專利名稱：作為糖尿病用11b-HSD1抑制劑的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物的制作方法
專利說明作為糖尿病用11b-HSD1抑制劑的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物 本發(fā)明涉及新型咪唑啉酮/咪唑烷酮衍生物，其用作11b-HSD1抑制劑(T2D)。
本發(fā)明特別涉及下式的化合物
其中 R1是a)冰片基，降冰片基，金剛烷基或被1或2個取代基取代的金剛烷基，所述的取代基獨立地選自羥基，烷氧基，鹵素，烷基，羥基烷基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基，羥基羰基，烷基羰基氨基，烷基-S(O)2-氨基，鹵代烷基-S(O)2-氨基，烷氧基羰基氨基-S(O)2-氨基，氨基-S(O)2-氨基，羥基烷基羰基氨基，氨基羰基氨基和鹵代烷氧基； b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，鹵代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，鹵代烷氧基苯基和二氟苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； c)三氟甲基苯基烷基或被1或2個取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； d)苯基環(huán)烷基或被1至3個取代基取代的苯基環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； e)氰基苯基或被鹵素取代的氰基苯基；或 f)二鹵代苯基，氨基羰基苯基或羥基苯基，其中氨基羰基苯基和羥基苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基和鹵代烷氧基； R2是氫，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，吡啶基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基和鹵代烷氧基； R3和R4中的一個是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或不存在，并且另一個是 a)氫，烷基，吡啶基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或鹵代烷基； b)苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自 氟，氯，溴，鹵代烷基，烷氧基，羥基，鹵代烷基和鹵代烷氧基； c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基和羥基； d)氧雜環(huán)丁烷或被烷基取代的氧雜環(huán)丁烷； e)萘基或四氫化萘基； f)苯基烷氧基烷基或被1至3個取代基取代的苯基烷氧基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基和鹵素； g)羥基烷基；或 h)吡啶基氧基烷基或被氰基取代的吡啶基氧基烷基； 或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿或氧雜環(huán)丁烷，其中環(huán)烷基，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿和氧雜環(huán)丁烷任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，芳基和芳基烷基； R5和R6中的一個是氫，異丙基，異丁基，環(huán)烷基或鹵代烷基，并且另一個是氫或不存在； 及其藥用鹽和酯，條件是不包括1，3-二氫-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R3和R4中的一個是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一個是氫或不存在的情況下，則R2不是氫或甲基。
糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇，小鼠和大鼠的皮質(zhì)甾酮)是一類重要的腎上腺類固醇，其調(diào)節(jié)許多代謝和體內(nèi)平衡過程，并且形成響應(yīng)應(yīng)激的關(guān)鍵成分。糖皮質(zhì)激素經(jīng)由細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體和某些組織中的鹽皮質(zhì)激素受體起作用；所述兩類受體都是核轉(zhuǎn)錄因子。糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不僅依賴于循環(huán)類固醇濃度和受體的細胞表達，而且依賴于主要決定糖皮質(zhì)激素與活化形式的受體的接近程度的細胞內(nèi)的酶。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羥基-糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇)和它們的無活性11-酮代謝物(人的可的松)的相互轉(zhuǎn)化。
酶11β-羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)使無活性和活性糖皮質(zhì)激素互變，從而在細胞激動劑濃度的局部調(diào)節(jié)中起主要作用，并且因此在靶組織中激活皮質(zhì)類固醇受體。在霍夫曼-拉羅奇有限公司的最近研究中，使用基因陣列技術(shù)分析了瘦和肥胖人的基因表達的差異，以確定可能與胰島素抗性或變化的代謝有關(guān)的基因表達的特殊變化。該研究揭示，肥胖個體中脂肪組織中的11β-HSD1的mRNA被上調(diào)了大約2倍。此外，小鼠脂肪細胞中11β-HSD1的過表達導(dǎo)致內(nèi)臟肥大和綜合癥-X狀表型(Masuzaki H.等，Science.2001Dec 7；294(5549)2166-70.)?？傊?，這些數(shù)據(jù)非常強烈地表明了11β-HSD1在肥胖的誘導(dǎo)和葡萄糖體內(nèi)平衡的削弱及脂類參數(shù)中的重要作用。因此，這種酶的選擇性抑制能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂類參數(shù)正常和/或降低肥胖受試者的體重。
對人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一個藥理學(xué)指示是通過使用生胃酮(carbenoxolone)獲得的，生胃酮是同時抑制11β-HSD1和相關(guān)酶11β-HSD2的抗?jié)兯?。生胃酮治療?dǎo)致胰島素靈敏度的提高，這表明抑制11β-HSD1可以降低細胞皮質(zhì)醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
11β-HSD1在許多組織中，包括肝、脂肪組織、血管平滑肌、胰和腦中表達。其活性取決于NADP(H)，并且與其底物的親合力較低(與11β-HSD2比較)。組織中的11β-HSD1是均勻的，并且在純化時是雙向的，同時表現(xiàn)出11β-脫氫酶和11β-還原酶反應(yīng)，其中脫氫酶活性穩(wěn)定性較高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324頁)。然而，當(dāng)在完整細胞中測試酶活性時，11β-還原酶活性是主要的，其從惰性的11-酮形式再生活性糖皮質(zhì)激素。這種糖皮質(zhì)激素再生將有效增加細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，從而放大糖皮質(zhì)激素活性。正是這種升高的細胞皮質(zhì)醇濃度可能導(dǎo)致肝葡萄糖生成增加、脂肪細胞分化和胰島素抗性。
11β-HSD1的抑制應(yīng)當(dāng)不僅減輕典型的綜合癥-X/糖尿病相關(guān)癥狀，而且還應(yīng)當(dāng)是安全的和沒有主要的副作用。非特異性抑制劑生胃酮的研究突出了開發(fā)特異性11β-HSD1抑制劑的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很難容忍的，并且導(dǎo)致血壓升高。相反，11β-HSD1的抑制應(yīng)當(dāng)具有相當(dāng)?shù)娜萑绦?，因?1β-HSD敲除小鼠被證明是健康的，并且對肥胖或應(yīng)激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997Dec 23；94(26)4924-9)。類似地，通過饑餓，這些小鼠削弱了涉及糖異生的關(guān)鍵性肝臟酶的激活。另外，這些小鼠具有改善的脂類和脂蛋白分布曲線，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11β-HSD1抑制劑可能對于降低高血壓(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003July；112(1)83-90；Rauz S.等，QJM.2003July；96(7)481-90)、提高認知(Sandeep TC.等，ProcNatl Acad Sci U S A.2004Apr.27；101(17)6734-9)、或改善早老性癡呆相關(guān)的缺陷也是有利的?？傊?，11β-HSD1抑制可能是治療糖尿病、肥胖和其它疾病癥狀的安全有效方法。
式I化合物及其藥用鹽和酯是新型的，并且具有有價值的藥理學(xué)性能。特別是，它們是11b-HSD1抑制劑(T2D)并且對相關(guān)的11β-HSD2酶具有選擇性。因此，作為特異性11β-HSD1抑制劑(T2D)的這種化合物代表一種例如通過調(diào)節(jié)靶組織(肝、脂肪組織)中活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的局部濃度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂類參數(shù)正?；姆椒?。
本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥(dyslipidemiae)、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和/或治療高眼壓、認知、早老性癡呆和/或神經(jīng)退化。
此外，本發(fā)明的化合物可用于促進傷口愈合，特別是通過局部施用促進傷口愈合。而且，本發(fā)明的化合物可用于改善認識損傷，特別是隨著年齡發(fā)展的損傷，以及改善記憶。
另外，本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化癥。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的上述鹽和酯本身，以及它們作為治療活性物質(zhì)的用途，制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含有所述化合物的藥物，它們的藥用鹽和酯，所述化合物、酯和鹽用于預(yù)防和/或治療疾病的用途，尤其是在攝食障礙(eating disorder)、肥胖、異常脂肪血癥(dyslipidemiae)、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的治療或預(yù)防中的用途，所述化合物、酯和鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可以與PPAR(α、γ、δ)激動劑、DHEA(脫氫表雄酮)、DPPIV抑制劑、胰島素和/或脂酶抑制劑特別是奧利司他組合。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨或組合地，表示含有1到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C1-C8烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語″鏈烯基″，單獨或組合地，表示含有2到8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選含有2到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個碳碳單鍵被碳碳雙鍵代替。直鏈或支鏈的C2-C8烷基的實例是乙烯基，烯丙基，丁烯基，并且優(yōu)選烯丙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨或組合地，表示含有3到8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選含有3到6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基-環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨或組合地，表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語″烷基″具有先前給出的含義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語″鹵代烷基″，單獨或組合地，表示如前述所定義的烷基，其中1到5個氫原子被鹵素取代，優(yōu)選被氟取代。優(yōu)選的實例是五氟乙基，特別是三氟甲基。
術(shù)語″鹵代烷氧基″，單獨或組合地，表示如前述所定義的烷氧基，其中1到5個氫原子被鹵素所取代，優(yōu)選被氟取代。優(yōu)選的實例是五氟乙氧基，特別是三氟甲氧基和三氟乙氧基。
術(shù)語″羥烷基″，單獨或組合地，表示如上所定義的烷基，其中一個或多個氫原子，優(yōu)選一個氫原子被羥基取代。羥烷基的實例是羥甲基和羥乙基。
術(shù)語″芳基″，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有一個或多個、優(yōu)選1到3個取代基的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲?；⑼檠趸被柞；喖锥趸?、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、硝基、烷基-SO2-、氨基-SO2-、環(huán)烷基等。實例是苯基或萘基，特別是任選被1到3個、優(yōu)選1或2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自烷基、鹵素、烷氧基、三氟甲氧基、硝基和三氟甲基。
術(shù)語“二鹵代苯基”，單獨或組合地，表示苯基，其中兩個氫原子被鹵素代替。實例是二氯苯基和氯氟苯基。特別優(yōu)選的是2，5-二氯苯基和2-氯-5-氟苯基。
術(shù)語″芳氧基″，單獨或組合地，表示芳基-O-基團，其中術(shù)語″芳基″具有先前給出的含義。
