穩(wěn)定化的亞錫組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過添加亞錫離子得到的由磷肽/磷蛋白穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣和/或無定形磷酸氟化鈣的改進(jìn)復(fù)合體。這些復(fù)合體由于其重新礦化(修復(fù))齲齒的早期階段而具有可用于保護(hù)牙齒結(jié)構(gòu)的防齲齒特性并且具有其他牙科/醫(yī)學(xué)應(yīng)用(包括防結(jié)石、防侵蝕癥/腐蝕癥和防牙本質(zhì)超敏癥)。還提供了制備本發(fā)明的復(fù)合體和治療或預(yù)防不同的牙病狀包括齲齒、牙結(jié)石、牙侵蝕癥/腐蝕癥以及牙超敏癥的方法。
【專利說明】穩(wěn)定化的亞錫組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及通過添加亞錫離子得到的由磷肽/磷蛋白穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣和/ 或無定形磷酸氟化1丐的改進(jìn)復(fù)合體。這些復(fù)合體由于其重新礦化(remineralize)(修復(fù))離 齒的早期階段而具有可用于保護(hù)牙齒結(jié)構(gòu)的防齲齒特性并且具有其他牙科/醫(yī)學(xué)應(yīng)用(包 括防結(jié)石、防侵蝕癥/腐蝕癥和防牙本質(zhì)超敏癥）。還提供了制備本發(fā)明的復(fù)合體和治療或 預(yù)防不同的牙病狀包括齲齒、牙結(jié)石、牙侵蝕癥/腐蝕癥以及牙超敏癥的方法。
[0002] 本申請(qǐng)要求澳大利亞專利申請(qǐng)?zhí)?013905081、2014901202和2014903815的優(yōu)先 權(quán)，這些申請(qǐng)通過引用以其全文結(jié)合。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 礦化不良損傷的常見原因是齲齒和氟中毒。
[0005] 齲齒是由牙齒硬組織的脫礦化引起的，脫礦化通常是因?yàn)檠谰哐例X致病菌引起 飲食中糖發(fā)酵而產(chǎn)生的有機(jī)酸。齲齒仍是一個(gè)主要的公共健康問題。此外，修復(fù)的牙齒表面 對(duì)修復(fù)邊緣周圍的其他齲齒是易感的。即使在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家中通過使用氟化物降低了齲 齒的流行，所述疾病仍然是一個(gè)主要的公共健康問題。牙侵蝕癥或腐蝕癥是飲食中的酸或 反流的酸導(dǎo)致牙齒礦物質(zhì)的流失。牙超敏癥是由于保護(hù)性礦化層牙骨質(zhì)的流失而暴露出牙 質(zhì)小管。牙結(jié)石是磷酸鈣礦物質(zhì)在牙齒表面的有害積增。所有這些狀況，齲齒、牙侵蝕癥、牙 超敏癥和牙結(jié)石因而在磷酸鈣的水平上是失衡的。
[0006] 釉質(zhì)氟中毒(斑牙）已被認(rèn)識(shí)近一個(gè)世紀(jì)，然而，直到1942年氟化物的病因?qū)W作用 才被鑒定出來(布萊克(Black)和麥凱(McKay)，1916)。氟中毒的特征外觀可與其他釉質(zhì)發(fā) 育障礙區(qū)分開（費(fèi)杰斯科夫(Fejerskov)等人，1991)。釉質(zhì)氟化損傷(fluorotic lesions of enamel，F(xiàn)LE)的臨床特征呈現(xiàn)為自釉面橫紋到細(xì)的不透光線再到白堊色的白釉質(zhì)范圍 內(nèi)的連續(xù)體(費(fèi)杰斯科夫等人，1990;吉姆布羅(Giambro)等人，1995)。氟化損傷中的相對(duì)高 度礦化釉質(zhì)外表面和礦化不良的亞表面的存在模擬出初期釉質(zhì)"白斑"齲損傷(費(fèi)杰斯科夫 等人，1990)。隨著嚴(yán)重性增加，損傷所涉及的釉質(zhì)深度和礦化不良程度兩者均增加(費(fèi)杰斯 科夫等人，1990;吉姆布羅等人，1995)。氟中毒的發(fā)展高度依賴于氟化物暴露的劑量、持續(xù) 時(shí)間和計(jì)時(shí)(timing)(費(fèi)杰斯科夫等人，1990;費(fèi)杰斯科夫等人，1996;奧巴(Aoba)和費(fèi)杰斯 科夫等人，2002)并且確信與升高的血清氟化物濃度相關(guān)。白堊色的"白斑"損傷還可在諸如 用抗生素治療或發(fā)熱后的兒童的發(fā)育牙齒上形成。這樣的損傷指示了牙釉質(zhì)的礦化不良區(qū) 域。
[0007] 根據(jù)損傷嚴(yán)重性，在臨床上已通過外釉質(zhì)的修復(fù)性替換或微磨蝕來處理氟中毒 (丹貝史坦(Den Besten)和塔里亞尼(Thariani)，1992;費(fèi)杰斯科夫等人，1996)。因?yàn)檫@些 治療涉及牙組織的修復(fù)或移除，所以它們并不是令人滿意的。所希望的治療是將對(duì)礦化不 良的釉質(zhì)進(jìn)行礦化以產(chǎn)生自然的外觀和結(jié)構(gòu)。
[0008] 特定的酪蛋白磷肽和無定形磷酸f丐復(fù)合體（"CPP-ACP"，可以Recaldent?商購獲 得）已顯示出在體外和原位對(duì)釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化（雷諾（Reynolds)，1998;沈 (Shen)等人，2001;雷諾等人，2003)。
[0009] 以墨爾本大學(xué)(The University of Melbourne)名義的W0 98/40406(其內(nèi)容通過 弓丨用完全結(jié)合在此)描述了已堿性pH下產(chǎn)生的酪蛋白磷肽-無定形磷酸鈣復(fù)合體(CPP-ACP) 和CPP穩(wěn)定化的無定形磷酸氟化鈣復(fù)合體(CPP-ACFP)。此類復(fù)合體顯示出阻止釉質(zhì)脫礦化 并且促進(jìn)動(dòng)物和人類原位齲齒模型中釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化(雷諾，1998)。不論CPP是 否為全長酪蛋白的一部分，其在形成復(fù)合體中都具有活性?？稍谌L酪蛋白的胰蛋白酶消 化之后分離的活性物（CPP)的例子已在美國專利號(hào)5，015,628中詳細(xì)指定并且包括肽Bos a si_ 酪蛋白父-5?(€59-79)[1]、8〇80-酪蛋白父-4?(〇-25)[2]、8〇8~2-酪蛋白父-4?(料6-7〇)
[3]以及Bosas2-酪蛋白X-4P(f 1-21)[4]。此外，對(duì)這些組合物的改進(jìn)披露在W0 2006/056013 和W0 2007/090242中并且具有特定用途(這些專利的內(nèi)容通過引用完全結(jié)合在此）。
[0010] 氟化亞錫（SnF2)是被提出作為防齲齒劑和防菌斑劑的多種金屬氟化鹽之一，然 而，由于亞錫離子的不穩(wěn)定性，在牙膏、漱口劑和其他口腔護(hù)理產(chǎn)品中遞送此試劑存在困 難。在氫氧根離子和磷酸根離子存在下，亞錫可被沉淀為氫氧化亞錫和磷酸亞錫復(fù)合體。此 沉淀物的生物利用度明顯降低并且可通過吞咽更容易地將其從口腔移除。此外，亞錫離子 可被氧化成更具有反應(yīng)性的四價(jià)錫離子(SnIV)以產(chǎn)生具有非常低活性的可溶性差的形式。 具有SnF 2的新牙膏配制品依賴于為非水性的或者使用多磷酸鹽來穩(wěn)定化亞錫離子。然而， 這些配制品具有低接受性，特別是對(duì)患有口干燥癥的人來說。存在提供用于礦化不良損傷 的改進(jìn)或替代性治療的需要。
[0011] 在本說明書中對(duì)于任何現(xiàn)有技術(shù)的引用不是、并且不應(yīng)當(dāng)被當(dāng)成是這樣一種承認(rèn) 或任何形式的建議，即所述現(xiàn)有技術(shù)形成了在澳大利亞或任何其他司法管轄區(qū)域中的公知 常識(shí)的一部分或所述現(xiàn)有技術(shù)可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員合理地被預(yù)期被確定、理解并 且視為是相關(guān)的。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定 形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體。
[0014] 亞錫可結(jié)合穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)，如使用 實(shí)例2中的實(shí)驗(yàn)方案所確定的。在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP) 和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體通過如在此所述的方法(包括但不限于實(shí)例1中所述 的方法)來產(chǎn)生。
[0015] 不意圖受任何理論或作用方式的束縛，據(jù)信磷肽諸如酪蛋白磷肽可穩(wěn)定化水性環(huán) 境中的亞錫化合物并且在穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣（ACP)和穩(wěn)定化的無定形磷酸氟化鈣 (ACFP)存在下，這些復(fù)合體在重新礦化釉質(zhì)亞表面損傷方面優(yōu)于其他形式的氟化物和穩(wěn)定 化的ACP或ACFP。在由穩(wěn)定化ACP和/或穩(wěn)定化ACFP進(jìn)行礦化的過程期間，可通過提供亞錫化 合物來明顯增強(qiáng)牙表面的礦化。具體地，已發(fā)現(xiàn)與沒有締合的亞錫的穩(wěn)定化的ACP和氟化物 相比，亞錫締合的ACP復(fù)合體和亞錫締合的ACFP復(fù)合體的穩(wěn)定化可溶形式對(duì)釉質(zhì)的礦化有 所增強(qiáng)。換句話講，亞錫離子與CPP-ACP和/或CPP-ACFP復(fù)合體復(fù)合，并且然后這些Sn締合的 CPP-AC(F)P復(fù)合體遞送優(yōu)異特性。摻入這些復(fù)合體以用于給藥的不同組合物是有效的。在 使用氟化亞錫鹽的情況下，在亞錫締合的ACP/AGFP復(fù)合體的組合物中是可獲得附加的氟化 物離子的。還可通過將NaF包含在組合物中來提供附加的氟化物離子。
[0016]本發(fā)明還提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，其具有的亞錫離子含量為至少1 摩爾亞錫/摩爾磷肽。優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP具有的亞錫離子含量為至少 2、3、4、5、6、7、8、9或10摩爾亞錫/摩爾磷肽。甚至更優(yōu)選地，亞錫離子含量在1至100、1至50、 1至20或1至10摩爾亞錫/摩爾磷肽的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了包含如在此所述的亞錫締合 的穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體或由這些復(fù)合體組成的組合物。
[0017] 在任何實(shí)施例中，以上的亞錫離子含量可以是緊密結(jié)合至復(fù)合體(如在此所述的） 的亞錫離子含量。在評(píng)估亞錫離子含量時(shí)，通過在此所述的，具體地，實(shí)例6中的方法來測定 緊密結(jié)合的亞錫離子含量。
[0018] 本發(fā)明還提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體，所述復(fù)合體包含的亞 錫離子在室溫下在1000分子量截留過濾器中以約3000g離心1小時(shí)之后仍保持與復(fù)合體締 合。
[0019] 本發(fā)明還提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，所述復(fù)合體具有的如通過實(shí)例6 中的方法所確定的與其以緊密結(jié)合形式締合的亞錫為至少50、60、65、70、75、80、85、90、91、 92、93、94、95、96、97、98、99或100%。
[0020]本發(fā)明還提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，所述ACP或ACFP具有的摻入到其 中的亞錫占在制備這些復(fù)合體中使用的亞錫的至少50、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、 94、95、96、97、98、99或100%。復(fù)合體可以如實(shí)例1中所概述的來制備。
[0021]在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了氟化亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/ 或氟化亞錫締合的無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體。在另一方面中，本發(fā)明提供了包含亞 錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物。在任一個(gè)實(shí)施例中，亞錫化合物優(yōu)選是氟化亞錫 和/或氯化亞錫。任選地，還包含NaF。
[0022]在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了礦化牙表面或亞表面的方法，所述方法包括使牙表 面或亞表面與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定 化的ACP或ACFP接觸。
[0023]含有亞錫的化合物可以是適用于口腔使用的任何可溶性的含有亞錫的化合物。優(yōu) 選地，含有亞錫的化合物是亞錫鹽。亞錫鹽可含有氟化物。亞錫鹽包括但不限于氟化亞錫、 氯化亞錫、氟化亞錫鉀(potassium stannous fluoride)、氟錯(cuò)酸亞錫鈉、氯氟化亞錫、醋酸 亞錫、氟化亞錫鈉、六氟鋯酸亞錫、硫酸亞錫、酒石酸亞錫、葡糖酸亞錫、檸檬酸單亞錫二鈉。 優(yōu)選的亞錫鹽包括氟化亞錫和氯化亞錫。
[0024] 牙表面優(yōu)選是牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，牙表面是釉質(zhì)中的損傷，諸如由 齲齒、牙侵蝕癥或氟中毒導(dǎo)致的損傷。在另一個(gè)實(shí)施例中，表面是引起牙本質(zhì)超敏癥的暴露 牙本質(zhì)。
[0025] 優(yōu)選地，穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)是磷肽穩(wěn)定 化的。優(yōu)選地，磷肽(如下文所限定的)是酪蛋白磷肽。
[0026] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，磷肽穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形磷酸氟化鈣 (ACFP)復(fù)合體具有緊密結(jié)合和松散結(jié)合的鈣，其中所述復(fù)合體中的結(jié)合鈣少于pH 7.0下形 成的ACP或ACFP復(fù)合體中的緊密結(jié)合的鈣。任選地，ACP或ACFP主要呈堿性形式。
[0027]在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供了包含亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物， 所述組合物進(jìn)一步包含氟化物，其中氟化物以氟化亞錫和氟化鈉的形式提供。優(yōu)選地，組合 物包含2%w/v穩(wěn)定化的ACP或ACFP、約llOOppm的氟化亞錫形式的氟化物以及為氟化鈉形式 的約350ppm氟化物，或者組合物包含0.4%w/v穩(wěn)定化的ACP或ACFP、約220ppm的氟化亞錫形 式的氟化物以及約70ppm的氟化鈉形式的氟化物。優(yōu)選地，組合物是牙膏。
