背景技術(shù)：
1、苯丙酮尿癥(pku)是一種由苯丙氨酸羥化酶(pah，即負(fù)責(zé)代謝苯丙氨酸的酶)突變引起的先天性代謝錯(cuò)誤。pku是其中苯丙氨酸代謝不適當(dāng)并且導(dǎo)致血漿苯丙氨酸水平異常高的常染色體隱性代謝失調(diào)。患有pku的人具有異常高的苯丙氨酸血液水平，如不治療，其可導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，諸如智力殘疾、癲癇發(fā)作、神經(jīng)發(fā)育和行為障礙。由于苯丙氨酸的血液水平與飲食直接相關(guān)，pku難以治療。患者必須堅(jiān)持終生嚴(yán)格飲食，這影響患者生活的各個(gè)方面。目前護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是酶輔因子和酶替代療法，但這些療法并非對(duì)所有患者都有效，并且其具有不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
2、負(fù)責(zé)代謝苯丙氨酸并因此維持苯丙氨酸穩(wěn)態(tài)的酶是苯丙氨酸羥化酶(pah)。已知染色體12q23.2處pah基因的功能喪失(lof)突變引起大多數(shù)形式的pku。這些導(dǎo)致pku的lof突變可診斷為經(jīng)典pku(最嚴(yán)重形式)和“輕度pku”或“高苯丙氨酸血癥(hyperphe)”(較不嚴(yán)重形式)。除了pah之外，影響苯丙氨酸代謝的其他酶(諸如二氫喋啶還原酶(dhpr)，該酶負(fù)責(zé)合成pah活性所需的輔因子)的突變也可導(dǎo)致苯丙氨酸水平升高。除了飲食之外，血液氨基酸水平(包括苯丙氨酸水平)還受slc6a19調(diào)控。scl6a19位于腎的近端小管中并且負(fù)責(zé)將氨基酸重吸收回血液中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的一個(gè)方面提供了可用于通過(guò)調(diào)節(jié)slc6a19轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)治療或預(yù)防與氨基酸的異常水平相關(guān)的疾病或病癥的化合物、組合物和方法。
2、本發(fā)明的另一方面涉及式(i)的化合物：
3、
4、其中：
5、l1不存在或選自-烷基-、-羥基烷基-、-環(huán)烷基-和-雜芳基-ch2-；
6、l3不存在或?yàn)?c(o)-；
7、x1和x2獨(dú)立地選自-h、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜烷基、環(huán)雜烷基、烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基；條件是x1和x2不均為-h；
8、y1選自芳基和雜芳基；
9、y2選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nh(y2')和-n(y2”)2；
10、y2'選自-h、-oh、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基；
11、每個(gè)y2”獨(dú)立地為烷基，或兩個(gè)實(shí)體與其所鍵合的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)基；
12、y3、y3'、y4、y4'、y5和y5'獨(dú)立地選自-h、烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵基、羥基、烷氧基、-nh(z')和-n(z”)2；或y3和y4或y3'和y4'與其所鍵合的碳原子一起形成任選取代的稠合c3-c6環(huán)烷基；或y4和y5或y4'和y5'與其所鍵合的碳原子一起形成任選取代的稠合c3-c6環(huán)烷基；條件是所述化合物包含不超過(guò)一個(gè)任選取代的稠合c3-c6環(huán)烷基；
13、z'選自-h、-oh、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基；和
14、每個(gè)z”獨(dú)立地為烷基，或兩個(gè)實(shí)體與其所鍵合的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)基；
15、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16、本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有需要的受試者的與苯丙氨酸羥化酶的基因缺陷相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括向受試者施用有效量的式(i)的化合物。
17、本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有需要的受試者的苯丙酮尿癥、高苯丙氨酸血癥、酪氨酸血癥、非酮性高甘氨酸血癥、異戊酸血癥、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、楓糖尿病、dnajc12缺乏、尿素循環(huán)障礙或高氨血癥的方法，其包括向受試者施用有效量的式(i)的化合物。
18、本發(fā)明的另一方面涉及調(diào)節(jié)有需要的受試者的slc6a19轉(zhuǎn)運(yùn)的方法，其包括向受試者施用有效量的式(i)的化合物。
19、除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。盡管本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中可使用類似或等同于本文所述的方法和材料的那些方法和材料，但下文描述適合的方法和材料。本文所提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容均以引用方式并入。如果出現(xiàn)沖突，則以本說(shuō)明書(shū)(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實(shí)例僅為闡釋性而并不旨在具有限制性。
20、本發(fā)明的其他特征、目標(biāo)和優(yōu)勢(shì)將由具體實(shí)施方式和權(quán)利要求書(shū)顯而易見(jiàn)。
1.式(i)的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)其中y6和y7獨(dú)立地選自-h、鹵基、羥基、烷基、羥基烷基、氨基烷基和烷基-co2h。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中y6和y7的每一個(gè)為-h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中x1和x2中的一個(gè)為-h；并且x1和x2中的另一個(gè)選自c1-c4烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基和雜環(huán)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中x1和x2中的一個(gè)為-h；并且x1和x2中的另一個(gè)選自-ch3、-ch2ch3、-ch2cf3、-ch2ch2ch3、
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中x1為-h并且x2為-ch3；或x2為-h并且x1為-ch3。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中x1為-h并且x2為或x2為-h并且x1為
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)1不存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)1選自-烷基-、-羥基烷基-、-環(huán)烷基-和-雜芳基-ch2-。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中l(wèi)1選自-ch2-、-c(h)(ch3)-、-ch2ch2-和-c(h)(oh)ch2-。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中l(wèi)1為