術(shù)語″雜環(huán)基″，單獨或組合地，表示含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、部分不飽和或芳族5元到10元雜環(huán)。如果需要，其可以在一個或多個碳原子上被例如鹵素、烷基、烷氧基、氧等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代，其中優(yōu)選被鹵素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基所取代。這種雜環(huán)基的實例為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑基、咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧基羰基-咪唑-4-基)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、六氫-嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吲哚基(例如2-吲哚基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)、四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)、1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。
術(shù)語″氨基″，單獨或組合地，表示通過氮原子結(jié)合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個類似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或者兩個氮取代基一起形成環(huán)，如例如-NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術(shù)語″鹵素″，單獨或組合地，表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
術(shù)語″羰基″，單獨或組合地，表示-C(O)-基團。
術(shù)語“芳烷基”，單獨或組合地，表示芳基-烷基，其中術(shù)語“芳基”和“烷基”如上文所定義。
術(shù)語″羥基″，單獨或組合地，表示-OH基團。
術(shù)語″氧基″，單獨或組合地，表示-O-基團。
術(shù)語″硝基″，單獨或組合地，表示-NO2基團。
術(shù)語″氰基″，單獨或組合地，表示基團-CN。
術(shù)語″藥用鹽″是指保持游離堿或游離酸的生物學(xué)功效和性質(zhì)的那些鹽，其在生物學(xué)或其它方面不是不適宜的。所述鹽使用無機酸和有機酸形成，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，所述有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。衍生于無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。衍生于有機堿的鹽包括但不限于以下的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I化合物也可以被溶劑化，例如被水合。溶劑化可以在制備工藝過程中進行，或者可以例如由于最初無水的式I化合物的吸濕性質(zhì)而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物。
“藥用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能團處衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理學(xué)上可接受的和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，類似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，能夠在體內(nèi)生成通式(I)的母體化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I化合物可以含有數(shù)個不對稱中心，并且其存在形式可以是光學(xué)純對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋體，光學(xué)純非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外消旋體的混合物。
術(shù)語“不對稱碳原子”(C*)表示具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog Convention，不對稱碳原子可以是“R”或“S”構(gòu)型。
優(yōu)選式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。
式I中的虛線(標(biāo)記為*)表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵
并且，其中R1至R6如上所定義。因此，式(I)化合物是下式(II)和(III)之一的化合物
其中R1至R6如上所定義。
優(yōu)選的式I化合物是式II化合物。特別優(yōu)選的式I化合物是式III化合物。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R1是 a)冰片基，降冰片基，金剛烷基或被1或2個取代基取代的金剛烷基，所述的取代基獨立地選自羥基，烷氧基，鹵素和烷基； b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，鹵代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，鹵代烷氧基苯基和二氟苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； c)三氟甲基苯基烷基或被1或2個取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；或 d)苯基環(huán)烷基或被1至3個取代基取代的苯基環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是式I化合物，其中R2是氫，烷基，鹵代烷基，吡啶基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素和鹵代烷基。
進一步優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R3和R4中的一個是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或不存在，并且另一個是 a)氫，烷基，吡啶基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或鹵代烷基； b)苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自 氟，鹵代烷基和羥基； c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基和羥基；或 d)氧雜環(huán)丁烷或被烷基取代的氧雜環(huán)丁烷； 或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿或氧雜環(huán)丁烷，其中環(huán)烷基，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿和氧雜環(huán)丁烷任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基和芳基烷基。
優(yōu)選的是式I化合物，其中 R1是a)冰片基，降冰片基，金剛烷基或被1或2個取代基取代的金剛烷基，所述的取代基獨立地選自羥基，烷氧基，鹵素和烷基； b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，鹵代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，鹵代烷氧基苯基和二氟苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； c)三氟甲基苯基烷基或被1或2個取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；或 d)苯基環(huán)烷基或被1至3個取代基取代的苯基環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基； R2是氫，烷基，鹵代烷基，吡啶基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素和鹵代烷基； R3和R4中的一個是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或不存在，并且另一個是 a)氫，烷基，吡啶基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或鹵代烷基； b)苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自氟，鹵代烷基和羥基； c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基和羥基；或 d)氧雜環(huán)丁烷或被烷基取代的氧雜環(huán)丁烷； 或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿或氧雜環(huán)丁烷，其中環(huán)烷基，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿和氧雜環(huán)丁烷任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基和芳基烷基； R5和R6中的一個是氫，異丙基，異丁基，環(huán)烷基或鹵代烷基，并且另一個是氫或不存在； 及其藥用鹽和酯，條件是不包括1，3-二氫-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R3和R4中的一個是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一個是氫或不存在的情況下，則R2不是氫或甲基。
進一步優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1是金剛烷基或羥基金剛烷基。
進一步優(yōu)選的根據(jù)式I的化合物是其中R1是(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基的那些化合物。特別優(yōu)選的是其中R1是(E)-5-羥基-金剛烷-2-基的那些式I化合物。
還優(yōu)選的是其中R1是三氟甲基苯基的那些化合物。
本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是根據(jù)式I的化合物，其中R2是氫。
優(yōu)選的還是那些式I化合物，其中R2是甲基，乙基或環(huán)丙基。
另一個優(yōu)選的方面是根據(jù)式I的化合物，其中R3和R4中的一個是氫或甲基，并且另一個是異丙基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R3和R4是甲基或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷或茚滿。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R3和R4中的一個是甲基，并且另一個是被1或2個鹵素取代的苯基，所述的鹵素獨立地選自氟和氯。
還優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫或不存在。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例是 1)1-金剛烷-2-基-3-芐基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 2)1-金剛烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 3)1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 4)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 5)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 6)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 7)1-金剛烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 8)1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 9)1-金剛烷-2-基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 10)1-金剛烷-2-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 11)1-金剛烷-2-基-4-(3-氟-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 12)1-金剛烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 13)1-金剛烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 14)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)己基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 15)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 16)1-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 17)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 18)4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 19)4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 20)1-金剛烷-1-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 