[0028]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體的鈣離子含量在約30至100摩 爾鈣/摩爾PP的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，鈣離子含量在約30至約50摩爾鈣/摩爾PP的范圍內(nèi)。
[0029] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，ACP和/或ACFP呈酪蛋白磷肽穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合 體的形式。
[0030] 優(yōu)選地，ACP相主要是（即>50% )堿性相，其中ACP主要包括種類Ca2+、PQ43-以及0H一。 ACP的堿性相可具有通式[Ca 3 (P04) 2 ]x[ Ca2 (P04) (0H)]，其中d，優(yōu)選x = 1 -5。更優(yōu)選地，x =1，即化學(xué)式中的兩組分是以等比例存在的。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，ACP的堿性相具有化 #SCa3(P〇4)2Ca2(P〇4)(OH)。
[0031] 優(yōu)選地，ACFP相主要是（即>50% )堿性相，其中ACFP主要包括種類Ca2+、P〇43-以及 F'ACFP的堿性相可具有通式[Ca3(P04)2]x[Ca2(P04)F] y，其中當(dāng)y=l時(shí)，1，或者其中當(dāng)x =1時(shí)，y 2 1。優(yōu)選地，y=l并且x=l-3。更優(yōu)選地，y=l并且x=l，即化學(xué)式中的兩組分以等 比例存在。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，ACFP的堿性相具有化學(xué)式Ca 3(P〇4)2Ca2(P〇4)F。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施例中，ACP復(fù)合體基本由磷肽、鈣、磷酸根和氫氧根離子以及水組成。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施例中，ACFP復(fù)合體基本由磷肽、鈣、磷酸根、氟化物和氫氧根離子以及 水組成。
[0034] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了礦化牙表面的方法，所述方法包括提供(a)包含亞 錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。在一個(gè)優(yōu) 選的實(shí)施例中，牙表面是釉質(zhì)。
[0035] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了在牙齒表面形成層的方法，所述方法包括提供(a) 包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。優(yōu) 選地，受試者的牙齒被鑒定為易遭受或罹患牙侵蝕癥、脫礦化、齲齒或牙本質(zhì)超敏癥中的任 何一種或多種。優(yōu)選地，穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)是磷 肽穩(wěn)定化的。優(yōu)選地，磷肽(如下文所限定的)是酪蛋白磷肽。
[0036]此層可被表征為具有等于正常磷灰石的鈣:磷酸根比，優(yōu)選地，其中所述比為約2: 1。層理想地含有為約20重量％的鈣量。
[0037]優(yōu)選地，層具有比健康釉質(zhì)多約3至12倍的亞錫離子。
[0038] 優(yōu)選地，層含有碳、氧、氟化物、磷酸根、鈣以及亞錫。層可表現(xiàn)出的大約元素分析 為20-30重量％碳、35-45重量％氧、0.1-1重量％氟化物、8至12重量％磷酸根、16至24重 量％鈣和/或0.5-2重量％亞錫?？商娲?，層可表現(xiàn)出元素諸如鈣、磷酸根、氟化物、碳和/ 或亞錫中的任一種的元素分析，如表3或4中任一個(gè)所示的。
[0039] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了在牙表面上形成具有為或接近正常磷灰石的鈣： 磷酸根比的層的方法，所述方法包括使牙表面與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP 的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0040] 保護(hù)牙齒表面的方法包括提供(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合 物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。典型地，牙齒表面可以是已被鑒定為例如由于增 加的脫礦化可能性而受益于表層的表面。牙齒表面可以是釉質(zhì)表面或牙本質(zhì)表面。
[0041] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療氟中毒的方法，所述方法包括使牙齒釉 質(zhì)中的氟化損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的 穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0042] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療齲齒的方法，所述方法包括使牙齒釉質(zhì) 中的齲齒損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP接觸。
[0043] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療牙侵蝕癥的方法，所述方法包括使由于 侵蝕而造成的牙齒釉質(zhì)中的損傷與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或 (b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0044] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于減輕牙本質(zhì)超敏癥的方法，所述方法包括使 暴露的牙本質(zhì)與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP接觸。
[0045] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于重新礦化牙齒釉質(zhì)或牙本質(zhì)中的損傷的方 法，所述方法包括使損傷與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫 締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0046]優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP是通過磷肽(PP)穩(wěn)定化的。在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施例中，磷肽是酪蛋白磷肽。優(yōu)選地，ACP或ACFP呈酪蛋白磷肽穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體 的形式。
[0047] 在在此所述的任何方面或?qū)嵤├?，穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP或亞錫締合的穩(wěn)定化 的ACP或ACFP可以與附加的磷酸鈣一起在配制品中。典型地，配制品包含PP穩(wěn)定化的ACP和/ 或ACFP復(fù)合體以及按重量計(jì)至少等量的磷酸?丐。
[0048] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于重新礦化牙齒釉質(zhì)中的損傷的方法，所述方 法包括使損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP接觸，然后給予含有碳酸氫鈉或尿素的組合物。優(yōu)選地，組合物是含有碳 酸氫鈉或尿素的口腔清洗劑(mouthrinse)或漱口劑。
[0049] 在在此所提到的任何方面或?qū)嵤├?，可將能夠增加或維持溶液pH的化合物與下 述項(xiàng)同時(shí)給予、作為其預(yù)治療給予或作為其后治療給予：（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的 ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。
[0050] 在在此所述的本發(fā)明的任何方面或?qū)嵤├?，可由需要治療的受試者或牙科衛(wèi)生 保健專家將(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化 的ACP或ACFP施加到口、牙齒或損傷。
[00511包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物可以與牙表面接觸約1至60分鐘 或約1至30分鐘的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例中，包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP/ACFP的組合物與 牙表面接觸約20分鐘。
[0052]優(yōu)選地，包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物可以與牙表面接觸約1分 鐘至2小時(shí)、或5分鐘至60分鐘或約10分鐘的時(shí)間。包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP/ACFP的 組合物可在1天至數(shù)月的時(shí)間內(nèi)重復(fù)地施加到牙表面。
[0053] 亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可以與牙表面接觸約1至60分鐘或約1至30分鐘的 時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP/ACFP與牙表面接觸約20分鐘。
[0054] 優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可以與牙表面接觸約1分鐘至2小時(shí)、或5 分鐘至60分鐘或約10分鐘的時(shí)間。亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可在1天至數(shù)月的時(shí)間內(nèi) 重復(fù)地施加到牙表面。
[0055] 在一個(gè)實(shí)施例中，（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫 締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP與牙表面接觸1至60分鐘、或1至30分鐘、或1至5分鐘。
[0056] 在一個(gè)實(shí)施例中，牙表面需要此治療。因此，本發(fā)明除包括在此所述的任何方法的 步驟之外還包括下述步驟:鑒定罹患氟中毒、齲齒、牙本質(zhì)超敏癥或牙結(jié)石、白斑損傷;氟化 損傷;齲齒損傷;或由牙侵蝕癥或牙菌斑或齦炎或齒根骨膜炎造成的損傷的受試者。
[0057] 本發(fā)明提供了用于礦化牙表面或亞表面并且還能夠減輕菌斑、齦炎以及齒根骨膜 炎的組合物，所述組合物包括(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞 錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。
[0058] 在另一方面中，提供了治療或預(yù)防齲齒、牙齒衰退、牙侵蝕癥以及氟中毒中每個(gè)的 一種或多種的方法，所述方法包括以下步驟：給予（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或 ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，從而治療或預(yù)防齲齒、牙齒衰退、牙 侵蝕癥以及氟中毒中每個(gè)的一種或多種。復(fù)合體的局部給藥是優(yōu)選的。所述方法優(yōu)選包括 給予如上所述的配制品中的復(fù)合體。
[0059]本發(fā)明還提供了含有亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物。優(yōu)選地，組合物進(jìn) 一步包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0060] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物中的磷肽穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形 磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體具有緊密結(jié)合和松散結(jié)合的鈣，其中所述復(fù)合體中的結(jié)合鈣少于 pH 7.0下形成的ACP或ACFP復(fù)合體中的緊密結(jié)合的鈣。任選地，ACP或ACFP主要呈堿性形式。
[0061] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物中的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體的鈣離子含量 在約30至100摩爾鈣/摩爾PP的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，鈣離子含量在約30至約50摩爾鈣/摩爾PP 的范圍內(nèi)。
[0062] 在在此所述的任何實(shí)施例中，組合物中的ACP和/或ACFP可呈酪蛋白磷肽穩(wěn)定化的 ACP和/或ACFP復(fù)合體的形式。
[0063] 本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防齲齒、氟中毒、牙超敏癥以及牙侵蝕癥中的一 種或多種的試劑盒，所述試劑盒包括：
[0064] (a)能夠增加或維持溶液pH的化合物，以及
[0065] (b)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或
[0066] (c)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。
[0067]優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP處在藥學(xué)上可接受的載體之中。希望的 是，試劑盒進(jìn)一步包括其用于礦化需要此治療的患者的牙表面的使用說明書。說明書可描 述試劑盒用于治療或預(yù)防齲齒、牙齒衰退、牙侵蝕癥、牙超敏癥以及氟中毒中每個(gè)的一種或 多種的用途。在一個(gè)實(shí)施例中，試劑和復(fù)合體以適用于治療患者的量存在。