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中l(wèi)1選自
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中l(wèi)1選自
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
17.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
18.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為未取代的芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中y1選自未取代的苯基和未取代的萘基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為取代的芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中y1為并且
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5獨(dú)立地選自-h、-f、-cl、-br、-cn、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2、-cf2ch3、-och3、-ocf3、-ochf2、
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5獨(dú)立地選自-h、-f、-cl、-br、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ocf3和
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的兩個(gè)不為-h。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的三個(gè)不為-h。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中y1選自
28.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為未取代的雜芳基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中y1選自
30.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為取代的雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中y1選自：
32.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)3不存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)3為-c(o)-。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其具有選自的結(jié)構(gòu)。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
36.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的化合物，其中y2為未取代的雜芳基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中y2選自：
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中y2為
39.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的化合物，其中y2為取代的雜芳基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中y2為
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中r10、r11和r12獨(dú)立地選自-h、-f、-cl、-br、-cn、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2、-cf2ch3、-och3、-ocf3、-ochf2、-oac、-nh2、-nhch3、-nhac、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、-c(o)nhso2ch3、-c(o)nhso2ch2ch3、-co2h、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、咪唑基和四唑基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中r10和r12各自為-h；并且r11選自-cn、-cf3、-ch3、-och3、-nh2、-nhch3、-nhac、-co2h、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中r11和r12各自為-h；并且r10選自-cn、-cf3、-ch3、-och3、-nh2、-nhch3、-nhac、-co2h、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中r10和r11各自為-h；并且r12選自-cn、-cf3、-ch3、-och3、-nh2、-nhch3、-nhac、-co2h、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-c(o)nhch2ch3、
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中y2選自
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物，其中r16選自-cn、-ch3、-cf3、-c(o)nh2、-co2ch2ch3和
47.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中y2選自
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中r17、r18、r19、r20和r21獨(dú)立地選自-h、-cn、-ch3和-och3。
49.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中y2選自
50.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其具有選自的結(jié)構(gòu)。
51.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)：
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2為未取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中y2選自
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中y2選自
55.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2為取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中y2選自
57.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基和羥基烷基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中y2選自-ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch2ch2c≡ch、-ch2ch2och3、-c(h)(ch3)ch2och3、-och3、-ch2oh、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh和-ch2och3。
59.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2為未取代的雜芳基或烷基取代的雜芳基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中y2選自：