21)1-金剛烷-1-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 22)1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 23)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 24)1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 25)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 26)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丁基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 27)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 28)3-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 29)3-環(huán)丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 30)1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 31)1-金剛烷-2-基-4-芐基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 32)1-金剛烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 33)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 34)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 35)3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 36)3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 37)4-異丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 38)4-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 39)3-環(huán)丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 40)1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 41)1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 42)4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 43)3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 44)4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 45)3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 46)1-(2，4-二氟-苯基)-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 47)4-異丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 48)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 49)3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮； 50)4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 51)1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 52)(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 53)(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 54)(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 55)(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 56)1-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 57)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 58)1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑烷-2-酮； 59)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮； 60)1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 61)1-[(E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 62)3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 63)3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 64)3，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 65)1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 66)1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮； 67)3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮； 68)3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮； 69)4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 70)4-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 71)4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 72)1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 73)1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 74)1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 75)1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 76)3-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 77)3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 78)1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 79)3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 80)3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 81)3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 82)3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 83)4，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮； 84)4，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮； 85)3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 86)4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-甲氧基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 87)3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 88)3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 89)1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮； 90)1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 91)1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 92)1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 93)3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 94)(R或S)-4-環(huán)丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 95)1-環(huán)丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 96)1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 97)7-芐基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 98)7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 99)7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 100)1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮； 101)1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；和 102)1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例是 (S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； (R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 3，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮； 3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮； 4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮； 1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (R或S)-4-環(huán)丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；和 1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的另外實例是 1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； ({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔丁酯； ({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔丁酯； N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺； N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺； 2-羥基-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； 2-羥基-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； 1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲； 1-[(E)-5-(二甲基氨基)金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 1-[(E)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 1-[(Z)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 3-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)芐腈； 3-(5，7-二羥基-金剛烷-2-基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮； 1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮； 1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺； N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺； 2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； 2-羥基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； 1-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲； 1-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲； (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸； (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺； 