 2 R4COCI為酰氯
W為芳基；W和W為烷基；W為烷基、芳基或芐基；其中烷基為C"H2n+一-l-9);芳 基為苯基以及含有取代基的苯基；其中，反應(yīng)高區(qū)域選擇性地發(fā)生在2,3-聯(lián)烯酸酯的靠近 羧基的雙鍵上，格氏試劑的RS基團(tuán)被引入到聯(lián)烯的中間碳上高立體選擇性地與保留的雙鍵上的R'處于反位，?；灰氲铰?lián)烯靠近羧基的碳上。其步驟是
(1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到零下78度，攪拌下，按乙酰丙酮合鐵與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比 為0.005 0.05 : 1;所述2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯的當(dāng)量比為0.4 (毫摩爾)5
(毫升)；向反應(yīng)瓶中加入催化劑乙酰丙酮合鐵，原料2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲 苯；再按格氏試劑與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2~3 : 1,滴加含有格氏試劑的四氫呋 喃溶液，在零下78度下反應(yīng)，生成中間體2;
(2) 步驟(1)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加酰氯，所述酰氯與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為 5 8:1，在零下78度下，反應(yīng)1 2小時(shí)；
(3) 歩驟(2)反應(yīng)完全后，冷卻到零度，滴加飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，回至室溫再加入水； 用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1%鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗，再用無(wú)水硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，快速柱層析，獲得順式a-?；?卩，？不飽和羧酸酯3。
本發(fā)明的有機(jī)溶劑為不易與金屬試劑反應(yīng)的溶劑甲苯，四氫呋喃。 本發(fā)明的格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2~3 : 1，最佳3:1;乙酰丙酮合鐵催化 劑與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.005-0.05 : 1,最佳0.02 : 1。
木發(fā)明的酰氯與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為5 8 : 1，最佳5 : 1。
本發(fā)明的2，3-聯(lián)烯酸酯為4位單取代的2，3-聯(lián)烯酸酯。
本發(fā)明的格氏試劑為一級(jí)烷基。
本發(fā)明涉及一種順式a-?；?P,Y-不飽和羧酸酯及其合成方法，在催化劑乙酰丙酮合鐵的 作用下格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯發(fā)生1， 4-加成反應(yīng)牛成l， 3-共軛二烯的鎂氧鹽，再滴加酰 氯發(fā)生反應(yīng)得到一系列的高區(qū)域和立體選擇性順式a-酰基-卩，Y -不飽和羧酸酯，本方法操作簡(jiǎn) 單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，產(chǎn)物易分離純化。
本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)采用了廉價(jià)的鐵作催化劑；2)反應(yīng) 具有高度的區(qū)域和立體選擇性；3)能同時(shí)引入兩個(gè)取代基；4)中間體不分離， 一鍋煮；5)產(chǎn) 物易分離純化。
本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)在于發(fā)展了一種順式a-酰基-Pj-不飽和羧酸酯及其鐵催化的合成方法。 本方法所得的相應(yīng)的順式a-?；?卩，Y-不飽和羧酸酯的產(chǎn)率為51-87%。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1
氮?dú)庀?，向反?yīng)管中加入乙酰丙酮合鐵(0.0070克，0.02毫摩爾),2-甲基-4-苯基-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0846克，0.4毫摩爾)和甲苯(5毫升)，冷卻到零下78度，向體系中滴加甲基氯化 鎂的四氫呋喃溶液(0.4毫升,3當(dāng)量，1.2毫摩爾)。加畢，反應(yīng)1小時(shí)后，滴加芐酰氯反應(yīng)1.5 小時(shí)后，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)。自然升至室溫加入水，用乙醚萃取，1%鹽酸，飽和 碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，快速柱層析，得2-苯乙酰 基-2,3-二甲基-4-苯基-3(Z)-丁烯酸乙酯0.1232克，產(chǎn)率為87%。產(chǎn)物為無(wú)色液體。