61.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2為取代的雜芳基。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中y2為
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中y2選自
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中y2選自
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的化合物，其中r22、r23、r24和r25在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-h和-ch3。
66.根據(jù)權(quán)利要求34、35、50和51所述的化合物，其中y2選自未取代的吡啶酮基、未取代的嘧啶酮基、未取代的吡嗪酮基、未取代的三嗪酮基和未取代的喹唑啉酮基。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的化合物，其中y2選自
68.根據(jù)權(quán)利要求34、35、50和51所述的化合物，其中y2選自取代的吡啶酮基、取代的嘧啶酮基、取代的吡嗪酮基、取代的三嗪酮基和取代的喹唑啉酮基。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中
70.根據(jù)權(quán)利要求68或69所述的化合物，其中y2選自
71.根據(jù)權(quán)利要求34、35、50和51所述的化合物，其中y2為n-取代的吡啶酮基、n-取代的嘧啶酮基、n-取代的吡嗪酮基、n-取代的三嗪酮基或n-取代的喹唑啉酮基。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中y2為n-烷基取代的吡啶酮基、n-烷基取代的嘧啶酮基、n-烷基取代的吡嗪酮基、n-烷基取代的三嗪酮基或-烷基取代的喹唑啉酮基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中y2選自
74.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的化合物，其中y2為-nh(y2')或y2為-n(y2”)2。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中y2'選自-h、烷基、烷氧基和羥基烷基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中y2'選自-h、-och3、-ch3、-ch2ch3、-ch2oh和-ch2ch2oh。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其中y2'選自-h、-oh、烷基、烷氧基、烷氧基烷基和環(huán)烷基。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中y2'選自-h、-oh、-och3、-ch3、-ch2ch2och3、
79.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中每個(gè)y2”為-ch3。
80.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中兩個(gè)y2”與其所鍵合的氮原子一起形成嗎啉基。
81.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中x2為
83.根據(jù)權(quán)利要求81或82所述的化合物，其中l(wèi)1為-ch2-。
84.根據(jù)權(quán)利要求81或82所述的化合物，其中l(wèi)1選自
85.根據(jù)權(quán)利要求81或82所述的化合物，其中l(wèi)1選自
86.根據(jù)權(quán)利要求81-85中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為苯基。
87.根據(jù)權(quán)利要求81-85中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1為且
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的兩個(gè)不為-h。
89.根據(jù)權(quán)利要求87所述的化合物，其中r1、r2、r3、r4和r5中的三個(gè)不為-h。
90.根據(jù)權(quán)利要求87-89中任一項(xiàng)所述的化合物，其中y1選自
91.根據(jù)權(quán)利要求81-90中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)3不存在。
92.根據(jù)權(quán)利要求81-90中任一項(xiàng)所述的化合物，其中l(wèi)3為-c(o)-。
93.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中y2選自
94.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中y2選自烷基、羥基烷基和鹵代烷基。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中y3選自-ch3和-ch2oh。
96.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中y2為-nh(y2')；以及y2'選自-h、-oh、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch2oh、-ch2cf3、-ch3、
97.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有表1中列舉的化合物中的任一種的結(jié)構(gòu)。
98.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
99.一種治療或預(yù)防與苯丙氨酸羥化酶中的基因缺陷相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
100.一種治療或預(yù)防苯丙酮尿癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
101.一種治療或預(yù)防高苯丙氨酸血癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
102.根據(jù)權(quán)利要求99-101中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物降低所述受試者的全身苯丙氨酸水平。
103.一種治療或預(yù)防酪氨酸血癥(i、ii或iii型)的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述化合物降低所述受試者的全身酪氨酸水平。
105.一種治療或預(yù)防非酮性高甘氨酸血癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中所述化合物降低所述受試者的全身甘氨酸水平。
107.一種治療或預(yù)防異戊酸血癥、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、楓糖尿病、dnajc12缺乏、尿素循環(huán)障礙或高氨血癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
108.一種治療或預(yù)防糖尿病、慢性腎病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代謝綜合征、肥胖相關(guān)病癥或神經(jīng)發(fā)育和自閉癥譜系障礙的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-97中任一項(xiàng)所述的化合物。
109.根據(jù)權(quán)利要求99-108中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物抑制所述受試者中的slc6a19。