[0068] 本發(fā)明的組合物或試劑盒可進(jìn)一步包含氟化物離子源。氟化物離子可以來自任何 適合的來源。氟化物離子源可包括游離的氟化物離子或氟化鹽。氟化物離子源的例子包括 但不限于以下：氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟硅酸鈉以及氟化胺。這些可以溶液(典型 地水性溶液)或懸浮液的形式提供。
[0069] 附圖簡述
[0070] 圖1:用穩(wěn)定化的SnF2/ACP治療之前(A)和之后(B)的釉質(zhì)亞表面損傷的代表性SEM 圖像，還顯示了表層。
[0071] 圖2:用穩(wěn)定化的NaF/ACP治療之前(A)和之后(B)的釉質(zhì)亞表面損傷的代表性SEM 圖像[注意沒有新表層的形成]。
[0072]圖3:由穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理所產(chǎn)生的礦化表層的掃描電子顯微鏡-能量分散光 譜（SEM-EDS)。
[0073]圖4: SEM-EDS對(duì)由穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理所產(chǎn)生的礦化表層的元素分析的代表性 SEM圖像。
[0074]圖5: SEM-EDS對(duì)由穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理所產(chǎn)生的礦化表層的元素分析的代表性 SEM圖像。
[0075]圖6:穩(wěn)定化的SnF2/ACP相對(duì)于穩(wěn)定化的NaF/ACP對(duì)釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化。 此圖的數(shù)值示出在表2中。
[0076]圖7:與CPP-ACP、SnF2和NaF、伴有或不伴有CPP-ACP的NaF相比CPP-ACP SnF2/NaF對(duì) 釉質(zhì)亞表面損傷的原位重新礦化。
[0077]實(shí)施方式詳述
[0078]將理解，本說明書中披露和限定的本發(fā)明擴(kuò)展至所提到或從文本或附圖中明顯的 兩個(gè)或更多個(gè)單獨(dú)特征的全部替代性組合。這些不同組合的全體構(gòu)成本發(fā)明的不同替代性 方面。
[0079]前述段落中所述的本發(fā)明其他方面和這些方面的其他實(shí)施例將從以舉例方式給 出的以下描述中并且參考附圖而變得清楚。現(xiàn)在將詳細(xì)地參照本發(fā)明的某些實(shí)施例。雖然 本發(fā)明將結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)行描述，但是，應(yīng)當(dāng)理解的是，不意圖將本發(fā)明限于那些實(shí)施例。 相反，本發(fā)明意圖涵蓋可包含在如權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)的所有替代方案、 修改方案以及等效方案。
[0080] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到類似于或等同于在此所述的那些的可在本發(fā)明的實(shí)踐 中使用的許多方法和材料。本發(fā)明絕不限于所述的方法和材料。
[0081] 在此提及的所有專利和公開物均通過引用以其全文結(jié)合在此。
[0082] 出于解釋本說明書的目的，以單數(shù)形式使用的術(shù)語也包括復(fù)數(shù)并且反之亦然。 [0083]如在此所使用的，除非上下文中另有要求，否則術(shù)語"包括（comprise)"，及其變 體，諸如"包括(〇011^1^8；[1^)"、"包括((3011^1^868)"和"包括((3011^1^86(1)"，并不旨在排除其 他添加劑、組分、整體、或步驟。如在此所使用的，除非上下文中另有要求，否則"包括 (comprise)"和"包括（include)"可互換地使用。本發(fā)明是基于下述發(fā)現(xiàn):酪蛋白磷肽可穩(wěn) 定化水性環(huán)境中的亞錫化合物諸如SnF 2并且在穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和穩(wěn)定化的無 定形磷酸氟化鈣(ACFP)存在下，這些配制品在重新礦化釉質(zhì)亞表面損傷方面優(yōu)于其他形式 的氟化物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP。在由穩(wěn)定化ACP和/或穩(wěn)定化ACFP進(jìn)行礦化的過程期間，可 通過提供亞錫化合物來明顯增強(qiáng)牙表面的礦化。具體地，已發(fā)現(xiàn)與沒有締合的亞錫的穩(wěn)定 化的ACP和氟化物相比，亞錫締合的ACP復(fù)合體和亞錫締合的ACFP復(fù)合體的穩(wěn)定化可溶形式 對(duì)釉質(zhì)的礦化有所增強(qiáng)。
[0084]在穩(wěn)定化ACP和/或穩(wěn)定化ACFP存在下的亞錫離子可在釉質(zhì)/牙本質(zhì)上產(chǎn)生保護(hù)性 表層以有助于預(yù)防齲齒、牙本質(zhì)超敏癥、牙菌斑以及牙周病。包含亞錫離子和穩(wěn)定化ACP和/ 或穩(wěn)定化ACFP的層可提供用于鈣、磷酸根和氟化物的貯藥庫(reservoir)以便牙齒表面或 亞表面的重新礦化。這些配制品已被命名為亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP和亞錫締合的穩(wěn)定化 的ACFP〇
[0085]不意圖受任何理論或作用方式的束縛，據(jù)信亞錫離子由于磷肽，特別是酪蛋白磷 肽的存在而被穩(wěn)定化。因此，據(jù)信磷肽遞送亞錫離子和氟化物離子與鈣離子和磷酸根離子 一起來促進(jìn)重新礦化。重新礦化可能是媽和亞錫氟磷灰石（calcium and stannous fluorapatite)形成的結(jié)果。還據(jù)信亞錫離子在牙齒表面處交聯(lián)磷肽穩(wěn)定化的ACP或穩(wěn)定化 的ACFP以形成可保護(hù)牙齒表面免受脫礦化的層。表層中亞錫的存在將使得所述表層難以降 解并且耐受由于正常消耗或其他過程諸如侵蝕而導(dǎo)致的降解。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于亞錫 離子可幫助殺滅產(chǎn)生促進(jìn)脫礦化的酸和其他代謝產(chǎn)物的口腔細(xì)菌。
[0086]已知亞錫與氫氧根離子和磷酸根離子形成沉淀，從而降低了亞錫離子的生物利用 度和活性。由亞錫離子引起的穩(wěn)定化ACP/穩(wěn)定化ACFP驅(qū)動(dòng)的重新礦化的所得促進(jìn)是令人驚 訝的，因?yàn)閷㈩A(yù)期的是，由穩(wěn)定化ACP或穩(wěn)定化ACFP所提供的氫氧根離子(例如0IT)和磷酸 根離子(例如P〇4 3_)將致使亞錫沉淀為氫氧化亞錫和磷酸亞錫，從而嚴(yán)重減小含有亞錫的化 合物的任何活性。此外，將預(yù)期的是，亞錫離子與氫氧根離子的沉淀物的形成不僅降低亞錫 離子的生物利用度，而且還將氫氧根離子從環(huán)境中移除，從而降低了plpH的降低將促進(jìn)脫 礦化并且妨礙礦化。
[0087]本發(fā)明提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體和礦化牙表面或亞表面的方 法，這些方法包括使牙表面或亞表面與亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體接觸。牙亞表 面典型地是礦化不良損傷，由此使得與牙表面接觸的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合 體穿過任何表層即薄膜(pellicle)和/或菌斑、穿過多孔牙表面迀移至需要礦化的區(qū)域。這 些亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體還在釉質(zhì)/牙本質(zhì)上生成保護(hù)性表層以有助于預(yù) 防齲齒、牙本質(zhì)超敏癥、牙菌斑以及牙周病。牙表面優(yōu)選地是牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)。牙表面可以 是釉質(zhì)中的損傷，諸如由齲齒、牙侵蝕癥或氟中毒造成的損傷。
[0088]在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或亞錫締 合的無定形磷酸氟化I^KACFP)。亞錫可結(jié)合穩(wěn)定化的無定形磷酸^(ACP)和/或無定形磷酸 氟化鈣(ACFP)，如使用實(shí)例2中的實(shí)驗(yàn)方案所確定的。在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化 ACP或亞錫締合的穩(wěn)定化ACFP通過如在此所述的方法(包括但不限于實(shí)例1中所述的方法） 來產(chǎn)生。
[0089]亞錫通過結(jié)合到或摻入復(fù)合體中而存在于亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣 (ACP)或亞錫締合的無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體中。此復(fù)合體締合的亞錫(其中亞錫結(jié) 合到或摻入復(fù)合體中）可使用過濾和原子吸收分光光度法來測定。將緊密締合的復(fù)合亞錫 測定為總亞錫與松散結(jié)合的亞錫之間的差值。為了確定亞錫締合的復(fù)合體溶液中存在的總 亞錫(緊密結(jié)合和松散結(jié)合兩者），獲取含有復(fù)合體的溶液并且將其放入HN03中并且在室溫 下在恒定緩慢地底至底的混合下溫育24小時(shí)。然后可在室溫下以約1000g離心混合物，優(yōu)選 持續(xù)15分鐘。當(dāng)優(yōu)選通過原子吸收分光光度法(AAS)分析亞錫離子含量時(shí)，上清夜將提供存 在的總亞錫的值(無論與復(fù)合體結(jié)合/締合還是游離在溶液中）。然后可通過以下方式來確 定溶液中松散結(jié)合的亞錫水平：獲取亞錫締合的復(fù)合體溶液的樣品，將其放入具有 1000MWC0過濾器的centricon中并且在室溫下以約3000g離心，優(yōu)選持續(xù)1小時(shí)，以產(chǎn)生足夠 的濾液(〈總樣品的10%以未影響平衡）用于AAS分析。濾液含有松散結(jié)合的亞錫離子。然后 可由總亞錫離子與松散結(jié)合的亞錫離子之間的差值來計(jì)算緊密CPP結(jié)合(膠體滯留物）的亞 錫離子。"松散結(jié)合的"亞錫是僅通過諸如如以上所述的離心的方法就與復(fù)合體可分離的亞 錫。通過以上所說明的不那么嚴(yán)格的條件，松散結(jié)合的亞錫仍與復(fù)合體締合，但是與緊密結(jié) 合的亞錫離子相比，其更容易分離。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸^(ACP)或亞錫締合的無定形 磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體包含下述的亞錫:這些亞錫通過約3000g室溫下的優(yōu)選1小時(shí)的離 心未能與復(fù)合體分離。
[0091] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了礦化牙表面的方法，所述方法包括提供(a)包含亞 錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。在一個(gè)優(yōu) 選的實(shí)施例中，牙表面是釉質(zhì)。
[0092] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療氟中毒的方法，所述方法包括使牙齒釉 質(zhì)中的氟化損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的 穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0093] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療齲齒的方法，所述方法包括使牙齒釉質(zhì) 中的齲齒損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP接觸。
[0094] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療牙侵蝕癥的方法，所述方法包括使由于 侵蝕而造成的牙齒釉質(zhì)中的損傷與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或 (b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0095] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于抑制牙侵蝕癥的進(jìn)展的方法，所述方法包括 使表現(xiàn)出侵蝕的表面與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締 合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸，從而形成抑制牙侵蝕癥的進(jìn)展的表層。
[0096] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于減輕暴露的牙本質(zhì)上的牙本質(zhì)超敏癥的方 法，所述方法包括使牙本質(zhì)與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞 錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0097] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于重新礦化牙齒釉質(zhì)中的損傷的方法，所述方 法包括使損傷與（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP接觸。
[0098] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于增加具有穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP的組合物的 重新礦化效力的方法，所述方法包括將亞錫化合物添加到組合物的步驟。優(yōu)選地，當(dāng)組合物 呈水性態(tài)時(shí)(諸如在制造過程中）將亞錫化合物添加到所述組合物。
[0099]優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP是通過磷肽穩(wěn)定化的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 例中，磷肽是酪蛋白磷肽。優(yōu)選地，ACP或ACFP呈酪蛋白磷肽穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體的形 式。
[0100] 在在此所述的任何方面或?qū)嵤├?，穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP可以與附加的磷酸鈣 一起處在配制品中。典型地，配制品包含PP穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體以及按重量計(jì)至 少等量的磷酸鈣。