1-[5-(E/Z)-(羥基甲基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸； (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； 3-[(E/Z)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； (E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸； (E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； 3-(3-氯-芐基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-芐基)-咪唑烷-2-酮； (R)-3-(4-溴-芐基)-4-環(huán)丙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； N-[(E)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺； N-[(Z)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺； 5-芐基-7-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-2-氧雜-5，7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮； 4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺； 1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-2-酮； 4-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺； 4-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-(1-環(huán)丙基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1-環(huán)丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 3-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮雜-螺[4，5]癸-2-酮； 4-芐基-3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮； 3-芐基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮； 1-芐基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮； 1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-芐基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； 1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 1-(4-羥基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3′，4′-二氫-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺； (E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 4-乙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E/Z)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； 1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氯-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮； 3-芐基-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 3-芐基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； (E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯； (E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸； (E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；和 6-[1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-煙腈。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物的另外實例是 1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺； N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺； 2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺； (E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺； 1-[5-(E/Z)-(羥基甲基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮； 3-[(E/Z)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺； 4-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺； 4-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 4-(1-環(huán)丙基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮； (E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； 4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； (R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮； 1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮； (E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺； (E)-4-[(R)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；和 (E)-4-[(S)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺。
制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。
本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或會集合成路線進行。本發(fā)明的合成在下列反應(yīng)方案中顯示。進行反應(yīng)和純化所獲產(chǎn)物所需的技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符號具有以上給出的含義，除非有另外相反指示。在取代基標(biāo)號之后是撇號或秒號(例如R2’或R2”)的情況下，它包括在上面定義的相應(yīng)取代基RX的子集的條件下進行反應(yīng)次序。備選的反應(yīng)次序可以用于RX的不同子集(細節(jié)內(nèi)容參考實施例部分)。
式(I)化合物由式(II)的咪唑啉酮和式(III)的咪唑烷酮組成。根據(jù)下面的通用方案1，條目1]，可以得到式(II)的咪唑啉酮。在此第一合成路徑中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)是適宜取代的氨基酸酯C。這種化合物的衍生物是文獻中已知的，并且可以例如由適宜的α-鹵代乙酸酯A，通過與適宜取代的胺R2’-NH2的反應(yīng)而得到，或者在已知的條件如低級醇R8-OH如甲醇或乙醇存在下的SOCl2下，通過用適宜取代的氨基酸B酯化。然后，氨基酯C與適宜的異氰酸酯R1-NCO D在適宜的溶劑如DMF，CH2Cl2，THF或二乙醚等中反應(yīng)，得到脲E。隨后可以將該物質(zhì)通過下面的方法轉(zhuǎn)變成咪唑啉酮(IIa)用適宜的還原劑如氫化二異丁基鋁或二氫-雙-甲氧基-乙氧基鋁酸鈉等還原，接著用強無機酸如HCl，HBr或H2SO4等處理。在一些情況下，該物質(zhì)已經(jīng)是所需要的式(IIa)咪唑啉酮之一。任選地，如果R2’是如在結(jié)構(gòu)F中的H，可以通過在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R2”。標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件由如下組成將咪唑啉酮F用堿如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等處理，接著用適宜的烷基化試劑R2”-X處理，其中X是鹵化物或磺酸酯，得到所需要的式(IId)化合物(方案1，條目2])。
方案1 X＝鹵素(Cl，Br，I)或磺?；? R8＝低級烷基
用于方案1中所述的偶合反應(yīng)以提供脲中間體E所需要的異氰酸酯R1-NCO D可以由適宜的羧酸衍生物G，通過在各種條件下的降解反應(yīng)如庫爾提斯或霍夫曼重排得到。用于這些反應(yīng)的條件是周知的并且可以在文獻中發(fā)現(xiàn)。方案2示例了由羧酸開始，通過用例如二苯基磷?；B氮化物和NEt3處理的異氰酸酯生成。備選地，異氰酸酯D還可以由適宜的胺R1-NH2H，通過用光氣或光氣等價物如雙光氣或三光氣在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下處理制備。
方案2
R5≠H的式(IIc)化合物可以通過下列路線得到使用α-氨基酮I作為原料代替酯C。得到α-氨基酮I的方法是文獻中已知的并且可以基于例如適宜取代的氨基酸和適宜的羧酸酐的達金-韋斯特(Dakin-West)反應(yīng)。類似于方案1中列出的次序，將氨基酮I用適宜的異氰酸酯D處理，得到脲K，所述的脲通過用無機酸如HCl，HBr，H2SO4等處理而環(huán)化成式(II)的咪唑啉酮(方案3，條目1])。
在強烈地取決于烷基化試劑性質(zhì)的一些單獨情況下，可以在上面已經(jīng)描述的烷基化條件下，通過將相應(yīng)未取代的咪唑啉酮前體F進行C-烷基化，得到R5≠H的咪唑啉酮化合物(方案3，條目2])。
其中R1是芐基型取代基的式(IIb)的咪唑啉酮化合物可以經(jīng)由在方案3，條目3]中描述的特殊路線得到。分別帶有取代基R2和R3的咪唑啉酮核可以經(jīng)由如下得到在溶劑如DMF，THF等中，在0℃至120℃范圍內(nèi)的溫度，α-氯丙酮衍生物L(fēng)，胺M和異氰酸鉀的3-組分反應(yīng)，得到咪唑啉酮N。中間體咪唑啉酮N的未取代的氮被適宜的芐型烷基化試劑R9-X在上面所述的條件下烷基化，得到具有芐型取代基R1的式(IIb)的咪唑啉酮化合物。
方案3
一些式(III)的咪唑烷酮可以直接由相應(yīng)的式(IIe)的咪唑啉酮通過如下得到在催化劑如炭載鉑、炭載鈀等存在下，在各種各樣的溶劑中，在各種溫度和壓力下，用氫催化氫化(方案4)。
方案4
其它的式(III)咪唑烷酮可以根據(jù)在方案5中列出的下列通用反應(yīng)次序制備該反應(yīng)次序的初始步驟由適宜的醛或酮O與氨或胺P在氰化鈉、氰化鉀、氰化三甲基硅烷的斯特雷克爾合成組成，得到適宜取代的α-氨基腈Q。然后，腈Q通過用適宜的金屬氫化物如氫化二異丁基鋁，氫化鋁鋰等處理或備選地通過催化氫化而還原成二胺R。然后，二胺R在還原性胺化方法中區(qū)域選擇性偶合為適宜的酮S，還原性胺化方法由以下組成形成中間體亞胺，然后將其用適宜的還原劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等還原為胺T。如果需要，在-10℃至150℃范圍內(nèi)的溫度，在堿如三乙胺，二異丙胺，K2CO3，Na2CO3等存在下，將此二胺T用光氣或光氣等價物如雙光氣、三光氣或羰基二咪唑處理，導(dǎo)致生成可能已經(jīng)是所需結(jié)構(gòu)(IIIb)化合物的咪唑烷酮。任選地，如果R2’是如在化合物U中的H，可以通過在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下使氮烷基化，可以引入另外的取代基R2”。標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件由如下組成將咪唑烷酮U用堿如NaH，KOtBu，CsCO3，Na2CO3等處理，接著用適宜的烷基化試劑R2”-X處理，其中X是鹵化物或磺酸酯，得到所需要的式(IIIb)化合物。如果不能經(jīng)由N-烷基化引入R2”，例如由于缺乏適宜的烷基化試劑，取代基R2需要在反應(yīng)次序的開始，在斯特雷克爾合成中使用適宜的原料引入。
方案5
一些二胺中間體T由于下面的事實而不能經(jīng)由此還原性胺化路線得到?jīng)]有用于此類R1的酮結(jié)構(gòu)單元S。用于制備具有R1取代基的特殊集的這些實例中的一些的備選路線示于下面的方案6中。此方法由以下組成使用在文獻中周知的酰胺偶合條件，適宜的胺或苯胺V和保護的氨基酸W之間的初始酰胺鍵形成，得到保護的酰胺X。在取決于選擇的保護基團的適宜條件下脫保護X得到脫保護的酰胺Y。如在方案6中示例的，適宜的保護基團是例如叔丁氧羰基(BOC-基團)，其可以通過用酸如三氟乙酸或HCl等在溶劑如CH2Cl2或二噁烷等中處理而除去。脫保護的酰胺Y可以通過用適宜的還原劑如BH3-THF配合物、BH3二甲硫醚配合物、氫化鋁鋰等處理而還原為二胺Z。然后如在之前的方案5中所述和列出的，二胺Z分別轉(zhuǎn)變成所需要的咪唑烷酮O或(III)。
方案6
用于制備本發(fā)明一些實例的另一條備選路線列于下面的方案7中。使用文獻中周知的方法，可以將α-氨基腈AA水解為游離酸AB。酸AB的直接還原或備選地，可以包括上面列出條件的酯化/還原次序(經(jīng)由α-氨基-酯AC)將得到氨基乙醇AD。結(jié)構(gòu)單元AD與適宜的異氰酸酯R4-NCOD在之前描述的條件下偶合，將提供脲AE。在磺酰氯如對-甲苯磺酰氯或甲烷磺酰氯存在下，在-40℃至130℃范圍內(nèi)的溫度，在THF，DMF或醚等中，用適宜的堿如叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉等處理脲AE，導(dǎo)致生成式(IIIc)的咪唑烷酮。注意，如果R2’是氫，在最后的環(huán)化步驟中需要考慮區(qū)域異構(gòu)環(huán)化產(chǎn)物的生成。