}HNMR (300 MHz, CDC13) S 7.30-7.13 (in, 8 H), 7.13-7.05 Cm， 2 H), 6.70 (s, 1 H), 3.80 (d, J =1.8 Hz， 2 H), 3.73-3.60 (m, 2 H)， 1.92 (d, /= 1.2 Hz, 3 H)， 1.54 (s, 3 H), 1.09 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H). 13C NMR (CDC13， 75 MHz) S 204.6， 171.3， 137.2, 134.7, 134.5， 130.2， 129.5, 128.7， 128.2, 127.9, 126.9， 126.6, 64.9, 61.3, 45.7, 23.9， 21.0， 13.7; MS (ESI, m/z) 374.9 ((M+K+)， 10.58)， 359 ((M+Na十)，IOO);IR (neat, cm-') 2982， 1736, 1716， 1599, 1496， 1454, 1243. Elemental analysis: Cald for C22H2403: C, 78.54; H, 7.19; Found: C， 78.55; H, 7.19. 實(shí)施例2
按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0072克，0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0829克，0.4毫摩爾)，苯甲酰氯(0.23毫升，"= 1.21克/毫升，0.281克，5當(dāng)量，2毫摩爾)得2-苯甲?；?2,3-二甲基-4-苯基-3(Z)-丁烯酸乙酯 0.0931克，產(chǎn)率為70%。產(chǎn)物為無(wú)色液體。
NMR (300 MHz， CDC13) 5 7.87-7.81 (m， 2 H), 7.46-7.39 (m, 1 H)， 7.34-7.25 (m, 2 H), 7.16-7.07 (m， 3 H)， 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.65 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 4.09 (dq,力=10.8 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (dq,力=10.8 Hz, /2 = 7.2 Hz， 1 H), 2.06 (d， 1.5 Hz, 3 H), 1.64 (s， 3 H), 1.17 (t, J =7.2 Hz, 3H).13CNMR(CDC13， 75 MHz) 5 197.6, 171.5, 137.3, 136.0, 135.3， 132,3, 130.1， 129.3， 128.7, 127.7, 127.5, 126.6， 64.0, 61.5, 24.4, 23.1, 13.8; MS (ESI， m/z) 361.0 ((M+K+), 7.67)， 345.1 ((M+Na+)， 100); IR (neat， cm") 2981, 1733， 1680, 1597, 1578， 1447, 1244. H固S calcd for C2iH2203Na+ (M+Na+) 357.1825, found 357.1810. 實(shí)施例3
按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0072克，0.02毫摩 爾)，2-丙基-4-苯基-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0925克，0.4毫摩爾)，乙酰氯(0.14毫升，d = 1.104 克/毫升，0.157克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2-丙基-3-甲基-4-苯基-3(Z)-丁烯酸乙酯 0.0632克，產(chǎn)率為55%。產(chǎn)物為無(wú)色液體。
'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.30-7.18 (m, 3 H), 7.14 (d, J" = 7.8 Hz， 2 H), 6.68 (s, 1 H)， 3.68 (q， 7.2 Hz， 2 H)， 2.14 (s, 3 H), 1.99-1.85 (m， 4 H), 1.84-1.70 (m， 1 H), 1.54-1.36 (m, 1 H),1.34-1.18 (m, 1 l.U (t,J^7.2 Hz, 3 H)， 0.87 (t, J-7.2 Hz， 3 H). "C NMR (CDC13, 75 MHz) S 204.9， 170.8， 137.3, 134.0, 130.7, 128.6, 127.7, 126.8, 68.4, 60.9, 36.0, 28.3, 24.1, 18.6, 14.6， 13.7. MS (API-ES， m/z) 599.2 ((2 x M+Na十)，100), 311.2 ((M+Na十)，36.13). IR (neat, cm-1) 2966， 2874, 1715， 1651, 1597, 1443， 1353， 1224.服MS calcd for CI8H2403 288.1725， found 288.1742. 實(shí)施例4