[0101] 包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物可以與牙表面接觸約1至60分鐘 或約1至30分鐘的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例中，包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物 與牙表面接觸約20分鐘。如何實(shí)現(xiàn)此舉的一個(gè)例子是:將亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP 配制到口腔組合物諸如糊劑中，并且然后接觸牙表面或?qū)⒔M合物施加到牙表面。口腔組合 物諸如糊劑具有足以在牙齒上保留所要求的時(shí)間段的粘度。
[0102] 優(yōu)選地，包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物可以與牙表面接觸約1分 鐘至2小時(shí)、或5分鐘至60分鐘或約10分鐘的時(shí)間。包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP/ACFP的 組合物可在1天至數(shù)月的時(shí)間內(nèi)重復(fù)地施加到牙表面。
[0103] 亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可以與牙表面接觸約1至60分鐘或約1至30分鐘的 時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP與牙表面接觸約20分鐘。如何實(shí)現(xiàn) 此舉的一個(gè)例子是:將亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP配制到口腔組合物諸如糊劑中，并且 然后接觸牙表面或?qū)⒔M合物施加到牙表面?？谇唤M合物諸如糊劑具有足以在牙齒上保留所 要求的時(shí)間段的粘度。
[0104] 優(yōu)選地，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可以與牙表面接觸約1分鐘至2小時(shí)、或5 分鐘至60分鐘或約10分鐘的時(shí)間。亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可在1天至數(shù)月的時(shí)間內(nèi) 重復(fù)地施加到牙表面。
[0105] 在一個(gè)實(shí)施例中，牙表面需要此治療。因此，在另一個(gè)方面中，本發(fā)明除包括在此 所述的任何方法的步驟之外還包括下述步驟:鑒定罹患氟中毒、齲齒、牙本質(zhì)超敏癥或牙結(jié) 石、白斑損傷;氟化損傷;齲齒損傷;或由牙侵蝕癥、牙菌斑、齦炎或齒根骨膜炎造成的損傷 的受試者。
[0106] 本發(fā)明提供了（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締 合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，其用于礦化牙本質(zhì)表面或亞表面以及降低牙表面上的細(xì)菌生活 力。
[0107] 在本發(fā)明的方法中，亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP依序或同時(shí)施加到牙表面。 在任何實(shí)施例中，在穩(wěn)定化的ACP或ACFP之前添加亞錫化合物。在任何實(shí)施例中，在穩(wěn)定化 的ACP或ACFP之后添加亞錫化合物。
[0108]在此所提及的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體包括在低于7.0的pH下形成 的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體。優(yōu)選地，復(fù)合體在約5.0至低于7.0范圍內(nèi)的pH下 形成。更優(yōu)選地，復(fù)合體在約4.0至6.5或5.0至約6.0范圍內(nèi)的pH下形成。在一個(gè)實(shí)施例中， 形成期間的pH維持在pH 6.5下或以下。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，復(fù)合體在約5.5的pH下形 成。優(yōu)選地，復(fù)合體中的ACP或ACFP主要呈堿性形式。當(dāng)在工業(yè)規(guī)模上產(chǎn)生時(shí)，亞錫締合的穩(wěn) 定化的ACP或ACFP復(fù)合體產(chǎn)生在具有大于約7.0，優(yōu)選約9.0的pH的批量溶液中，然而，復(fù)合 體形成下的局部pH低于約7.0，優(yōu)選約4.0至6.5，優(yōu)選約5.5。
[0109]當(dāng)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP，或穩(wěn)定化的ACP或ACFP以比商業(yè)性生產(chǎn)更小的 量在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生時(shí)，那么整個(gè)溶液的pH可以維持在給定的pH下，即，如果CPP-ACP在pH 5.5下制備，那么在CPP-ACP形成期間整個(gè)溶液維持在pH 5.5下。然而，將商業(yè)性制造中整個(gè) 批量溶液的pH降低至5.5可能既不是必要的也不是希望的，因?yàn)橹辉诓糠中枰哂兴嵝詐H 的批量溶液處形成復(fù)合體并且批量溶液可具有，并且確實(shí)具有局部性的pH波動(dòng)。pH波動(dòng)具 體是由磷酸鹽化合物（當(dāng)添加時(shí))例如磷酸二氫鹽提供的質(zhì)子產(chǎn)生，并且當(dāng)它們轉(zhuǎn)化為堿性 形式P〇4 3飛寸，從酸性磷酸根離子釋放質(zhì)子。因此，雖然批量溶液的總體pH可以在7.0以上，例 如約pH 9，但是形成CPP-ACP所處的局部pH是更低的，典型地低于7.0或6.5，優(yōu)選約4.0至 6.5,更優(yōu)選約5.5。這些波動(dòng)是局部的，這歸因于批量溶液的大小。
[0110]用于形成本發(fā)明的亞錫締合的穩(wěn)定化ACP的方法是包括以下步驟的方法： (i)獲得包含至少一種磷肽的溶液，并且；
[0112] (ii)混合包含鈣離子、磷酸根離子以及氫氧根離子的溶液，同時(shí)將pH維持在約7.0 或低于7.0下;并且
[0113] (iii)混合亞錫化合物；
[0114] 或
[0115] (i)提供穩(wěn)定化ACP的溶液;并且
[0116] (ii)混合亞錫化合物。
[0117] 用于亞錫締合的穩(wěn)定化ACFP的方法是包括以下步驟的方法：
[0118] (i)獲得包含至少一種磷肽的溶液，并且；
[0119] (ii)混合包含鈣離子、磷酸根離子、氫氧根離子以及氟化物離子的溶液，同時(shí)將pH 維持在約7.0或低于7.0下;并且 [0120] (iii)混合亞錫化合物；
[0121] 或
[0122] ⑴提供穩(wěn)定化ACFP的溶液;并且
[0123] (ii)混合亞錫化合物。
[0124] 可將氫氧根離子滴定到溶液中以將磷肽溶液維持在基本上恒定的pH下。可在恒定 混合條件下和在避免在磷肽溶液中形成磷酸鈣沉淀的速率下將鈣離子和磷酸根離子滴定 到磷肽溶液中。
[0125] 亞錫締合的穩(wěn)定化ACP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生:將CPP-ACP和亞錫化合物 混合在水性溶液中，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下。
[0126] 亞錫締合的穩(wěn)定化ACFP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生:將CPP-ACFP和亞錫化合 物混合在水性溶液中，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下。
[0127] 亞錫締合的穩(wěn)定化ACP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生：
[0128] ⑴獲得包含CPP-ACP的溶液;并且；
[0129] (ii)混合亞錫化合物，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下。
[0130] 亞錫穩(wěn)定化的ACFP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生：
[0131 ] (i)獲得包含CPP-ACFP的溶液;并且；
[0132] (i i)混合亞錫化合物，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下。
[0133] 優(yōu)選地，亞錫化合物是氟化亞錫。任選地，用于產(chǎn)生亞錫締合的穩(wěn)定化ACP或亞錫 締合的穩(wěn)定化ACFP的方法在步驟(i i)中進(jìn)一步包括混合氟化鈉。
[0134] 優(yōu)選地，用酸諸如HC1來維持pH。
[0135] 優(yōu)選地，包含CPP-ACP或CPP-ACFP的溶液通過將CPP-ACP或CPP-ACFP添加到蒸餾或 去離子水來制備。
[0136] 亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體 可通過將穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體與氟化亞錫 混合來形成。
[0137] 如本說明書中所述的穩(wěn)定化的ACP或ACFP可以是克羅斯(Cross)等人，2007的圖2 所示的"封閉"復(fù)合體。
[0138] 在此提及的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體包括如PCT/AU2005/001781中所述的穩(wěn)定 化的ACP或ACFP復(fù)合體，所述專利內(nèi)容通過引用結(jié)合。
[0139] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，磷肽穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形磷酸氟化鈣 (ACFP)復(fù)合體具有緊密結(jié)合和松散結(jié)合的鈣，其中所述復(fù)合體中的結(jié)合鈣少于pH 7.0下形 成的ACP或ACFP復(fù)合體中的緊密結(jié)合的鈣。任選地，ACP或ACFP主要呈堿性形式。
[0140] 在此所提及的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體包括在低于7.0的pH下形成的穩(wěn)定化的 ACP或ACFP復(fù)合體。優(yōu)選地，復(fù)合體在約5.0至低于7.0范圍內(nèi)的pH下形成。更優(yōu)選地，復(fù)合體 在約5.0至約6.0范圍內(nèi)的pH下形成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，復(fù)合體在約5.5的pH下形成。 優(yōu)選地，復(fù)合體中的ACP或ACFP主要呈堿性形式。
[0141 ]穩(wěn)定化的ACP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生：
[0142] (i)獲得包含至少一種磷肽的溶液，并且；
[0143] (ii)混合包含鈣離子、磷酸根離子以及氫氧根離子的溶液，同時(shí)將pH維持在約7.0 或低于7.0下。
[0144] 穩(wěn)定化的ACFP可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生：
[0145] (i)獲得包含至少一種磷肽的溶液，并且；
[0146] (ii)混合包含鈣離子、磷酸根離子、氫氧根離子以及氟化物離子的溶液，同時(shí)將pH 維持在約7.0或低于7.0下。
[0147] 磷肽穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體還可包括其 中復(fù)合體中的ACP具有緊密結(jié)合的鈣和松散的鈣，其中所述復(fù)合體中緊密結(jié)合的鈣小于pH 7.0下形成的ACP或ACFP復(fù)合體中緊密結(jié)合的鈣并且ACP或ACFP主要呈堿性形式，其通過包 括以下的方法可獲得或獲得：
[0148] a)將包含鈣離子的第一溶液、包含磷酸根離子的第二溶液以及任選地包含氟化物 離子的第三溶液混合到包含磷肽和具有從約5至低于7的pH的溶劑的溶液中；并且
[0149] b)通過在混合過程中添加氫氧根離子維持溶液的pH在約5.0至低于7.0下。
[0150] ACP或ACFP中"緊密地"和"松散地"結(jié)合的鈣和磷酸根可使用分析性超濾法確定。 簡而言之，可首先將在維持約7.0或低于7.0下pH的同時(shí)混合的磷肽、鈣、磷酸根以及任選地 氟化物的溶液經(jīng)由0.1微米的過濾器過濾以移除未與復(fù)合體締合的鈣和磷酸根。此游離的 鈣和磷酸根存在于濾液中并且被棄掉。未以任何方式與復(fù)合體締合的任何游離的鈣或磷酸 根將不是生物可利用的，即通過磷肽遞送到牙齒。來自0.1微米過濾的滯留物可進(jìn)一步借助 于以l，〇〇〇g通過3000分子量截留過濾器15分鐘的離心來分析。所得濾液含有與復(fù)合體松散 結(jié)合或締合的鈣和磷酸根。在此離心力下，未與復(fù)合體緊密結(jié)合的鈣和磷酸根被釋放并移 入濾液中。復(fù)合體中緊密結(jié)合的Ca和P i保留在滯留物中。然后可通過從0.1微米過濾中的Ca 和Pi的總量中減去濾液中Ca和Pi的量來確定滯留物中緊密結(jié)合的Ca和Pi的量。
[0151] 在此提及的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體包括如PCT/AU2006/000885中所述的穩(wěn)定 化的ACP或ACFP復(fù)合體，所述專利內(nèi)容通過引用結(jié)合。
[0152] "超負(fù)載（superloaded)"的磷肽或磷蛋白（PP)穩(wěn)定化無定形磷酸f丐(ACP)或無定 形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體。所述復(fù)合體可在任何pH(例如3-10)下形成。優(yōu)選地，磷肽包含 序列-A-B-C-，其中A是磷酸氨基酸，優(yōu)選磷酸絲氨酸，B是包括磷酸氨基酸的任何氨基酸并 且C是谷氨酸、天冬氨酸或磷酸氨基酸。磷酸氨基酸可以是磷酸絲氨酸。PP超負(fù)載有鈣離子 和磷酸根離子。鈣離子可以在30-1000摩爾Ca/摩爾PP范圍內(nèi)，或在30-100或30-50摩爾Ca/ 摩爾PP范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施例中，mol Ca/mol PP為至少25、30、35、40、45或50。
[0153]磷肽或磷蛋白（PP)穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣或無定形磷酸氟化鈣復(fù)合體可具有大 于約30摩爾鈣/摩爾PP的鈣離子含量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，鈣離子含量在約30至100摩 爾鈣/摩爾PP的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，鈣離子含量在約30至約50摩爾鈣/摩爾PP的范圍內(nèi)。 [0154]磷肽或磷蛋白（PP)穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合 體可通過包括以下步驟的方法來產(chǎn)生：
[0155] (i)獲得包含鈣、無機(jī)磷酸鹽以及氟化物(任選的)溶液;并且
[0156] (i i)將（i)與包含PP-ACP的溶液混合。