用于制備本發(fā)明一些化合物的再一條備選路線由以下組成在堿如三乙胺和氫化鈉存在下，α-氨基腈AA與異氰酸酯D偶合，在水解后得到咪唑烷-2，4-二酮AF(方案7)。然后可以將其通過選擇性還原轉(zhuǎn)變成(IIIc)，所述的選擇性還原或者以如在實驗部分中所述的2-步方法進行首先用在甲醇中的硼氫化鈉或在THF中的DIBAH處理，接著用在三氟乙酸中的硼氫化鈉還原羥基咪唑烷-2-酮中間體；或者通過使用LiAlH4/AlCl3作為還原劑，類似于由Shen等(Biorg.Med.Chem.Lett.，2005，4564)所述的程序進行。
式D的異氰酸酯是可商購的，文獻中已知的，或者可以類似于已知的程序得到。因此，如在實驗部分所述，在R1等于取代的芳基時的式D化合物可以由相應(yīng)的取代胺通過與氯甲酸三氯甲酯的反應(yīng)得到。如上所述在R1處的相應(yīng)取代基或者存在于原料中，或者可以由按照已知方法的官能團轉(zhuǎn)化而得到。因此，在R1等于4-氨基羰基苯基時的化合物可以由相應(yīng)的烷氧基-羰基中間體通過如下制備用在THF/H2O中的LiOH進行酯水解，然后用例如乙酸銨和1，1-羰基二咪唑作為偶合劑進行酰胺生成反應(yīng)。
方案7
其中R5和/或R6不是氫的根據(jù)式(III)的化合物，可以類似于方案7制備，其中分別使用中間體AD和AE的適宜類似物，其在α-位被R5和/或R6取代為游離的羥基。這種類似物可以由適宜保護的α-氨基酸酯或酸或它們的衍生物(AC的衍生物)通過加入有機金屬試劑，或由適宜保護的2-氨基鏈烷-1-醇(中間體AD的衍生物)通過氧化，接著加入適宜的有機金屬試劑以引入R5和/或R6制備。取決于胺官能團的取代樣式，在與異氰酸酯D偶合之前，可能需要另外的脫保護步驟。除了上面所述的條件，非氫取代基R5和/或R6存在于其中的咪唑烷酮III的生成可能需要在備選的反應(yīng)條件下進行，如用酸、路易斯酸或適宜的金屬處理，或者最后在活化下通過形成氯化物、溴化物或磺酸酯等進行。
本發(fā)明中R1等于如所定義的取代金剛烷基的化合物可以根據(jù)方案5、6或7，由相應(yīng)取代的金剛烷基胺或多環(huán)酮開始制備，或者如方案8中所述制備。
方案8
因此，根據(jù)方案5和6制備的通式(IIIf)化合物可以根據(jù)Jirgensons等(Synthesis，12，2000，1709)的程序，與氯乙腈在乙酸和硫酸存在下反應(yīng)，接著用硫脲和乙酸裂開酰胺，得到通式(IIIg)的化合物。
通式(IIIg)的化合物可以與?；u(R9COX；R9＝任選取代的烷基，X＝鹵化物)和堿，羧酸酐((R9CO)2O；R9＝任選取代的烷基)和堿或羧酸(R9COOH；R9＝任選取代的烷基)在(a)一種或多種偶合劑存在下反應(yīng)，得到通式(IIIh)的酰胺取代基。適宜的堿包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等。適宜的偶合劑包括EDC，TBTU，HATU，HOBT等。
通式(IIIg)的化合物可以與磺酰鹵(R9SO2X；R9＝任選取代的烷基，X＝鹵化物)和堿，以及磺酸酐((R9SO2)2O；R9＝任選取代的烷基)反應(yīng)，得到通式(IIIi)的磺酰胺衍生物。適宜的堿包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等。
通式(IIIg)的化合物可以與異氰酸酯(R10NCO；R10＝任選取代的烷基)反應(yīng)，得到通式(IIIj)的脲衍生物。為了生成通式(IIIj)的未取代的脲(R10＝氫)，通式(IIIg)的化合物可以與三氯乙酰基異氰酸酯反應(yīng)，接著用堿水解。用于水解的適宜堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。
通式(IIIg)的化合物可以與4-(二甲基氨基)-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺酰基]-吡啶鎓內(nèi)鹽和堿反應(yīng)，接著用酸處理，得到通式(IIIk)的磺酰胺衍生物。適宜的堿包括三乙胺，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶，N-甲基嗎啉等。適宜的酸包括三氟乙酸，鹽酸，硫酸，甲磺酸等。
在式I化合物以作為外消旋物的對映異構(gòu)體混合物的形式存在的情況下，它們可以由手性HPLC分離成相應(yīng)的旋光純對映異構(gòu)體。
用于制備如上所述的式I化合物的一種優(yōu)選方法包括下列反應(yīng)之一，其中R1至R6如上定義 a)在其中X是鹵化物或磺酸，優(yōu)選氯或溴的R2-X存在下，并且優(yōu)選在堿，優(yōu)選NaH，KOtBu，CsCO3或Na2CO3存在下，根據(jù)式(IIe)化合物的反應(yīng)，
得到式(II)化合物，
b)在酸，優(yōu)選無機酸如HCl，HBr或H2SO4存在下，根據(jù)式Ka的化合物的反應(yīng)，
得到式(II)化合物，
c)在堿，優(yōu)選如叔丁醇鉀、乙醇鈉、氫化鈉存在下，并且優(yōu)選在磺酰氯如對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯存在下，根據(jù)式(IV)的化合物的反應(yīng)，
得到式(III)化合物，
優(yōu)選的中間體是 (3-金剛烷-2-基-1-芐基-脲基)-乙酸乙酯 (3-金剛烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯 (3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 環(huán)丙基氨基-苯基-乙酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 環(huán)丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯 環(huán)丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯 2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯 (R)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯 (2S，3S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯 H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯 (3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)己基-乙酸甲酯 (S)-(3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)丙基-乙酸甲酯 2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯鹽酸鹽 2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯 (S)-2-氨基-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯鹽酸鹽 (S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯 (S)-2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯 2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯 (S)-2-((1R，2S，4S/1S，2R，4R)-3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(2種非對映異構(gòu)體的1∶1混合物) 2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯 2-(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯 1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 2-{3-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯 1-金剛烷-2-基-3-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲 (S)-2-[3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 (S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 (S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 (S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 2-甲基-6-三氟甲基-苯基-異氰酸酯 (S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 2-環(huán)丙基氨基-4-甲基-戊腈鹽酸鹽 3-金剛烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-環(huán)丙基-脲 2-[1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯 N1-金剛烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 [1-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯 1-氨基-環(huán)戊烷羧酸金剛烷-2-基酰胺 金剛烷-2-基-(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-胺 2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇 1-環(huán)丙基-1-(1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙腈 環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙酸 2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙醇 1-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 N1-金剛烷-2-基-2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 N2-金剛烷-2-基-1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇 (E/Z)-4-(2-氨基-2-環(huán)丙基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 [1-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 N-金剛烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺 N1-金剛烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺 3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇 2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈 2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 N1-金剛烷-2-基-2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 2-(環(huán)丙基氨基)-2-甲基-丙腈 N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-環(huán)丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 N1-金剛烷-2-基-N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈 2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 1-氨基甲基-環(huán)戊基胺 (E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 α-氨基-α-環(huán)丙基-環(huán)丙烷乙腈 1，1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 (E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二環(huán)丙基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇 (E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇 1-環(huán)丙基氨基-環(huán)戊烷腈 (1-氨基甲基-環(huán)戊基)-環(huán)丙基-胺 (E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 3-氨基甲基-1-芐基-哌啶-3-基胺 (E/Z)-4-[(3-氨基-1-芐基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇和 (E/Z)-4-[(2-氨基-茚滿-2-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇。
用作治療活性物質(zhì)的如上所述的式I的化合物是本發(fā)明的另一個目的。
本發(fā)明的另外的目的是用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的如上所述的化合物，所述疾病由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1(11bHSD1)相關(guān)的紊亂引起。
另外，本發(fā)明的目的是藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物和治療惰性載體。
本發(fā)明另外優(yōu)選的實施方案是如上所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。
特別優(yōu)選的是如上所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