按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0076克，0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-氟苯基)-2,3-丁二烯酸乙酯(0.0872克，0.4毫摩爾)，乙酰氯(0.14毫升，" =1.104克/毫升，0.157克，2毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2,3-二甲基-4-(4，-氟苯基)-3(Z)-丁烯 酸乙酯0.0610克，產(chǎn)率為59%。產(chǎn)物為無(wú)色液體。
'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.16 -7.08 (m， 2 H), 6.98-6.89 (m， 2 H)， 6.58 (s, 1 H)， 3.95-3.76 (m， 2 H), 2.02 (s， 3 H)， 1.90 (d, /= 1.2 Hz, 3 H), 1.50 (s, 3 H)， 1.18 (t， J= 7.2 Hz， 3 H). l3C NMR (CDC13, 75 MHz) 5 205.3， 171.2, 163.7 ((!,>/= 245.0 Hz), 135.4, 133.0 (d， J= 3.5 Hz), 130.5 (d,/= 7.2 Hz), 128.8, 114.6 (d, / = 20.6 Hz), 64.9, 61.3, 27,2, 23.4， 20.9, 13.7. 19F NMR (CDC13, 282 MHz) S -114.9. MS (ESI, m/z) 301.0 ((M+Na+), 100). IR (neat, cm") 2983， 1738， 1713， 1602， 1506, 1447, 1355, 1226, 1098. HRMS calcd for C16H1903FNa+(M+Na+) 301.1216， found 301.1209. 實(shí)施例5
按實(shí)施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0077克，0.02毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-氯苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0964克，0.4毫摩爾)，乙酰氯(O.ll毫升，d-1.104克/毫升，0.1256克，1.6毫摩爾，4當(dāng)量)得2-乙酰基-2,3-二甲基-4-(4，-氯苯基)-3(Z)-丁 烯酸乙酯0.0616克，產(chǎn)率為51%。產(chǎn)物為無(wú)色液體。
'H NMR (300 MHz, CDCI3) S 7.20 (d， J= 8.1 Hz， 2 H)， 7.06 (d， ■/= 8.1 Hz， 2 H)， 6.55 (s, 1 H), 3.93-3.73 (m， 2 H), 2.02 (s， 3 H)， 1.89 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H)， 1.16 (t, J- 7.2 Hz, 3 H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 205.2, 17U, 135.8, 135.5, 132.8， 130.2, 128.7, 127.9, 65.0, 61.4, 27.3, 23.5, 20.9， 13.7. MS (API-ES, m/z) 319.0 ((M(37Cl)+Na+), 32.47), 317.1 ((M(35Cl)+Na+), 100). IR (neat, cm") 2982, 1736, 1714， 1647, 1593, 1488, 1244, 1092. H腿S calcd for Ci6Hi903ClNa+(35Cl) (M(35Cl)+Na+;> 317.0915, found 317.0930. 實(shí)施例6
按實(shí)施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為乙酰丙酮合鐵(0.0053克，0.015毫 摩爾)，2-甲基-4-(4，-溴苯基)-2，3-丁二烯酸乙酯(0.0827克，0.3毫摩爾)，甲基氯化鎂的四氫呋 喃溶液(0.3毫升，3當(dāng)量，3 M)和乙酰氯(O.ll毫升，d= 1.104克/毫升，0.1178克，1.5毫摩爾，5當(dāng)量)得2-乙?；?2,3-二甲基-4-(4'-溴苯基)-3(Z)-丁烯酸乙酯0.0609克，產(chǎn)率為61%。
產(chǎn)物為無(wú)色液體。
& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 7.02 ((!, /= 8.3 Hz, 2 H), 6.54 (s， 1 H)， 3.93-3.73 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.50 (s， 3 H), 1.18 (t, ■/= 7.2 Hz, 3 H). I3C NMR (CDC13， 75 MHz) S 205.2， 171.2, 136.0, 135.9， 130.9， 130.5， 128.7, 121.0, 65.0, 61.4, 27.3, 23.6， 21.0， 13.8. MS (API-ES, m/z) 363.0 ((M(81Br)+Na+), 14.29), 361.0 ((M(79Br)+Na+), 14.29), 323.1 ((M(81Br)+-CH3), 100), 321.1 ((M(79Br)+-CH3), 100). IR (neat, cm.1) 2982, 1736, 1714, 1647， 1585, 1484, 1244, 1096. HRMS calcd for C16Hl903Br(79Br) (M(79Br)) 338.0518， found 338.0526.