[0157] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，PP是酪蛋白磷肽(CPP)。
[0158] PP穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體可進(jìn)一步包含按重量計(jì)至少等量的磷酸鈣。優(yōu)選 地，磷酸鈣是CaHPCk。優(yōu)選地，磷酸鈣(例如CaHPCk)與PP穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體是干 混的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，PP-ACP和/或PP-ACFP復(fù)合體:磷酸鈣比為約1:1-50，更優(yōu)選 約1 :1-25，更優(yōu)選約1:5-15。在一個(gè)實(shí)施例中，？?40?和/或??40??復(fù)合體:磷酸鈣比為約 1:10〇
[0159]包含在用于口腔時(shí)具有大于約30摩爾鈣/摩爾PP的鈣離子含量的磷肽或磷蛋白 (PP)穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體的口腔護(hù)理配制 品可通過包括以下步驟的方法產(chǎn)生：
[0160] (i)獲得包含PP-ACP和/或PP-ACFP復(fù)合體的粉末；
[0161] (ii)與有效量的磷酸鈣干混;并且
[0162] (i i i)將干混的PP-ACP和/或PP-ACFP和磷酸鈣混合物配制到口腔護(hù)理配制品中。
[0163] 優(yōu)選地，用于干混的磷酸鈣的形式是任何可溶性的磷酸鈣，包括但不限于CaHP04、 Ca 2HP〇4以及乳酸鈣。
[0164] 本發(fā)明還提供了礦化牙表面或亞表面的方法，所述方法包括以下步驟：
[0165] (i)使牙表面與蛋白質(zhì)破壞劑接觸，并且
[0166] (ii)使牙表面與(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫 締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。
[0167] 牙表面優(yōu)選地是牙釉質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，牙表面是釉質(zhì)中的損傷，諸如由齲齒、 牙侵蝕癥或氟中毒造成的損傷。任何合適的蛋白質(zhì)破壞劑都可用于本發(fā)明的方法中。需要 所述試劑減少要被治療的表面上所形成的蛋白樣屏障，諸如牙齒上的薄膜。適合的試劑的 例子包括漂白劑、去污劑、離液劑諸如尿素、高磷酸鹽濃度、蛋白酶混合物(例如，肽鏈內(nèi)切 酶、蛋白酶以及肽鏈外切酶），以及任何其他的蛋白質(zhì)溶解劑、破壞劑或水解劑。適合的漂白 劑的例子包括次氯酸鈉(NaOCl)和過氧化N-氯甲苯基丙酰胺(cabamide peroxide)漂白劑。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，漂白劑是堿性漂白劑。在一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施例中，堿性漂白劑是 NaOCl。蛋白質(zhì)破壞劑從牙表面溶解并部分或全部地去除蛋白質(zhì)，尤其是薄膜上的蛋白質(zhì)。
[0168] 在此所述的組合物可進(jìn)一步包含游離的氟化物離子。氟化物離子可以來自任何適 合的來源。氟化物離子源可包括游離的氟化物離子或氟化鹽。氟化物離子源的例子包括但 不限于以下項(xiàng)：氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟硅酸鈉以及氟化胺。這些可以溶液(典型 地水性溶液)或懸浮液的形式提供。
[0169] 氟化物離子優(yōu)選地以大于lppm的量存在于組合物中。更優(yōu)選地，存在量大于3ppm。 在另一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選大于lOppm。在下文描述的典型實(shí)施例中，存在量可以為數(shù)百或數(shù) 千ppm。氟化物含量通常以本領(lǐng)域常用的方式以在口腔組合物中的ppm測定。在由一種來源 向穩(wěn)定化ACP提供氟化物的情況下，ppm是指氟化物在所述來源中的濃度，所述來源典型地 為生物可利用的氟化物的溶液或懸浮液。
[0170] 在本發(fā)明說明書上下文中的"磷肽"意指一種氨基酸序列，在所述序列中至少一個(gè) 氨基酸是磷酸化的。優(yōu)選地，磷肽包括氨基酸序列-A-B-C-中的一個(gè)或多個(gè)，其中A是磷酸氨 基殘基，B是包括磷酸氨基殘基的氨基?；鶜埢?，并且C選自谷氨酰基、天冬氨酰或磷酸氨基 殘基。任何的這些磷酸氨基殘基可獨(dú)立地為磷酸絲氨基殘基。B合意地是側(cè)鏈既相對(duì)不大又 不疏水的殘基。其可以是Gly、Ala、Val、Met、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Asp、Glu、Asn、GlnS Lys〇
[0171 ]在另一個(gè)實(shí)施例中，序列中的至少兩個(gè)磷酸氨基酸優(yōu)選為鄰接的。優(yōu)選地，磷酸肽 包括序列A-B-C-D-E，其中A、B、C、D以及E獨(dú)立地為磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、磷 酸組氨酸、谷氨酸或天冬氨酸，并且A、B、C、D以及E中的至少兩種，優(yōu)選為三種是磷酸氨基 酸。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，磷酸氨基酸殘基為磷酸絲氨酸，最優(yōu)選為三個(gè)鄰接的磷酸絲氨 酸殘基。同樣優(yōu)選地，D和E獨(dú)立地為谷氨酸或天冬氨酸。
[0172] 在一個(gè)實(shí)施例中，ACP或ACFP通過酪蛋白磷酸肽(CPP)來穩(wěn)定化，所述酪蛋白磷酸 肽是呈完整的酪蛋白或酪蛋白片段的形式，并且所形成的復(fù)合體優(yōu)選具有化學(xué)式[CPP (ACP) 8]nS[(CPP)(ACFP)8]n，其中n等于或大于1，例如6。所形成的復(fù)合體可以是膠體復(fù)合 體，其中核心顆粒聚集以形成懸浮于水中的大的（例如lOOnm)膠體顆粒。因此PP可以是酪蛋 白蛋白質(zhì)或磷肽。
[0173] PP可以來自任何來源;其可以以較大的多肽形式存在，包括全長酪蛋白多肽，或者 其可以通過胰蛋白酶或酪蛋白其他的酶或化學(xué)消化，或諸如富絲非廷(phosphitin)的其他 磷酸氨基酸富集蛋白質(zhì)，或通過化學(xué)或重組合成而分離得，前體條件是其包括如上所述的 序列-A-B-C-或A-B-C-D-E。在此核心序列旁側(cè)的序列可以是任何序列。然而，優(yōu)選的是在a sl (59-79)[1]、0(1-25)[2]、知2(46-7〇)[3]和<^2(1-21)[4]中的側(cè)翼序列。這些側(cè)翼序列可任 選地通過一個(gè)或多個(gè)殘基的刪除、添加或保守取代而進(jìn)行修飾。側(cè)翼區(qū)的氨基酸組成和序 列不是關(guān)鍵的。
[0174] 在下文的表1中示出了保守取代的例子。
[0175] 表1
[0177] ~側(cè)翼序列還可包括非天然存在的氨基酸殘基。通常遇到的不被遺傳密碼編碼的氨 基酸包括：
[0178] 2-氨基己二酸(Aad)替代Glu和Asp;
[0179] 2-氨基庚二酸(Apm)替代Glu和Asp;
[0180] 2-氨基丁酸(Abu)替代Met、Leu以及其他脂肪族氨基酸；
[0181] 2-氨基庚酸(Ahe)替代Met、Leu以及其他脂肪族氨基酸；
[0182] 2-氨基異丁酸(Aib)替代Gly;
[0183] 環(huán)己基丙氨酸(Cha)替代Val、Leu以及l(fā)ie;
[0184] 高精氨酸(Har)替代Arg和Lys;
[0185] 2,3-二氨基丙酸(0口1')替代1^8、六坪以及把8;
[0186] N-乙基甘氨酸(EtGly)替代代Gly、Pro以及Ala;
[0187] N-乙基天冬酰胺(EtAsn)替代Asn和Gin;
[0188] 羥基賴氨酸(Hyl)替代Lys;
[0189] 別羥基賴氨酸(AHyl)替代Lys;
[0190] 3-(和4)羥基脯氨酸(3Hyp、4Hyp)替代Pro、Ser 以及Thr;
[0191] 別異亮氨酸(Alle)替代Ile、Leu以及Val;
[0192] p-脒基苯丙氨酸替代Ala;
[0193] N-甲基甘氨酸(MeGly，肌氨酸）替代Gly、Pro、Ala;
[0194] N-甲基異亮氨酸(Melle)替代lie;
[0195] 正纈氨酸(Nva)替代Met和其他脂肪族氨基酸；
[0196] 正亮氨酸(Nle)替代Met和其他脂肪族氨基酸；
[0197] 鳥氨酸(Orn)替代 Lys、Arg 以及 His;
[0198] 瓜氨酸(Cit)和蛋氨酸亞砜(MS0)替代Thr、Asn以及Gin;
[0199] N-甲基苯丙氨酸(MePhe)、三甲基苯丙氨酸、鹵代(F、Cl、Br以及I)苯丙氨酸、三氟 苯丙氨酸（trif lourylphenylalanine)替代 Phe〇
[0200] 在一個(gè)實(shí)施例中，PP是選自下組的一種或多種磷肽，所述組由以下各項(xiàng)組成:asl (59-79)[1]、0(1-25)[2]、<^2(46-7〇)[3]以及知2(1-21)[4] :
[0201 ] [ 1 ]Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Se;r(P)-Se;r(P)-Glu-Glu-lle- Val-Pr〇-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79asi(59-79)
[0202] [2]Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pr〇-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-lle-Thr-Arg 25P( 1-25)
[0203] [3]Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser (P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys 70as2(46-70)
[0204] [4]Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys 21aS2( 1-21) 〇
[0205]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化ACP和/或亞錫締合的穩(wěn)定化ACFP 復(fù)合體被摻入到口腔組合物諸如牙膏、漱口劑或用于口腔的配制品中以有助于預(yù)防和/或 治療齲齒、牙齒衰退、牙侵蝕癥或氟中毒、牙本質(zhì)超敏癥、牙菌斑、齦炎或齒根骨膜炎。口腔 組合物包含足以在牙表面形成層的量的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP，優(yōu)選地，所述 層具有等于正常磷灰石的鈣:磷酸根比，例如所述比為約2:1。層可含有為約20重量％的鈣 量。優(yōu)選地，層可表現(xiàn)出元素諸如鈣、磷酸根、氟化物、碳和/或亞錫中的任一種的大致元素 分析，如表3或4中任一個(gè)所示的。亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP和/或ACFP復(fù)合體可占組合物的 0.01-50重量％，優(yōu)選1.0-50%。對(duì)于口腔組合物，優(yōu)選的是，給予的亞錫締合的穩(wěn)定化的 ACP或ACFP復(fù)合體的量為組合物的0.01-50重量％，優(yōu)選1.0重量％-50重量％。在一個(gè)特別 優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的口腔組合物含有約2%的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體 或兩者的混合物。含有以上提到的試劑的本發(fā)明口腔組合物可以適用于口腔的不同形式來 制備和使用，這些形式為諸如包括牙膏、牙粉和液體潔齒劑的潔齒劑，漱口劑，口腔清洗劑， 口腔噴霧劑，涂劑，牙粘固粉，錠劑，口香糖，牙糊劑，牙齦按摩霜，含漱片，乳制品以及其他 食品。根據(jù)本發(fā)明的口腔組合物可進(jìn)一步包含附加的熟知成分，這取決于具體口腔組合物 的類型和形式。本發(fā)明的某些組合物諸如牙膏、牙粉和液體潔齒劑、漱口劑、口腔清洗劑以 及口腔噴霧劑具有相對(duì)較低的粘度并且具有重新礦化作用，而無需在口腔中具有較長的停 留時(shí)間。
[0206] 在本發(fā)明的某些優(yōu)選形式中，口腔組合物可以基本是液體性質(zhì)的，諸如漱口劑、清 洗劑或噴霧劑。在此類制劑中，媒介物典型地是水-醇混合物，所述混合物合意地包含如下 文所述的保濕劑。一般地說，水與醇的重量比在從約1:1至約20:1的范圍內(nèi)。此類型制劑中 的水-醇混合物的總量典型地在制劑的從約70至約99.9重量％的范圍內(nèi)。醇典型地是乙醇 或異丙醇。乙醇是優(yōu)選的。
[0207] 在本發(fā)明的其他希望形式中，組合物可以基本是固體或糊狀性質(zhì)的，例如牙粉、牙 片或牙膏(牙霜)或凝膠樣潔齒劑。這種固體的糊狀口腔制劑的媒介物通常含有牙可接受的 磨光材料。磨光材料的例子包括水不溶性偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、磷酸鈣二水合物、 無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、硅酸鋁、 硅酸鋯、二氧化硅、膨潤土以及它們的混合物。其他適合的磨光材料包括熱固樹脂微粒，諸 如，三聚氰胺-甲醛、苯酚甲醛、以及尿素-甲醛和交聯(lián)的聚環(huán)氧化物以及聚酯。優(yōu)選的磨光 材料包括具有粒徑高達(dá)約5微米、平均粒徑高達(dá)約1.1微米和表面積高達(dá)約50，000cm 2/g的 結(jié)晶二氧化硅、硅膠或膠體二氧化硅以及復(fù)合的無定形堿金屬鋁硅酸鹽。
[0208] 當(dāng)采用外觀清澈的凝膠時(shí)，膠體二氧化硅的磨光劑，諸如在商標(biāo)SYL0ID下以 Syloid 72和Syloid 74,或在商標(biāo)SANT0CEL下以Santocel 100出售的那些，堿金屬鋁硅酸 鹽復(fù)合體特別有用，這是由于它們具有與在潔齒劑中通常使用的膠凝劑-液體(包括水和/ 或保濕劑)系統(tǒng)的折射率接近的折射率。
[0209] 許多稱作"水不溶性的"磨光材料是陰離子性質(zhì)的，并且也包括少量的可溶性材 料。因此，不溶性的偏磷酸鈉可以任何適合的方式形成，例如如由索普應(yīng)用化學(xué)辭典 (Thorpe's Dictionary of Applied Chemistry)，第9卷，第4版，第510-511 頁所說明的。已 知的麥德爾氏鹽(Madrell 's salt)和庫羅爾氏鹽(Kurrol's salt)的不溶性偏磷酸鈉的形 式是適合材料的另外的例子。這些偏磷酸鹽只表現(xiàn)出微弱的水溶性，因此通常被稱為不溶 性的偏磷酸鹽(MP)。在其中存在著少量的可溶性磷酸鹽材料作為雜質(zhì)，通常為少量的百分 比，諸如可達(dá)約4重量％。被認(rèn)為在不溶性偏磷酸鹽的情況下包含可溶性三偏磷酸鈉的可溶 性磷酸鹽材料的量可通過用水洗滌來減少或消除(如果需要）。不溶性的堿金屬偏磷酸鹽通 常以粉末形式采用，以使不超過1 %的材料的粒徑大于37微米。