本發(fā)明的另外的目的包括根據(jù)上述方法中的任一種制備的上述根據(jù)式I的化合物。
再有，本發(fā)明的目的是治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，該方法包括給藥有效量的上述式I化合物。
特別優(yōu)選的是用于治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給藥有效量的上述依照式I的化合物。
試驗程序 瞬時表達和部分純化 將編碼人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表達載體pcDNA3(Stratagene)中。利用脂轉(zhuǎn)染胺，將該構(gòu)建體(詳見Alex Odermatt等；J BiolChem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在HEK293細胞(ATCC編號CRL-1573，描述于Graham，F(xiàn).L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬時表達該蛋白。轉(zhuǎn)染48h后，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌細胞兩次。向1倍體積的細胞在PBS中的混懸液中加入2倍體積的冰冷的裂解緩沖液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振動)裂解細胞。將得到的勻漿用尖端超聲波儀(10％輸出；2x30秒)超聲處理，并且通過低速離心(10minx9000g；4℃)使其清澈。通過高速離心(60minx110′000g)收集微粒體部分。將得到的粒狀物重新懸浮在儲存緩沖液中(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)，并且重復(fù)離心。將得到的含有微粒體部分的粒狀物再次置于儲存緩沖液，分成等份在液氮中冷凍保存直至使用。
表達11β-HSD1的穩(wěn)定細胞系的產(chǎn)生 將用于瞬時表達人11β-HSD1的相同構(gòu)建體也用于建立穩(wěn)定表達該蛋白的細胞系。簡言之，根據(jù)制造商的說明使用脂轉(zhuǎn)染胺試劑(Gibco BRL)，用11β-HSD1構(gòu)建體轉(zhuǎn)染(HEK293)細胞。轉(zhuǎn)染2天后，進行遺傳霉素選擇(0.8mg/ml)，分離數(shù)個穩(wěn)定克隆。將一個克隆進一步用于藥理學(xué)表征。
微粒體試驗 將由瞬時表達人11β-HSD1的HEK293細胞分離的微粒體(詳見上文)在試驗緩沖液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中與不同濃度的測試物質(zhì)一起溫育。在37℃溫育60分鐘后，通過加熱到80℃(5分鐘)并且加入抑制劑生胃酮(1μM)終止試驗。使用可商購的基于ELISA的皮質(zhì)醇檢測試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測定該試驗中產(chǎn)生的皮質(zhì)醇的量。抑制劑用它們的IC50值表征，即皮質(zhì)醇的生成減少50％的濃度。
在該測試中，優(yōu)選的上述化合物的IC50值小于1000nM；更優(yōu)選的化合物的IC50值小于100nM。最優(yōu)選的化合物的IC50值小于10nM。
細胞試驗 為了測量抑制劑在完整細胞中的作用，在96孔板上將穩(wěn)定表達人11β-HSD1的HEK293細胞(見上)在DMEM中培養(yǎng)。向細胞中加入第一抑制劑，60分鐘后加入可的松。在5％CO2氣氛中于37℃溫育60分鐘后，除去部分培養(yǎng)基，并且使用可商購的ELISA試劑盒(由Assay Design，Inc.銷售)測量可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。
在使用本發(fā)明代表性化合物作為測試化合物的微粒體試驗中獲得的結(jié)果示于下表中 這些結(jié)果是采用上述試驗獲得的。上述化合物的IC50值為0.01nM至5000nM；優(yōu)選化合物的IC50值為0.01nM至100nM。更優(yōu)選化合物的IC50值低于10nM。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以用作藥物(例如，以藥物制劑的形式)。藥物制劑可以內(nèi)服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式)，經(jīng)鼻給藥(例如以鼻腔噴霧劑的形式)或者直腸給藥(例如以栓劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(例如以注射液的形式)。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以與藥學(xué)上惰性的、無機或有機輔料一起加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的輔料。
軟明膠膠囊的合適輔料為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。
制造溶液和糖漿的合適輔料為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
注射液的合適輔料為，例如水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。
栓劑的合適輔料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學(xué)上有價值的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及它們的藥用鹽可以用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，并且特別是攝食障礙和肥胖。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.1mg至20mg/kg體重、優(yōu)選約0.5mg至4mg/kg體重(例如，約300mg/人)的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，該日劑量分成?yōu)選1-3個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當(dāng)顯示需要治療時，很清楚可以超過如上給出的上限。
以下通過實施例舉例說明本發(fā)明，這些實施例沒有限制特性。
實施例 一般說明 5-羥基-2-氨基-金剛烷衍生物中的(E/Z)-立體化學(xué)在2-氨基-5-羥基金剛烷位的(E)立體化學(xué)的分配由4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(實施例71)的X射線結(jié)構(gòu)確認，結(jié)果，同樣用于其直接前體4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(實施例69)。(E)和(Z)立體化學(xué)的所有其它分配類似于這些實施例進行。分配基于下面發(fā)現(xiàn)1)在(Z)和(E)咪唑烷酮的色譜分離過程中，(Z)異構(gòu)體作為較低極性組分被首先洗出，然后是作為較高極性組分的(E)-異構(gòu)體；2)(Z)衍生物總是比(E)衍生物在體外試驗中在生物學(xué)上更不活潑；和3)X射線確定了(E)立體化學(xué)例如71和69。
絕對構(gòu)型在給出時，在最終產(chǎn)物中絕對構(gòu)型的立體描述符號表示已經(jīng)分離出對映異構(gòu)體。但是，在這些情況下，通常臨時性分配絕對立體化學(xué)。
實施例11-金剛烷-2-基-3-芐基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](3-金剛烷-2-基-1-芐基-脲基)-乙酸乙酯 在氬氣上，將2-金剛烷基-異氰酸酯(CAS 71189-14-5，由2-氨基金剛烷，根據(jù)Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，500mg制備)和可商購的芐基氨基-乙酸乙酯(572mg)溶解于無水乙醚(25mL)中，并且于RT攪拌12小時。形成無色沉淀物。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，并且將剩余物與己烷(30mL)一起研磨1小時。將懸浮液過濾，并且將固體真空中干燥，得到(3-金剛烷-2-基-1-芐基-脲基)-乙酸乙酯(823mg)。MS(ESI)371.2(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-3-芐基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在氬氣下，將(3-金剛烷-2-基-1-芐基-脲基)-乙酸乙酯(450mg)溶解于無水DCM(5mL)和甲苯(5mL)，并且冷卻至-78℃。在5分鐘內(nèi)，一滴一滴地加入氫化二異丁基鋁(1M在DCM中的溶液，1.46mL)，并且將混合物于-78℃攪拌30分鐘。移走冷卻浴，并且在10分鐘后，將反應(yīng)混合物通過加入酒石酸鉀鈉水溶液(1M，15mL)而猝滅。將混合物用氯仿萃取兩次，并且將合并的有機萃取物用鹽水洗滌。將合并的有機層與25％HCl(30mL)一起搖動5分鐘，并且進行層分離。將有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物，其中使用20％至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有產(chǎn)物的餾分合并并且蒸發(fā)，得到1-金剛烷-2-基-3-芐基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為白色固體(276mg)。MS(EI)308.2(M+)。
實施例21-金剛烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](3-金剛烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯 類似于實施例1，步驟A]，由異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)和可商購的(吡啶-2-基甲基)氨基-乙酸乙酯(575mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色粉末(680mg)。MS(ESI)372.1(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-乙酸乙酯(350mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.13mL在DCM中的1M溶液)處理，得到此物質(zhì)。通過使用20％至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度，接著用在乙酸乙酯中的5％甲醇和在含有0.5％NH4OH的乙酸乙酯中的5％甲醇作為洗脫劑的快速色譜進行粗制物質(zhì)的純化。得到1-金剛烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為淡黃色固體(73mg)。MS(EI)309.1(M+)。
實施例31-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 類似于實施例1，步驟A]，由異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)和異丙基氨基-苯基-乙酸甲酯(585mg，CAS 78907-08-1，由甲基-α-溴苯基乙酸和異丙胺根據(jù)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，22，1993，2761-2772制備)，在下列改變的情況下，得到此物質(zhì)由使用10至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜進行純化。得到(3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯，為淡黃色液體(948mg)。MS(EI)385.2(M+H+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在此情況下，(3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯用氫化二異丁基鋁如在實施例1，步驟B]中所述的處理不導(dǎo)致生成需要的物質(zhì)。備選地，在氬氣下，將(3-金剛烷-2-基-1-異丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(200mg)溶解于DCM(3mL)和甲苯(3mL)，并且用二氫-雙-(2-甲氧基乙氧基)-鋁酸鈉(Red-AlTM，3.5M甲苯溶液，0.09mL)于-78℃處理。在加入該還原劑后，將混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后將其溫?zé)嶂?℃。將反應(yīng)混合物用1M酒石酸鉀鈉溶液(10mL)猝滅，然后傾倒入含有少量冰的25％HCl(25mL)中。將含水混合物用NaCl飽和，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物。將此物質(zhì)進行使用10至40％乙酸乙酯在庚烷中的梯度的快速色譜，接著進行使用DCM和由DCM/CH3CN 9∶1作為洗脫劑的第二快速色譜。此程序提供3-金剛烷-2-基-1-異丙基-5-苯基-咪唑烷-2，4-二酮(116mg)，其是主要產(chǎn)物，而所需要的物質(zhì)1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮是作為微量組分得到的(無色油狀物，14mg)。MS(EI)336.2(M+)。
實施例41-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]環(huán)丙基氨基-苯基-乙酸甲酯 類似于在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，22，1993，2761-2772中列出的程序，將甲基-α-溴苯基乙酸(2.0g)溶解于CH3CN并且通過冰浴冷卻至0℃。向此溶液中，滴加三乙胺(1.7mL)，并且將混合物攪拌30分鐘。然后于0℃，在5分鐘內(nèi)，滴加環(huán)丙胺在CH3CN中的溶液，并且繼續(xù)攪拌2小時。將混合物傾倒入冰/水中，用NaCl飽和，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物由使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(0至50％乙酸乙酯)洗脫的快速色譜純化。將含有產(chǎn)物的餾分合并并且蒸發(fā)，得到環(huán)丙基氨基-苯基-乙酸甲酯，為淡黃色液體(1.74g)。MS(ESI)206.0(MH+)。