權(quán)利要求
1、一種合成順式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯的方法，其特征是在零下78度下，在催化劑乙酰丙酮合鐵的作用下，格氏試劑與2，3-聯(lián)烯酸酯1發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1，3-共軛二烯鎂氧鹽2，再與各種酰氯發(fā)生反應(yīng)，得到一系列的順式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯3，反應(yīng)式如下R1為芳基；R2和R3為烷基；R4為烷基，芳基或芐基；其中烷基為CnH2n+1，式中n＝1-9；芳基為苯基以及含有取代基的苯基；其步驟是(1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻到零下78度，攪拌下，按乙酰丙酮合鐵與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.005～0.05∶1；所述2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯的當(dāng)量比為0.4毫摩爾∶5毫升；向反應(yīng)瓶中加入催化劑乙酰丙酮合鐵，原料2，3-聯(lián)烯酸酯1和反應(yīng)溶劑甲苯；再按格氏試劑與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為1.2～3∶1，滴加含有格氏試劑的四氫呋喃溶液，在零下78度下反應(yīng)，生成中間體2；(2)步驟(1)反應(yīng)完全后，向反應(yīng)瓶中滴加酰氯，所述酰氯與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為4～8∶1；在零下78度下，反應(yīng)1～2小時(shí)；(3)步驟(2)反應(yīng)完全后，冷卻到零度，滴加飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，回至室溫再加入水，用乙醚萃取，有機(jī)相依次用1％鹽酸，飽和碳酸氫鈉，飽和食鹽水各洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，快速柱層析，獲得順式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯3。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-?；鵓,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是其特征是 格氏試劑與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為3 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-酰基-P,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是乙酰丙酮 合鐵與2，3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為0.02 : 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成反式a-?；?p,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是所述酰氯 與2,3-聯(lián)烯酸酯的當(dāng)量比為5 : 1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成順式a-酰基-P, 不飽和羧酸酯的方法，其特征是所述2,3-RjMgCI為格氏試劑催化劑 乙酰丙酮合鐵RJMg CIR4C0CI為酰氯聯(lián)烯酸酯為4位單取代的2,3-聯(lián)烯酸酯。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成順式a-酰基-P,Y-不飽和羧酸酯的方法，其特征是反應(yīng)高 區(qū)域選擇性地發(fā)生在2,3-聯(lián)烯酸酯的靠近羧基的雙鍵上，格氏試劑的RS基團(tuán)被引入 到聯(lián)烯的中間碳上高立體選擇性地與保留的雙鍵上的W處于反位，酰基被引入到聯(lián) 烯靠近羧基的碳上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種順式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯及其合成方法，在零下78攝氏度下，在乙酰丙酮合鐵催化劑作用下，格氏試劑與聯(lián)烯酸酯發(fā)生1，4-加成反應(yīng)生成1，3-共軛二烯鎂氧鹽，再滴加酰氯發(fā)生反應(yīng)，得到一系列順式α-?；?β，γ-不飽和羧酸酯化合物。合成方法操作簡(jiǎn)單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有很高的區(qū)域和立體選擇性，能同時(shí)引入兩個(gè)取代基，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的順式α-酰基-β，γ-不飽和羧酸酯。
文檔編號(hào)B01J31/16GK101318899SQ20081006266
公開(kāi)日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者張小兵, 柴國(guó)璧, 展 陸, 麻生明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)