[0210] 磨光材料通常以約10%至約99%的重量濃度存在于固體或糊狀組合物中。優(yōu)選 地，在牙膏中，以約10%至約75%的量存在，并且在牙粉中以約70%至約99%的量存在。在 牙膏中，當(dāng)磨光材料本質(zhì)上為硅質(zhì)的時(shí)，其通常以約10-30重量％的量存在。其他的磨光材 料典型地以約30-75重量％的量存在。
[0211] 在牙膏中，液體媒介物可包括典型地以制劑的約10重量％至約80重量％的量存在 的水和保濕劑。適合的保濕劑/載體的例子為丙三醇、丙二醇、山梨醇以及聚丙二醇。同樣有 利的是水、丙三醇和山梨醇的液體混合物。在透明的凝膠中，反射率是重要的考慮內(nèi)容，優(yōu) 選采用約2.5-30 % w/w的水，0至約70 % w/w的丙三醇以及約20-80 % w/w的山梨醇。
[0212] 牙膏、霜?jiǎng)┮约澳z典型地含有以約0.1至約10%，優(yōu)選約0.5至約5%w/w比例的 天然或合成的增稠劑或凝膠劑。適合的增稠劑是合成的鋰蒙脫石，合成的膠體鎂堿金屬硅 酉愛鹽復(fù)合體粘土（colloidal magnesium alkali metal silicate complex clay)，例如其 可以拉波特工業(yè)有限公司（Laporte Industries Limited)市售的Laponite (例如CP，SP 2002,0)購得。按重量計(jì)，1^?〇11^6 0為大約58.00%5102、25.40%]\%0、3.05%恥20、0.98% Li20以及一些水和痕量金屬。其真實(shí)的比重為2.53，并且其在8%的濕度下具有1.(^/1111的 表觀容積密度（apparent bulk density)。
[0213] 其他適合的增稠劑包括愛爾蘭苔（Irish moss)、阿爾塔卡拉膠（iota carrageenan)、黃芪膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素(例如，可以Natrosol購得）、羧甲基纖維素鈉以及諸如細(xì) 磨的Syloid(例如244)的膠體二氧化硅。也可以包括增溶劑，諸如保濕多元醇諸如丙二醇、 二丙二醇和己二醇、纖溶劑諸如甲基纖溶劑和乙基纖溶劑、植物油和在直鏈上含有至少約 12個(gè)碳的蠟諸如橄欖油、蓖麻油和凡士林，以及酯諸如醋酸戊酯、醋酸乙酯和苯甲酸芐酯。
[0214] 應(yīng)當(dāng)理解的是，按常規(guī)，口腔制劑通常以適當(dāng)標(biāo)記的包裝被出售或以其他方式分 配。因此，盛裝口腔清洗劑的瓶子應(yīng)當(dāng)具有對(duì)其本質(zhì)上作為口腔清洗劑或漱口劑的描述的 標(biāo)簽，以及具有其使用說明；并且牙膏、霜?jiǎng)┗蚰z通常位于軟管(cllapsible tube)內(nèi)，典 型地為鋁、襯里鉛或塑料制品，或其他的擠壓器、栗或壓力配送機(jī)以計(jì)量給出內(nèi)容物，其具 有對(duì)其本質(zhì)上作為牙膏、凝膠或牙霜的描述的標(biāo)簽。
[0215] 在本發(fā)明組合物中可使用有機(jī)表面活性劑以增加預(yù)防功能，幫助充分并完全地將 活性劑分散在整個(gè)口腔中，并且使得本發(fā)明組合物為美容上更加可接受的。有機(jī)表面活性 材料優(yōu)選為本質(zhì)上為陰離子、非離子或兩性的，并且優(yōu)選不與活性劑相互作用。優(yōu)選以去污 劑材料作為表面活性劑，所述去污劑材料給予組合物清潔和發(fā)泡特性。陰離子表面活性劑 的適合的例子為高級(jí)脂肪酸單甘油酯單硫酸酯水溶性鹽，諸如氫化椰子油脂肪酸的單硫酸 酯單甘油酯的鈉鹽、諸如十二烷基硫酸鈉的較高烷基硫酸鹽、諸如十二烷基苯磺酸鈉的烷 基芳基磺酸鹽、高級(jí)烷基磺酸-醋酸鹽、1，2_二羥丙烷磺酸的高級(jí)脂肪酸酯，以及低級(jí)脂肪 族氨基羧酸化合物的基本飽和的高級(jí)脂肪族?；０坊衔?，諸如在脂肪酸、烷基或酰基 自由基等等中具有12至16個(gè)碳的那些。最后提到的酰胺類的例子為N-月桂酰肌氨酸，以及 N-月桂酰、N-十四酰或N-十六酰肌氨酸的鈉、鉀及乙醇胺鹽，它們基本上都不含肥皂或類似 的高級(jí)脂肪酸材料。這些肌氨酸化合物(sarconite)在本發(fā)明口腔組合物中的用途特別具 有優(yōu)勢，這是因?yàn)槌私档脱例X釉質(zhì)在酸溶液中的溶解性以外，這些材料在抑制由于碳水 化合物分解導(dǎo)致的口腔中的酸形成中表現(xiàn)出延長的顯著效應(yīng)。適合使用的水溶性非離子表 面活性劑的例子為氧化乙烯和與之反應(yīng)的不同反應(yīng)性的具有長疏水鏈(例如，約12至20個(gè) 碳原子的脂肪族鏈）的含氫化合物的縮合產(chǎn)物，其縮合產(chǎn)物（"乙氧化物(ethoxamers)"）含 有親水的聚氧化乙烯部分，諸如聚(氧化乙烯）與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多羥基醇（例 如，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）和聚氧化丙烯(例如，普朗尼克(Pluronic)材料）的縮合產(chǎn) 物。
[0216]表面活性劑典型地以約0.1-5重量％的量存在。需要指出的是，表面活性劑可幫助 本發(fā)明的活性劑的溶解，并且因而減少了對(duì)增溶保濕劑的需要量。
[0217]不同的其他材料可以被摻入本發(fā)明的口腔制劑中，諸如，增白劑、防腐劑、硅樹脂、 葉綠素化合物和/或與氨化合的材料，諸如尿素、磷酸氫二銨，以及它們的混合物。將這些佐 劑(當(dāng)存在時(shí)）以對(duì)所希望的特性和性質(zhì)基本上無不利影響的量摻入制劑中。
[0218] 也可以采用任何適合的調(diào)味或甜味材料。適合的調(diào)味組分的例子是調(diào)味油，例如， 綠薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、檫木油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬郁蘭油、肉桂油、檸檬 油和桔油，以及甲基水楊酸鹽。適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、環(huán)拉 酸鈉、紫蘇糖、AMP(天冬氨酰苯丙氨酸甲酯）、糖精等等。適當(dāng)?shù)?，調(diào)味劑和甜味劑可各自或 一起包含制劑的〇. 1 %至5 %以上。
[0219] 本發(fā)明的組合物還可被摻入糖錠中，或口香糖或其他產(chǎn)品中，例如通過攪拌加入 溫的香糖膠基或覆以香糖膠基的外表面，其例示為節(jié)路頓膠、橡膠膠乳、乙烯基樹脂等，合 意地伴以常規(guī)的增塑劑或軟化劑、糖或其他甜味劑或諸如葡萄糖、山梨醇等等。本發(fā)明的組 合物可以是雙相組合物，其中每相允許組分在不同的時(shí)間段內(nèi)釋放。例如，在使用中，雙相 組合物可使亞錫締合的穩(wěn)定化ACP和/或亞錫締合的穩(wěn)定化ACFP，優(yōu)選CPP-ACP/SnF 2和/或 CPP-ACFP/SnF2以比能夠增加或維持溶液pH的化合物從第二相中的釋放更快的速率從第一 相中釋放。優(yōu)選地，雙相組合物是雙相口香糖。
[0220]替代性組合物可以是提供穩(wěn)定化的ACP或ACFP和亞錫化合物的組合物，然后所述 組合物在原位諸如口腔中形成亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP。示例性組合物可以是含有 于丸狀物中的穩(wěn)定化的ACP或ACFP和于中心咀嚼物中的亞錫化合物的口香糖。
[0221]在另一方面中，本發(fā)明提供了包括藥物組合物的組合物，這些藥物組合物包含如 上所述的（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的 ACP或ACFP復(fù)合體中的任一種，以及能夠增加或維持溶液pH的化合物和藥學(xué)上可接受的載 體。此類組合物可選自由牙用的防齲齒組合物和治療組合物組成的組。牙用組合物或治療 組合物可呈凝膠、液體、固體、粉末、霜?jiǎng)┗蝈V劑的形式。治療組合物也可以是片劑或膠囊。 在一個(gè)實(shí)施例中，亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體基本上只是這種組合物的重新礦 化活性組分。例如，可采用含有以下各項(xiàng)的霜?jiǎng)┲苿?水;甘油;CPP-ACP/SnF 2; D-山梨醇;二 氧化硅;羧甲基纖維素鈉(CMC-Na);丙二醇;二氧化鈦;木糖醇;磷酸;瓜膠;氧化鋅;糖精鈉； 對(duì)羥基苯甲酸乙酯;氧化鎂;對(duì)羥基苯甲酸丁酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
[0222] 本發(fā)明進(jìn)一步包括如上所述的制劑，并且提供關(guān)于其用于治療或預(yù)防齲齒或牙齒 衰退、牙侵蝕癥和氟中毒、牙本質(zhì)超敏癥、牙菌斑、齦炎或齒根骨膜炎中的任何一種或多種 的使用說明書。
[0223] 在另一個(gè)實(shí)施例中，在此所述的本發(fā)明組合物不包含磷酸鹽緩沖液和/或鈣螯合 劑。例如，在此所述的潔齒劑可不包含磷酸鹽緩沖液和/或鈣螯合劑。
[0224] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于牙礦化的組合物，所述組合物包含亞錫締 合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體，其中所述組合物不包含磷酸鹽緩沖液和/或鈣螯合劑。
[0225] 在另一個(gè)實(shí)施例中，在此所述的本發(fā)明組合物不包含粘度調(diào)節(jié)劑，或?yàn)?.5至50 % 的粘度調(diào)節(jié)劑。
[0226] 在另一個(gè)實(shí)施例中，在此所述的本發(fā)明組合物不包含羧甲基纖維素鈉，或具有0.7 至1.0的酯化度的0.01%至10%羧甲基纖維素鈉。
[0227] 在一個(gè)實(shí)施例中，組合物的活性組分基本由亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合 體組成。
[0228] 在另一方面中，提供了治療或預(yù)防齲齒、牙齒衰退、牙侵蝕癥和氟中毒、牙本質(zhì)超 敏癥、牙菌斑、齦炎以及齒根骨膜炎中每個(gè)的一種或多種的方法，所述方法包括向受試者的 牙齒給予(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的 ACP或ACFP復(fù)合體的步驟。復(fù)合體的局部給藥是優(yōu)選的。所述方法優(yōu)選包括給予于如上所述 的配制品中的復(fù)合體。
[0229] 在另一方面中，提供了（a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b) 亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體在用于治療和/或預(yù)防齲齒、牙齒衰退、牙侵蝕癥和 氟中毒、牙本質(zhì)超敏癥、牙菌斑、齦炎以及齒根骨膜炎中一種或多種的組合物的制造中的用 途。
[0230] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面中，提供了用于牙修復(fù)的組合物，所述組合物包括已向其 添加(a)包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物，或(b)亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或 ACFP復(fù)合體的牙修復(fù)材料。牙修復(fù)材料的基質(zhì)可以是玻璃離子粘固劑、復(fù)合材料或相容的 任何其他修復(fù)材料。優(yōu)選玻璃離子粘固劑。優(yōu)選的是，包含在牙修復(fù)材料中的穩(wěn)定化的亞錫 締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體，優(yōu)選CPP-ACP/SnF 2復(fù)合體或CPP-ACFP/SnF2復(fù)合體的量 為0.01-80重量％，優(yōu)選0.5-10%并且更優(yōu)選1-5重量％。含有以上提到的試劑的本發(fā)明牙 修復(fù)材料可以適用于牙科應(yīng)用的不同方式來制備和使用。根據(jù)本實(shí)施例的牙修復(fù)材料可進(jìn) 一步包含其他離子，例如抗菌離子Zn 2+、Ag+等或其他附加成分，這取決于具體牙修復(fù)材料的 類型和形式。優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的牙修復(fù)材料的pH在2-10,更優(yōu)選5-9并且甚至更優(yōu)選 5-7之間。優(yōu)選的是，含有亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP復(fù)合體的牙修復(fù)材料的pH在約2至 10范圍內(nèi)，更優(yōu)選在約5至9范圍內(nèi)并且甚至更優(yōu)選在約5至7范圍內(nèi)。
[0231] 應(yīng)當(dāng)清楚理解的是，盡管本說明書具體述及了在人類中的應(yīng)用，本發(fā)明也可用于 獸醫(yī)目的。因此，在所有方面中本發(fā)明對(duì)諸如牛、羊、馬和家禽的家畜;對(duì)于諸如貓和狗的寵 物;對(duì)于動(dòng)物園動(dòng)物都有用處。
[0232] 礦化組合物的一個(gè)例子包含以下（以比例遞減的順序）：
[0233] 水
[0234] 甘油
[0235] CPP-ACP/SnF2
[0236] D-山梨醇
[0237] 二氧化硅
[0238] 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)
[0239] 丙二醇
[0240] 二氧化鈦
[0241] 木糖醇 [0242] 磷酸 [0243] 瓜膠 [0244] 氧化鋅
[0245] 糖精鈉
[0246] 對(duì)羥基苯甲酸乙酯
[0247] 氧化鎂
[0248] 對(duì)羥基苯甲酸丁酯
[0249] 對(duì)羥基苯甲酸丙酯
[0250]本發(fā)明現(xiàn)在將參見以下非限制性實(shí)例來進(jìn)行進(jìn)一步說明。
[0251] 實(shí)例 1
[0252] 酪蛋白磷肽-無定形磷酸鈣(CPP-ACP)以商品名Recaldent?從吉百利企業(yè)有限公 司（Cadbury Enterprises Pte Ltd)獲得。以下述方式來制備一種溶液:使用CPP_ACP、SnF2 和NaF來產(chǎn)生0 ? 4%w/v CPP-ACP，220ppm為SnF2形式的F，和70ppm為NaF形式的F，pH 5 ? 6。具 體地，CPP-ACP/SnF2復(fù)合體通過以下方式制備:將CPP-ACP添加到蒸餾/去離子水，并且然后 添加SnF 2 (固體)和NaF并添加1M HC1以維持pH在4.0-6.5之間。不允許pH達(dá)到6.5以上。添加 的酸的總體積小于CPP_ACP/SnF2溶液體積的1 %。此溶液命名為穩(wěn)定化的SnF2/ACP。雖然在 此方法中添加了 NaF，但是NaF是次要組分并且大多數(shù)的氟化物源自于SnF2。所述方法可僅 使用SnF2(沒有NaF)來進(jìn)行。以下述方式來制備另一種溶液：使用CPP-ACP和NaF來產(chǎn)生 0 ? 4 % w/v CPP-ACP，和290ppm為NaF形式的F，pH 5 ? 6。此溶液命名為穩(wěn)定化的NaF/ACP。