步驟B](3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 類似于實施例3，步驟A]，由異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)和環(huán)丙基氨基-苯基-乙酸甲酯(579mg)，得到此物質(zhì)。得到的(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯為無色膠(396mg)。MS(EI)383.3(M+H+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(100mg)，通過用氫化二異丁基鋁(0.31mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色膠(43mg)。MS(EI)334.2(M+)。
實施例51-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]環(huán)丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯 如下得到此物質(zhì)類似于實施例4，步驟A]，由α-溴-(3-氟苯基)-乙酸甲酯(1.0g，CAS 503541-03-5，通過(3-氟-苯基)-乙酸甲酯根據(jù)Tetrahedron，58，2002，10113-10126溴化制備)和環(huán)丙胺(347mg)，得到環(huán)丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯，為淡黃色液體(627mg)。MS(ESI)223.9(MH+)。
步驟B](3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯 類似于實施例3，步驟A]，由異氰酸2-金剛烷基酯(487mg)和環(huán)丙基氨基-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯(614mg)，得到此物質(zhì)。得到的(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯為白色泡沫(880mg)。MS(ISP)401.5(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-(3-氟-苯基)-乙酸甲酯(520mg)，通過氫化二異丁基鋁(1.56mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色膠(199mg)。MS(EI)352.2(M+)。
實施例61-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]環(huán)丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯 如下得到此物質(zhì)類似于實施例4，步驟A]，由α-溴-吡啶-2-基-乙酸甲酯(1.0g，CAS 52458-81-8，由吡啶-2-基-乙酸甲酯根據(jù)Tetrahedron，58，2002，10113-10126溴化制備)和環(huán)丙胺(372mg)，得到環(huán)丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯，為淡黃色液體(515mg)。MS(ESI)206.9(MH+)。
步驟B](3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯 類似于實施例3，步驟A]，由異氰酸2-金剛烷基酯(715mg)和環(huán)丙基氨基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(370mg)，得到此物質(zhì)。得到的(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯為黃色泡沫(279mg)。MS(EI)384.3(M+H+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-吡啶-2-基-乙酸甲酯(273mg)，通過用氫化二異丁基鋁(0.85mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為白色固體(50mg)。MS(EI)336.1(MH+)。
3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-5-吡啶-2-基-咪唑烷-2，4-二酮作為此反應(yīng)步驟中的副產(chǎn)物得到(66mg)。MS(ESI)352.2(MH+)。
實施例71-金剛烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯 將L-(+)-甲基-叔-白酸酯鹽酸鹽(564mg)溶解于無水DMF中，然后一滴一滴地加入N-乙基-二異丙基胺(0.68mL)。將混合物于RT攪拌30分鐘，然后以一份加入異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)。于RT繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，并且將殘余DMF通過與甲苯一起共蒸發(fā)而除去。剩余物由使用在DCM中的5％甲醇作為洗脫劑的快速色譜純化，得到(S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(834mg)，為白色固體。MS(EI)322.4(M+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(400mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.49mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為白色固體(80mg)。MS(EI)274.3(M+)。
實施例81-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由D，L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(416mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(400mg)，得到此物質(zhì)。分離出2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯，為白色固體(773mg)。MS(ESI)309.3(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯(400mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.56mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為白色固體(166mg)。MS(EI)260.3(M+)。
實施例91-金剛烷-2-基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](3-金剛烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由(S)-(+)-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(478mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(400mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色半固體(852mg)。MS(ESI)343.1(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-脲基)-苯基-乙酸甲酯(480mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.68mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(30mg)。MS(ESI)295.3(MH+)。
實施例101-金剛烷-2-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(430mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(400mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色半固體(902mg)。MS(ESI)323.5(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯(893mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.32mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(93mg)。MS(EI)274.2(M+)。
實施例111-金剛烷-2-基-4-(3-氟-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](R)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由間-氟-D-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(554mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(400mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(784mg)。MS(ESI)375.4(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-(3-氟-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(R)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-(3-氟-苯基)-丙酸甲酯(780mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.5mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(220mg)。MS(EI)326.3(M+)。
實施例121-金剛烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](2S，3S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-異白氨酸甲酯鹽酸鹽(410mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(400mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色液體(945mg)。MS(ISP)323.4(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(2S，3S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-甲基-戊酸甲酯(290mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.08mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(78mg)。MS(EI)274.3(M+)。
實施例131-金剛烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 在氬氣下，在通過冰/甲醇浴(-10℃)的冷卻的情況下，將亞硫酰二氯(2.0mL)一滴一滴地加入到甲醇(23mL)中。5分鐘后，以一份加入H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸(2.0g)。將混合物加熱至加流，并且在此溫度保持過夜。然后將其冷卻至RT并且真空蒸發(fā)。將剩余物與乙酸乙酯/己烷2∶8一起研磨1小時，然后過濾。將得到的白色固體真空中干燥，提供H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.81g)。MS(ESI)160.3(MH+，游離堿)。
步驟B]2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由H-β-叔丁基-D，L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(552mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色泡沫(814mg)。MS(ISP)337.4(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4-二甲基-戊酸甲酯(798mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.85mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(227mg)。MS(EI)288.3(M+)。
實施例141-金剛烷-2-基-4-環(huán)己基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]D，L-環(huán)己基甘氨酸甲酯鹽酸鹽 類似于實施例13，步驟A]，由D，L-環(huán)己基甘氨酸(552mg)，通過用SOCl2在甲醇中處理，得到此已知物質(zhì)(CAS 322392-74-5)，為白色粉末(1.46g)。MS(ISP)172.4(MH+，游離堿)。
步驟B](3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)己基-乙酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由D，L-環(huán)己基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(527mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(450mg)，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(866mg)。MS(ESI)349.3(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-環(huán)己基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)己基-乙酸甲酯(859mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.96mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(44mg)。MS(ESI)301.1(MH+)。
