專利名稱：1,4－孕二烯－16β－甲基－17α,21－二羥基物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法。
背景技術：
16β-甲基類腎上腺皮質激素如雙丙酸倍氯米松及倍他米松等在國內外藥物市場上地位一直比較穩(wěn)定，具有較高的利潤空間，然而目前國內傳統(tǒng)的16β-甲基引入方法主要采用格氏試劑破α-環(huán)氧，但該方法需要保護3，20-二酮，同時還會產生17α-甲基的副產物，過程復雜，產物和副產物分離困難，給后續(xù)反應也帶來諸多不便；另外，引入16β-甲基后增加了21位引入醋酸酯的空間位阻，總收率不到60％；同時也為1，2位脫氫工藝帶來了很大的難度。因此研究一種專一性強、收率高、反應條件溫和質量穩(wěn)定的工藝方法，對甾體藥物的發(fā)展具有重要的意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法。
它包括以下步驟1)將1，4，16-孕三烯物與0.025～0.1倍物質的量的催化劑、1～4倍物質的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物質的量的格氏試劑及2～4倍物質的量的六甲基磷酸三胺在醚類溶劑中進行格氏反應，反應溫度為-50～-10℃，反應時間為3～15小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1～10倍物質的量的堿、1～5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在溶劑中反應，反應溫度為-30～-5℃，反應時間1～5小時；用酸調節(jié)溶液pH值至1～4，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物。
所述的催化劑為溴化亞銅二甲硫醚復合物、溴化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅或溴化鋰。格氏試劑為氯化甲基鎂、溴化甲基鎂或碘化甲基鎂。步驟1)的醚類溶劑為乙醚或四氫呋喃。步驟2)的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯或甲苯中的一種或多種，堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
本發(fā)明可連續(xù)引入16β-甲基、17α-羥基和21-羥基。具有高度的集約性，反應專一性好，各步的副產物少，每步的收率高，可以克服現有產品的收率低、質量步穩(wěn)定的缺點。
具體實施例方式
甾體藥物是一類在臨床上廣泛應用的藥物，在藥物市場上的占有率僅次于抗生素，其中的16β-甲基類藥物如雙丙酸倍氯米松及倍他米松由于療效顯著、副作用小，在甾體藥物市場具有重要地位。
以下是對本發(fā)明方法的詳細說明。
(一)、本發(fā)明以甾體化合物II為起始原料，在低溫下將其處理得到化合物III。
式II 式III反應在無水無氧的低溫下進行，所用的溶劑是乙醚、四氫呋喃等。所用的催化劑為式II所示化合物0.01～0.03倍的鹵化亞銅或鹵化亞銅二甲硫醚復合物。所用的醚化劑為式II所示化合物1.1～1.3倍的三甲基氯硅烷，所用的甲基化試劑為鹵化甲基鎂，其中的鹵原子為氯、溴、碘中的一種，反應溫度為-80～0℃。反應的時間為5～24小時，最佳反應溫度為-50～-10℃。
(二)、式III所示化合物和碳酸氫鉀、間氯過氧苯甲酸反應生成化合物I。
式III 式I反應可以在氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等有機溶劑中進行，反應溫度為-40～0℃，反應時間為1～6小時。反應的最佳溫度為-30～-5℃。反應的介質為先堿性，后酸性。堿性pH范圍為8～12，酸性pH范圍為1～4。
以下的實施例對本發(fā)明作進一步的描述，但并非限制本發(fā)明方法的用途實施例11)將1，4，16-孕三烯物與0.025倍物質的量的溴化亞銅二甲硫醚復合物、1倍物質的量的三甲基氯硅烷、1倍物質的量的氯化甲基鎂及2倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-50～-40℃，反應時間為3小時，得到格氏物；
2)將上述格氏物與1倍物質的量的碳酸氫鉀、1倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中反應，反應溫度為-30～-25℃，反應時間1小時；用鹽酸調節(jié)溶液pH值至1，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物，總收率為81.4％。
實施例21)將1，4，16-孕三烯物與0.1倍物質的量的溴化亞銅、4倍物質的量的三甲基氯硅烷、1.5倍物質的量的溴化甲基鎂及4倍物質的量的六甲基磷酸三胺在乙醚中進行格氏反應，反應溫度為-15～-10℃，反應時間為15小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與10倍物質的量的碳酸氫鈉、5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在氯仿中反應，反應溫度為-10～-5℃，反應時間5小時；用鹽酸調節(jié)溶液pH值至4，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物。總收率為76％。
實施例31)將1，4，16-孕三烯物與0.05倍物質的量的氯化亞銅、1～4倍物質的量的三甲基氯硅烷、1.25倍物質的量的碘化甲基鎂及3倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-30～-25℃，反應時間為9小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與5倍物質的量的碳酸鉀、4.5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在二氯乙烷中反應，反應溫度為-30～-25℃，反應時間3.5小時；用硫酸調節(jié)溶液pH值至3，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物?？偸章蕿?8.8％。
實施例41)將1，4，16-孕三烯物與0.03倍物質的量的碘化亞銅、1.5倍物質的量的三甲基氯硅烷、1.2倍物質的量的氯化甲基鎂及2.5倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-15～-10℃，反應時間為12小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與3倍物質的量的碳酸鈉、3倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在四氯化碳中反應，反應溫度為-15～-10℃，反應時間3小時；用磷酸調節(jié)溶液pH值至2，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物。總收率為76.5％。