[0253] 兩種溶液均在室溫(20°C )穩(wěn)定多月，而不產(chǎn)生沉淀。對(duì)兩種溶液重新礦化釉質(zhì)亞 表面損傷的能力進(jìn)行測試。使用雷諾，（1997)，牙科研究雜志(J Dent Res)76:1587-1595的 方法在第三磨牙釉質(zhì)塊中制備人類牙齒釉質(zhì)脫礦化的亞表面損傷。通過在37°C下將這些塊 的一半單獨(dú)地懸浮于穩(wěn)定化的SnF 2/ACP溶液中并且將另一半懸浮于NaF/ACP溶液中7天來 進(jìn)行重新礦化。在重新礦化后，將釉質(zhì)塊嵌埋、切片并且使其接受如先前所述的雷諾（1997) 的橫向顯微放射照相術(shù)和光密度圖像分析以測定如表2中所示的百分比礦物質(zhì)含量增益 (%重新礦化）。使用杜凱氏最誠實(shí)顯著性差異(Tukey HSD)事后檢定比較所確定的平均數(shù) 差異的單向方差分析顯示，使用穩(wěn)定化SnF2/ACP溶液的處理使重新礦化的水平顯著增加 32%〇
[0254] 表2.穩(wěn)定化的SnF2/ACP相對(duì)于穩(wěn)定化的NaF/ACP對(duì)釉質(zhì)亞表面損傷的重新礦化。
[0256] *顯著性差異p〈0.01
[0257] 使用掃描電子顯微鏡的釉質(zhì)損傷分析（圖1和2)揭示，用穩(wěn)定化SnF2/ACP處理的損 傷進(jìn)一步具有表層。出人意料地，穩(wěn)定化的SnF 2/ACP配制品產(chǎn)生明顯更強(qiáng)的釉質(zhì)亞表面損 傷重新礦化(表2)并且還似乎形成保護(hù)性表層，證明了穩(wěn)定化的SnF 2/ACP配制品的意想不 到的優(yōu)越性。表層的使用掃描電子顯微鏡-能量分散光譜(SEM-EDS)的實(shí)驗(yàn)（圖3和表3)證實(shí) 其是磷灰石。表層EDS分析顯示其含有10.33重量％?和21.18重量％Ca，得出了為2.05的典 型的磷灰石Ca:P重量％比。健康釉質(zhì)含有15.26重量％?和30.99重量％0 &，得出了為2.03的 同樣典型的磷灰石Ca:P重量％比。
[0258]這些數(shù)據(jù)顯示，表層由磷灰石組成，然而，所述表層具有更高的Sn(l. 23重量％相 對(duì)于健康釉質(zhì)的〇重量％)和氟化物(0.54重量％相對(duì)于健康釉質(zhì)的0.11%)。這當(dāng)然是符合 含有Sn和F的CPP穩(wěn)定化的SnF 2/ACP溶液。CPP也參與表層的形成，因?yàn)楸韺又械腃為26.53重 量％，而健康釉質(zhì)中的C僅大約10重量％ (表4)。這支持了以下機(jī)制，由此亞錫離子可在牙齒 表面處交聯(lián)磷肽穩(wěn)定化的ACP或穩(wěn)定化的ACFP以形成可保護(hù)牙齒表面免受脫礦化的層。
[0259] 這些結(jié)果表明CPP穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理不僅產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上更好的亞表面重新礦 化，而且還產(chǎn)生均勻的保護(hù)性表層。
[0260] 亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP在交聯(lián)的表層中的保持將（i)防止牙齒敏感性，因 為其密封牙本質(zhì)小管，（ii)防止菌斑形成，因?yàn)槠浜锌咕x子Sn并且(iii)防止牙侵蝕癥 和齲齒。其還促進(jìn)亞表面重新礦化。不意圖受任何理論或作用機(jī)制的束縛，似乎亞錫離子通 過交聯(lián)釉質(zhì)表面的CPP-ACP或CPP-ACFP而有助于促進(jìn)表層。
[0261] 表3. SEM-EDS對(duì)由穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理所產(chǎn)生的礦化表層的元素分析。
[0262]
[0263] 其中排除了嵌埋的樹脂的不同層的更詳細(xì)的掃描電子顯微鏡-能量分散光譜 (SEM-EDS)分析示出在表4中。此表顯示表3中健康釉質(zhì)中的高的碳含量包括了樹脂。當(dāng)樹脂 被排除，健康釉質(zhì)的碳含量在6至10重量％的范圍內(nèi)。由CPP穩(wěn)定化的SnF 2/ACP處理產(chǎn)生的 表層的碳含量比健康釉質(zhì)大幾乎3倍，表明磷肽存在于層中。由亞錫締合的穩(wěn)定化ACP復(fù)合 體形成的保護(hù)性表層提供了氟化物源，因?yàn)榈V化表層中的氟化物水平比健康釉質(zhì)中的氟化 物水平大5倍。此外，所存在的氟化物水平大于重新礦化的損傷中存在的氟化物水平。表層 中存在的亞錫水平比重新礦化的損傷明顯大12倍。
[0264] 使用亞錫締合的ACP重新礦化的損傷中的氟化物水平大于CPP-ACP和氟化鈉的氟 化物水平。此外，相比于CPP-ACP和氟化鈉，由亞錫締合的ACP重新礦化的損傷中存在鈣的增 加。此鈣水平接近健康釉質(zhì)中存在的鈣水平。
[0265] 表4.SEM-EDS對(duì)由CPP穩(wěn)定化的SnF2/ACP處理所產(chǎn)生的礦化表層的詳細(xì)元素分析。
[0267] a.薩比特（Sabet)等人科學(xué)世界雜志（Scientific World Journal)(2012)
[0268] b.ND=尚未確定
[0269] c.Ca:P重量％ :HA = 2.157并且ACP = 1.941
[0270] 實(shí)例2
[0271 ]此實(shí)例描述測量溶液中的CPP結(jié)合(緊密結(jié)合）、松散結(jié)合和游離離子的實(shí)驗(yàn)方案。
[0272] 取實(shí)例1中制備的每種溶液的樣品并且使用3000分子量截留的Centriprep 3超濾 膜收集小于1〇%的濾液。含有樣品的〇6111：1^口代口在使用從10.5轉(zhuǎn)子的貝克曼(136〇1〇]1&11) J2-21離心機(jī)中以1，000g離心15分鐘。取Centriprep離心前的原始樣品和Centriprep離心 后的濾液樣品以用于分析鈣、磷酸根、氟化物以及亞錫濃度。原始樣品的分析得到總鈣、磷 酸根、氟化物以及亞錫離子濃度并且濾液的分析得到游離的（未結(jié)合)鈣、磷酸根以及氟化 物濃度?？倽舛扰c未結(jié)合濃度之間的差值為CPP的Ca、P i、F以及Sn結(jié)合濃度。
[0273] 實(shí)例3
[0274] 根據(jù)本發(fā)明可產(chǎn)生局部用的霜?jiǎng)鏊獎(jiǎng)┚哂幸韵鲁煞郑?br>[0275] 水
[0276] 甘油
[0277] 穩(wěn)定化的 SnF2/ACP和 / 或 SnF2/ACFP
[0278] D-山梨醇
[0279] 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)
[0280] 丙二醇
[0281] 二氧化硅
[0282] 二氧化鈦
[0283] 木糖醇
[0284] 磷酸
[0285] 氟化鈉
[0286] 調(diào)味料
[0287] 糖精鈉
[0288] 對(duì)羥基苯甲酸乙酯
[0289] 對(duì)羥基苯甲酸丙酯
[0290] 對(duì)羥基苯甲酸丁酯
[0291] 實(shí)例4
[0292] 根據(jù)本發(fā)明可產(chǎn)生口腔清洗配制品，所述配制品具有以下組成：
[0293] 水
[0294] 醇
[0295] 泊洛沙姆(Poloxamer)407
[0296] 十二烷基硫酸鈉
[0297] 穩(wěn)定化的 SnF2/ACP和 / 或 SnF2/ACFP
[0298] 氟化鈉
[0299] 調(diào)味料 [0300] 糖精鈉
[0301] 對(duì)羥基苯甲酸乙酯 [0302] 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 [0303] 對(duì)羥基苯甲酸丁酯 [0304]實(shí)例5
[0305]根據(jù)本發(fā)明可產(chǎn)生無糖口香糖配制品，所述配制品具有以下組成：
[0306]結(jié)晶的山梨醇/甘露醇/木糖醇 [0307]香糖膠基 [0308]碳酸鈣
[0309] 甘油
[0310] 穩(wěn)定化的 SnF2/ACP和 / 或 SnF2/ACFP
[0311] 氟化鈉 [0312] 調(diào)味油 [0313]水
[0314] 實(shí)例6
[0315] 以下是用于CPP穩(wěn)定化的ACP/SnF2的溶液離子分析的方案。如下制備總的（緊密結(jié) 合和松散結(jié)合的)和緊密結(jié)合的樣品：
[0316] 總的（緊密結(jié)合和松散結(jié)合的）：取lml 0.4%CPP-ACP/220ppm F(為SnF2形式）/ 70ppm F(為NaF形式)溶液并且將其放入19ml的1M HN03中并且在室溫下在恒定緩慢地底至 底的混合(20rpm)下溫育24小時(shí)。將混合物以1000g在室溫下離心15分鐘。針對(duì)鈣、亞錫、磷 酸根以及氟化物對(duì)上清液進(jìn)行分析。
[0317] 松散地結(jié)合：取0.4%CPP-ACP/220ppm F(為SnF2形式)/70ppm F(為NaF形式）溶液 的樣品并且放入具有1000MWC0過濾器的centricon中并且在室溫下以3000g離心1小時(shí)以產(chǎn) 生足夠的濾液(〈總樣品的10%以未影響平衡），用于由原子吸收分光光度法(AAS)和離子色 譜法(1C)進(jìn)行的分析。然后測定濾液以得出松散結(jié)合的離子。
[0318] 通過離子色譜法(針對(duì)氟化物和磷酸根)和原子吸收光譜測定法(針對(duì)鈣和亞錫） 來確定溶液中的總的和松散結(jié)合的鈣、亞錫、磷酸根以及氟化物。
[0319]根據(jù)總的與松散結(jié)合的之間的差值來計(jì)算CPP緊密結(jié)合(膠體滯留物）的離子(如 以上所說明的）?；诖藢?shí)例，亞錫締合的ACP復(fù)合體具有約6至8摩爾/摩爾磷肽的亞錫離子 含量。
[0320]表5.通過原子吸收光譜測定法(針對(duì)亞錫和鈣)和離子色譜法(針對(duì)氟化物和磷酸 根)對(duì)pH 5? 5和pH 4? 0下的0? 4%CPP-ACP/220ppm為SnF2形式的F/70ppm為NaF形式的F溶液 進(jìn)行的離子分析。
[0322] 實(shí)例7
[0323] 使用通過以下五種溶液促進(jìn)而建立的口腔內(nèi)重新礦化模型設(shè)計(jì)了此原位研究來 比較重新礦化：
[0324] 1)0.4% (w/v).1?磷肽穩(wěn)定的無定形磷酸^(CPP-ACP)、220ppm氟化亞錫(SnF2)和 70ppm氟化鈉(NaF)(在圖7中示出為2%CPP-ACP+SnF 2);
[0325] 2)0.4%(￥八）〇?卩-厶〇卩和29(^口111他卩；
[0326] 3)0.4% (w/v)CPP-ACP；
[0327] 4)不含CPP-ACP的220ppm SnF2和70ppm NaF(在圖7中示出為SnF2);以及
[0328] 5)290ppm NaF。
[0329] 在此模型中，受試者佩戴腭矯治器并且用5mL溶液一天清洗4次，進(jìn)行五個(gè)連續(xù)14 天的處理周期(包括周末)并且在每個(gè)處理周期期間用不同的溶液清洗。
[0330] 此隨機(jī)控制研究使用了雙盲、五向交叉設(shè)計(jì)來評(píng)估五種溶液增強(qiáng)釉質(zhì)重新礦化的 作用，使用了 口腔內(nèi)重新礦化模型。每種溶液含有相同量的290ppmF(相當(dāng)于以1:5稀釋的牙 膏中的1450ppm F)[參見上文]。將受試者隨機(jī)分配給五種溶液中的一種，進(jìn)行第一處理期 并且一周清洗休息期之后，交叉至另一種溶液進(jìn)行第二處理周期。對(duì)于五種處理重復(fù)此過 程。每個(gè)受試者佩帶定做的含有四個(gè)預(yù)消毒的釉質(zhì)板(enamel slab)的腭矯治器，這些釉質(zhì) 板含有人工產(chǎn)生的亞表面損傷，并且用5mL所分配的溶液一天清洗四次，連續(xù)進(jìn)行14天(包 括周末）（處理周期），然后咳出所有溶液，積聚唾液并且繼續(xù)佩帶他們的矯治器。每天進(jìn)行 四次清洗，即（i)早飯后，（ii)午飯后，（iii)晚飯后以及（iv)晚上就寢前。每個(gè)處理周期的 每天的第一次清洗之后，受試者在不同的三天時(shí)咳出溶液并且將唾液積聚到干凈的小管中 以用于離子分析。受試者將他們用其溶液清洗的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間寫入日記。受試者被告知 在處理周期的持續(xù)時(shí)間期間保持其正常飲食和口腔衛(wèi)生程序。在研究周期期間，在受試者 正?？谇恍l(wèi)生程序過程中將矯治器移除。在移除矯治器以便進(jìn)行口腔衛(wèi)生程序之后，受試 者按照所告知的使用牙刷和無氟化物的假牙牙膏(兩者均為供應(yīng)的)清潔其矯治器，避開槽 區(qū)，并且在放回矯治器之前用DDW溫和地清洗其矯治器。當(dāng)從口腔中取出時(shí)，將矯治器保存 在密封的濕容器中。所有受試者在研究的持續(xù)時(shí)間期間使用發(fā)起人提供的標(biāo)準(zhǔn)氟化物牙膏 刷牙。受試者在每個(gè)14天處理周期結(jié)束時(shí)帶著其矯治器和日記返回到臨床試驗(yàn)點(diǎn)。
[0331]研究者和受試者都不知道被給予了哪種處理。研究者和記錄者都未獲得處理代 碼。配發(fā)測試溶液或監(jiān)督其使用的人員不參與釉質(zhì)半板的檢測以使?jié)撛谄钭钚』?。在?線檢測之后，受試者被指定受試者編號(hào)。將受試者編號(hào)記錄在其病例報(bào)告表格上。受試者被 隨機(jī)地指定來在第一處理周期期間使用一種溶液，然后交叉至另一種溶液進(jìn)行第二至第五 處理周期。對(duì)于交叉研究中的處理次數(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)化表來實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化。原位研究的結(jié)果 示出在圖7中。這些結(jié)果顯示，在原位模型中，與單獨(dú)的氟化鈉、氟化亞錫和氟化鈉、單獨(dú) CPP-ACP或具有氟化鈉的CPP-ACP相比，包含亞錫締合的穩(wěn)定化復(fù)合體(為2 %CPP-ACP，具有 氟化亞錫和氟化鈉，最右列，在此也稱之為穩(wěn)定化的SnF2/ACP)的溶液提供了明顯更大的釉 質(zhì)亞表面重新礦化水平。標(biāo)記為2 % CPP-ACP+NaF和2 % CPP-ACP+SnF2的兩個(gè)最右列是明顯 不同的(P〈〇.01)。這清楚地證明在體內(nèi)，口腔中，本發(fā)明的亞錫締合的穩(wěn)定化復(fù)合體具有優(yōu) 異的重新礦化損傷的能力。
[0332]通過獲取上牙弓和下牙弓的海藻酸鹽印模來制備每個(gè)受試者的腭矯治器，從這些 印模中產(chǎn)生研究模型并且對(duì)其進(jìn)行咬合(articulated)。針對(duì)每個(gè)受試者制造了覆蓋牙弓 中的第一前磨牙至最后牙齒的可移除的腭丙烯酸矯治器。矯治器由通過四個(gè)不銹鋼卡環(huán)保 持在口腔中的腭板組成。矯治器的相鄰于上頌前磨牙/磨牙的腭面的每個(gè)側(cè)面上的槽容納 含有脫礦化的亞表面損傷的兩個(gè)釉質(zhì)半板。因此，每個(gè)矯治器含有四個(gè)釉質(zhì)半板。矯治器被 設(shè)計(jì)成確保其表面是平滑的并且對(duì)受試者來說是舒適的。
[0333] 從墨爾本的皇家牙科醫(yī)院（Royal Dental Hospital of Melbourne)和私人診所 中的口腔外科醫(yī)師和全科醫(yī)師獲得拔出的第三磨牙。將任何連接的軟組織去除并且將牙齒 在蒸餾的去離子水(DDW)中洗滌。此研究中的所有牙齒通過在室溫下于10% (v/v)中性緩沖 的福爾馬林溶液保存至少兩周來進(jìn)行消毒。在福爾馬林中保存之后，將牙齒在DDW中充分地 洗滌并且保存在DDW中直到需要。選擇具有最小破裂、染色和氟中毒(如在解剖顯微鏡下所 觀察的）的消毒釉質(zhì)的健康的相對(duì)較平坦的頰面和舌面并且同樣將其用DDW充分地洗滌。將 包括淺裂紋的外釉質(zhì)表面去除，然后在低速反角的牙科機(jī)頭（slow speed contra-angle dental handpiece)上使用Sofiex?(3M)磨盤濕磨光到鏡面光潔度。然后使用水冷卻的金剛 石片鋸將牙齒的每個(gè)磨光表面鋸成大約8X4mm板，并且用耐酸的指甲油覆蓋整個(gè)板，除了 兩個(gè)(咬合面的和齒齦的）近中遠(yuǎn)側(cè)窗(大約lX7mm)，彼此分隔約1mm。通過以下方式在釉質(zhì) 窗口中創(chuàng)建損傷：將每個(gè)板固定到3-4cm的黃色牙粘錯(cuò)棒的末端上并且將其在37°C下于 40mL的無攪拌的脫礦化緩沖液中浸沒四天，所述緩沖液由80mL/L Noverite K-702(聚丙烯 酸酯（polycacry late )，俄亥俄州威克利夫的路博潤公司（Lubrizol Corporation， Wickliffe，0H);白色，1987)、500mg/L羥基磷灰石(Bic)-Gel?HTP，加利福尼亞州里士滿的 生物雷德實(shí)驗(yàn)室(Bio Rad Laboratories,Richmond CL))以及0.1mol/L乳酸(新南威爾士 奧本的亞杰斯化學(xué)公司(Ajax Chemicals,Auburn NSW))組成，pH 4.8。兩天后，溶液產(chǎn)生變 化，這時(shí)將板從溶液中移除，用DDW清洗三次，吸干并且放入新鮮的脫礦化緩沖液中。在脫礦 化四天后類似地對(duì)板進(jìn)行清洗和干燥。此脫礦化程序產(chǎn)生一致的亞表面損傷，80至llOwii 深，具有完整的表層，如通過人工損傷切片的顯微放射照相術(shù)損傷評(píng)價(jià)的。在脫礦化后，穿 過每個(gè)窗的中線將每個(gè)釉質(zhì)板鋸成兩個(gè)4X4mm板并且每個(gè)板的切割表面用指甲油覆蓋。將 每個(gè)板的一半保留以作為脫礦化對(duì)照（對(duì)照半板)并且與一滴DDW-起保存在標(biāo)記的0.5mL 微量離心管中，從而創(chuàng)建濕化的環(huán)境。使用牙科蠟將釉質(zhì)板的另一半嵌入口腔內(nèi)的矯治器 中以用于重新礦化方案(測試半板）。注意不要用蠟覆蓋人工損傷。在原位處理周期結(jié)束時(shí)， 將釉質(zhì)半板移除并且替換為新的預(yù)消毒的釉質(zhì)半板，以開始新的測試周期。每個(gè)處理周期 之后，將每個(gè)測試半板與其對(duì)照半板配對(duì)并且對(duì)其進(jìn)行嵌埋、切片以及分析以確定礦物質(zhì) 變化。
[0334] 將每對(duì)釉質(zhì)半板(重新礦化半板與其脫礦化對(duì)照半板配對(duì)）的指甲油小心地移除 并且用蒸餾的去離子水(DDW)充分地清洗。將釉質(zhì)半板對(duì)(重新礦化半板與其脫礦化對(duì)照半 板配對(duì)）以其切割面朝上放入小塑料瓶中，其中損傷窗是平行的，將透明冷固化甲基丙烯酸 樹脂(Paiadur，賀利氏古莎公司（Heraeus Kulzer)，德國（Germany))倒在半板上并且允許 其在室溫下定型。為了鑒定測試和對(duì)照半板，在靠近測試釉質(zhì)半板的甲基丙烯酸酯塊的側(cè) 面上畫出永久性的鑒定標(biāo)記。使用內(nèi)部環(huán)形鋸齒的顯微切片機(jī)(Leitz 1600,恩斯特萊茨韋 茨拉爾公司(Ernst Leitz Wetzlar)，德國），穿過兩個(gè)半損傷的中線，垂直于損傷表面來從 嵌埋半板切割出200-300_厚的切片。然后使用具有1200粒度的研磨紙的RotoPol21/ RotoForce4(斯特爾（（Struers)，丹麥(Denmark))研磨器械將切片向下研磨80±5iim。將研 磨切片從研磨器械移除并且在DDW中清洗、吸干并且保存在載玻片之間的軟組織上。通過以 下方式對(duì)來自同一釉質(zhì)板的含有重新礦化的半損傷和配對(duì)的脫礦化的對(duì)照半損傷的每個(gè) 切片進(jìn)行射線照相：與10 x 37 ? 5WI1厚增量的錯(cuò)制梯級(jí)（aluminium stepwedge)-起，使用 Microchrome高分辨率玻璃板（3〃 X 3〃 X 0 ? 06〃 ;Microchrome，美國），并且在20kV和30mA下 進(jìn)行鎳過濾銅Ka輻射8分鐘，其中使用XMR顯微放射照相術(shù)系統(tǒng)（衍射技術(shù)有限公司 (Diffraction Technologies Pty Ltd))，帶有具有銅革E1 的帕納科(PANalytical)細(xì)焦玻璃 XRD管（PW2213/20)，由DF3發(fā)生器（斯派曼高壓電子公司（Spellman High Voltage Electronics Corporation))提供動(dòng)力。將每個(gè)玻璃板在Microchrome顯影劑D5( 1:4稀釋， Microchrome，美國）中顯影五分鐘，放入冰醋酸停顯浴中30秒并且在Microchrom顯影劑F4 (1:4稀釋，Microchrome，美國）中定影五分鐘。將所有光化學(xué)品的溫度維持在20°C。
[0335] 通過Dialux 20顯微鏡（恩斯特萊茨韋茨拉爾公司，德國）經(jīng)由透射光觀察損傷的 放射照相圖像。在PC(奔騰(PentiumHlI)上運(yùn)行的成像軟件（圖像Pro Plus 7版）的控制下 通過數(shù)碼相機(jī)(Insight?)獲取圖像。使用給予2與256之間的灰度值讀數(shù)的程序的線亮度功 能來掃描損傷和健康釉質(zhì)的鄰區(qū)的圖像。選擇沒有人為現(xiàn)象或裂紋的區(qū)域用于分析。每次 掃描包括從牙齒表面至健康釉質(zhì)取得的200個(gè)讀數(shù)。掃描每個(gè)載玻片上的梯級(jí)圖像，并且將 平均的步灰度值讀數(shù)相對(duì)于鋁厚度進(jìn)行作圖。牙齒切片圖像的讀數(shù)在梯級(jí)曲線的線性部分 之內(nèi)并且使用線性回歸將灰度值數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為等同的鋁厚度值。測定切片厚度并且使用安格 瑪(Angmar)等人的公式（1963)和錯(cuò)、有機(jī)物質(zhì)加水、以及磷灰石(apati tic)礦物質(zhì)的線性 吸收系數(shù)(分別為131.5、11.3和260.5)來計(jì)算％礦物質(zhì)數(shù)據(jù)。將兩個(gè)損傷之間的中間分隔 帶的圖像掃描六次并且求平均值以得出對(duì)照健康釉質(zhì)的光密度曲線。對(duì)中間分隔帶的齒齦 面和咬合面的損傷圖像(重新礦化窗和脫礦化對(duì)照窗)類似地進(jìn)行掃描，所述掃描盡可能靠 近中間分隔帶，但是避開了在損傷邊緣處常見的任何不規(guī)則，并且計(jì)算出％礦物質(zhì)曲線。
[0336] 實(shí)例8
[0337] 在此實(shí)例中，提供了許多配制品以舉例說明本發(fā)明的復(fù)合體可被配制用于不同目 的的如以上更一般地描述的組合物的方式。這些僅是可使用本發(fā)明的不同實(shí)施例提供的配 制品類型的例子。
[0338] 含有亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP的牙膏配制品
[0339] 配制品1
[0354]
[0356] 應(yīng)當(dāng)理解的是，在本說明書中披露和限定的本發(fā)明可擴(kuò)展至所提到的或者從文本 部分和附圖部分顯而易見的單個(gè)特征的兩個(gè)或更多個(gè)的所有可替換組合。這些不同組合的 全體構(gòu)成本發(fā)明的多個(gè)替代性方面。
[0357] 參考文獻(xiàn)
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[0365] ?沈? P，蔡? F，諾威克(Nowicki) ? A，文森特(Vincent) ? J，雷諾? EC(2001)。通 過含有酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣的不含糖口香糖對(duì)釉質(zhì)亞表面損傷重新礦化 (Remineralization of enamel subsurface lesions by sugar-free chewing gum containing casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate) ?牙科石開究雜志80: 2066-70。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟 化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述ACP和/或ACFP是磷肽穩(wěn)定化的。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟 化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述復(fù)合體具有至少1摩爾亞錫/摩爾磷肽的亞錫離子含量。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟 化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述復(fù)合體具有至少5摩爾亞錫/摩爾磷肽的亞錫離子含量。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟 化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述復(fù)合體具有約7摩爾亞錫/摩爾磷肽的亞錫離子含量。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或 無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述亞錫通過選自下組的化合物來提供，所述組由 以下各項(xiàng)組成:氟化亞錫、氯化亞錫、氟化亞錫鉀、氟鋯酸亞錫鈉、氯氟化亞錫、醋酸亞錫、氟 化亞錫鈉、六氟鋯酸亞錫、硫酸亞錫、酒石酸亞錫、葡糖酸亞錫、檸檬酸單亞錫二鈉。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或無定形磷酸氟 化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述化合物是氟化亞錫。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)和/或 無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體，其中所述氟化物通過氟化鈉和氟化亞錫來提供。9. 產(chǎn)生亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP)的方法，所述方法包括將CPP-ACP和亞 錫化合物混合在水性溶液中，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下的步驟。10. 產(chǎn)生亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸氟化鈣(ACFP)的方法，所述方法包括將CPP-ACFP和亞錫化合物混合在水性溶液中，同時(shí)將pH維持在約6.5或低于6.5下的步驟。11. 包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP) 和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體的組合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述組合物是呈適用于口腔的形式，所述形式 選自下組，所述組由以下各項(xiàng)組成:包括牙膏、牙粉和液體潔齒劑的潔齒劑，漱口劑，口腔清 洗劑，口腔噴霧劑，涂劑，牙粘固粉，錠劑，口香糖，牙糊劑，牙齦按摩霜，含漱片，乳制品以及 其他食品。13. 包含亞錫化合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述亞錫化合物選自下組，所述組由以下各項(xiàng) 組成：氟化亞錫、氯化亞錫、氟化亞錫鉀、氟鋯酸亞錫鈉、氯氟化亞錫、醋酸亞錫、氟化亞錫 鈉、六氟鋯酸亞錫、硫酸亞錫、酒石酸亞錫、葡糖酸亞錫、檸檬酸單亞錫二鈉。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述亞錫化合物是氟化亞錫。16. 根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的組合物，進(jìn)一步包含氟化鈉。17. 包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的無定形磷酸鈣(ACP) 和/或無定形磷酸氟化鈣(ACFP)復(fù)合體的口腔護(hù)理配制品。18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的口腔護(hù)理配制品，所述配制品被配制為潔齒劑。19. 礦化牙表面或亞表面的方法，所述方法包括使所述牙表面或亞表面與根據(jù)權(quán)利要 求1至8中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接觸。20. 礦化牙表面或亞表面的方法，所述方法包括使所述牙表面或亞表面與包含亞錫化 合物和穩(wěn)定化的ACP或ACFP的組合物接觸。21. 根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其中所述牙表面是牙釉質(zhì)或牙本質(zhì)。22. 根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述牙表面是所述釉質(zhì)中由齲齒、 牙侵蝕癥或氟中毒造成的損傷。23. 根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述牙表面是引起牙本質(zhì)超敏癥 的暴露牙本質(zhì)。24. 形成結(jié)合到牙齒表面的保護(hù)層的方法，其中所述層包含鈣和磷酸根，所述方法包括 使牙表面或亞表面與根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的亞錫締合的穩(wěn)定化的ACP或ACFP接 觸。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述層具有等同于正常磷灰石的鈣:磷酸根比。26. 根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述層含有來自穩(wěn)定化所述ACP或ACFP的酪 蛋白磷肽的肽。27. 根據(jù)權(quán)利要求24至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述層含有碳、氧、氟化物、磷酸 根、鈣以及亞錫。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述層含有20至30重量％碳、35至45重量％氧、 0.1至1重量％氟化物、8至12重量％磷酸根、16至24重量％鈣以及0.5至2重量％亞錫。29. 根據(jù)權(quán)利要求19至28中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述牙表面或亞表面是諸如牛、 羊、馬和家禽的家畜、諸如貓和狗的寵物、或動(dòng)物園動(dòng)物的牙表面或亞表面。
【文檔編號(hào)】A61K8/24GK105873561SQ201480069708
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月24日
【發(fā)明人】埃里克·查爾斯·雷諾茲
【申請(qǐng)人】墨爾本大學(xué)