實施例51)將1，4，16-孕三烯物與0.03倍物質的量的溴化鋰、3倍物質的量的三甲基氯硅烷、1.3倍物質的量的氯化甲基鎂及3倍物質的量的六甲基磷酸三胺在乙醚中進行格氏反應，反應溫度為-20～-15℃，反應時間為12小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1倍物質的量的氫氧化鈉、1.5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在苯中反應，反應溫度為-30～-5℃，反應時間1～5小時；用磷酸調節(jié)溶液pH值至3，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物?？偸章蕿?7.6％。
實施例61)將1，4，16-孕三烯物與0.03物質的量的溴化亞銅二甲硫醚復合物、1倍物質的量的三甲基氯硅烷、1倍物質的量的氯化甲基鎂及2倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-40～-30℃，反應時間為4小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1倍物質的量的碳酸氫鉀、1.3倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在甲苯中反應，反應溫度為-20～-15℃，反應時間1小時；用鹽酸調節(jié)溶液pH值至1，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物，總收率為76.8％。
實施例71)將1，4，16-孕三烯物與0.03物質的量的溴化亞銅、1.2倍物質的量的三甲基氯硅烷、1.2倍物質的量的溴化甲基鎂及2倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-50～40℃，反應時間為4.5小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與2倍物質的量的碳酸氫鈉、1.3倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷-甲苯中反應，反應溫度為-20～-15℃，反應時間3小時；用鹽酸調節(jié)溶液pH值至2，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物，總收率為80％。
實施例81)將1，4，16-孕三烯物與0.025物質的量的碘化亞銅、1倍物質的量的三甲基氯硅烷、1倍物質的量的碘化甲基鎂及2倍物質的量的六甲基磷酸三胺在四氫呋喃中進行格氏反應，反應溫度為-40～-30℃，反應時間為4小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1倍物質的量的碳酸氫鉀、1.3倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在二氯乙烷-苯中反應，反應溫度為-20～-15℃，反應時間1小時；用鹽酸調節(jié)溶液pH值至1，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物，總收率為81.5％。
權利要求
1.一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟1)將1，4，16-孕三烯物與0.025～0.1倍物質的量的催化劑、1～4倍物質的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物質的量的格氏試劑及2～4倍物質的量的六甲基磷酸三胺在醚類溶劑中進行格氏反應，反應溫度為-50～-10℃，反應時間為3～15小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1～10倍物質的量的堿、1～5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在溶劑中反應，反應溫度為-30～-5℃，反應時間1～5小時；用酸調節(jié)溶液pH值至1～4，得到產物1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物。
2.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，所述的催化劑為溴化亞銅二甲硫醚復合物、溴化亞銅、氯化亞銅、碘化亞銅或溴化鋰。
3.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，所述的格氏試劑為氯化甲基鎂、溴化甲基鎂或碘化甲基鎂。
4.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的生產方法，其特征在于，所述步驟1)的醚類溶劑為乙醚或四氫呋喃。
5.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，所述的堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
7.根據權利要求1所述的一種1，4-孕二烯-16β-甲基-17α，21-二羥基物的制備方法，其特征在于，所述步驟2)的溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、苯或甲苯中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1，4－孕二烯－16β－甲基－17α，21－二羥基物的制備方法。它包括以下步驟1)將1，4，16－孕三烯物與0.025～0.1倍物質的量的催化劑、1～4倍物質的量的三甲基氯硅烷、1～1.5倍物質的量的格氏試劑及2～4倍物質的量的六甲基磷酸三胺在醚類溶劑中進行格氏反應，反應溫度為－50～－10℃，反應時間為3～15小時，得到格氏物；2)將上述格氏物與1～10倍物質的量的堿、1～5倍物質的量的間氯過氧苯甲酸在溶劑中反應，反應溫度為－30～－5℃，反應時間1～5小時；用酸調節(jié)溶液pH值至1～4，得到產物1，4－孕二烯－16β－甲基－17α，21－二羥基物。本發(fā)明可以方便地制備雙丙酸倍氯米松及倍他米松等高效皮質激素。具有位置專一性強、收率高的特點，對甾體藥物制備具有重要意義。
文檔編號C07J5/00GK1948330SQ20061015457
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月8日 優(yōu)先權日2006年11月8日
發(fā)明者王海清, 關怡新, 姚善涇 申請人:浙江大學