實施例151-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]L-環(huán)丙基甘氨酸甲酯鹽酸鹽 類似于實施例13，步驟A]，由L-環(huán)丙基甘氨酸(500mg)，通過用SOCl2在甲醇中處理，得到此已知物質(zhì)(CAS 138326-68-8)，為白色固體(614mg)。MS(ESI)259.1(2M+H+，游離堿)。
步驟B](S)-(3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)丙基-乙酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-環(huán)丙基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(650mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(607mg)，得到此物質(zhì)，為白色固體(987mg)。MS(ESI)307.2(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-(3-金剛烷-2-基-脲基)-環(huán)丙基-乙酸甲酯(978mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.83mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(282mg)。MS(ESI)259.0(MH+)。
實施例161-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯鹽酸鹽 類似于實施例13，步驟A]，由2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸(2.0g)，通過用SOCl2在甲醇中處理，得到此物質(zhì)(其稱作游離堿；CAS 188010-09-5)，為白色固體(2.38g)。MS(ESI)172.1(MH+，游離堿)。
步驟B]2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯鹽酸鹽(586mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(500mg)，得到此物質(zhì)，為白色固體(854mg)。MS(ESI)349.4(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-4，4，4-三氟-丁酸甲酯(855mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.95mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(345mg)。MS(ESI)301.1(MH+)。
實施例171-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-氨基-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯鹽酸鹽 類似于實施例13，步驟A]，由(S)-2-氨基-3-環(huán)丙基-丙酸(1.0g)，通過用SOCl2在甲醇中處理，得到此已知物質(zhì)(CAS 206438-31-5)，為白色固體(1.34g)。MS(ESI)144.1(MH+，游離堿)。
步驟B](S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由(S)-2-氨基-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯鹽酸鹽(608mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(600mg)，得到此物質(zhì)，為淡黃色固體(994mg)。MS(EI)320.2(M+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-(3-金剛烷-2-基-脲基)-3-環(huán)丙基-丙酸甲酯(992mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.71mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為粉紅色固體(183mg)。MS(ESI)273.0(MH+)。
實施例184-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(340mg)和2-三氟甲基苯基異氰酸酯(350mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(586mg)。MS(ESI)333.3(MH+)。
步驟B]4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(586mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.11mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(134mg)。MS(ESI)285.3(MH+)。
實施例194-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由D，L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(314mg)和2-三氟甲基苯基異氰酸酯(350mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(537mg)。MS(ESI)319.0(MH+)。
步驟B]4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由3-甲基-2-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-丁酸甲酯(537mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.02mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(123mg)。MS(ESI)271.3(MH+)。
實施例201-金剛烷-1-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(340mg)和1-金剛烷基異氰酸酯(331mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(564mg)。MS(ESI)323.3(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-1-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-4-甲基-戊酸甲酯(564mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.10mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(74mg)。MS(ESI)275.3(MH+)。
實施例211-金剛烷-1-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由D，L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(390mg)和1-金剛烷基異氰酸酯(300mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(424mg)。MS(ESI)309.4(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-1-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-(3-金剛烷-1-基-脲基)-3-甲基-丁酸甲酯(424mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.65mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(24mg)。MS(ESI)261.3(MH+)。
實施例221-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-((1R，2S，4S/1S，2R，4R)-3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(2種非對映異構(gòu)體的1∶1混合物) 類似于實施例7，步驟A]，由L-(+)-甲基-叔-白酸酯鹽酸鹽(390mg)和已知的(+/-)-內(nèi)-2-異氰酸根合-二環(huán)[2.2.1]庚烷(CAS 57561-64-5，由(+/-)-內(nèi)-2-降冰片基胺鹽酸鹽，根據(jù)Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，237mg制備)，得到此物質(zhì)，為淡黃色物質(zhì)(417mg)。MS(ESI)383.4(MH+)。
步驟B]1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-(內(nèi)-3-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基脲基)-3，3-二甲基-丁酸甲酯(408mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.73mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(30mg)。MS(EI)234.2(M+)。
實施例231-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在氬氣下，將1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例8中得到，100mg)溶解于無水DMF中，并且加入氫化鈉(55％，在礦物油中)。將混合物攪拌45分鐘，然后一滴一滴地加入溴甲基環(huán)丙烷(0.04ml)。于RT繼續(xù)攪拌另外4小時。將反應(yīng)混合物傾倒入冰/水中，用NaCl飽和，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到剩余物，其由使用10至80％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有所需物質(zhì)的餾分合并并且蒸發(fā)，得到1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為無色油狀物(87mg)。MS(ESI)315.2(MH+)。
實施例241-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 如下得到此物質(zhì)如實施例23中所述，由1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例8中得到，100mg)，通過用2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(73mg)在下面的改變的情況下烷基化使用2.5當(dāng)量的NaH分散液(42mg)，例如以補償在烷基化劑中的HCl含量。得到的1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色膠(64mg)。MS(ESI)352.2(MH+)。
實施例251-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯 類似于在J.Org.Chem.46(26)，1981，5445-5447中列出的程序，將2-溴異戊酸(valeriate)乙酯(2.0g)溶解于CH3CN(10mL)中。向此溶液中，加入環(huán)丙胺(0.74mL)和三乙胺(1.46mL)，并且將得到的混合物加熱回流20小時。然后將其冷卻至RT并且真空中蒸發(fā)。將剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且將有機層用2M HCl萃取兩次。將含水萃取物合并，并且用濃NaOH使其為堿性(pH 10至11)，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯，其在沒有進一步純化下使用(209mg)。MS(ISP)186.4(MH+)。
步驟B]2-(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯 類似于實施例7，步驟A]，由2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(198mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(189mg)，在下列變化的情況下得到此物質(zhì)反應(yīng)在60℃進行12小時。得到2-(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯，為淡褐色固體(241mg)。MS(ESI)363.2(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在氬氣下，將2-(3-金剛烷-2-基-1-環(huán)丙基-脲基)-3-甲基-丁酸乙酯(110mg)溶解于乙醇(5mL)，然后以一份加入硼氫化鈉(92mg)。將混合物加熱至55℃，并且攪拌過夜。TLC分析確定原料完全消耗。將混合物在真空中濃縮，并且將剩余物溶解于乙酸乙酯中，然后與25％HCl一起劇烈搖動。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)至干燥。由快速色譜第一柱由甲醇在DCM中的梯度(0至5％)洗脫，并且第二柱由0至10％甲醇在DCM/CH3CN(85∶15)中的梯度洗脫，純化剩余物。得到1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為無色油狀物(23mg)。MS(ESI)301.4(MH+)。
實施例261-金剛烷-2-基-3-環(huán)丁基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例8中得到，100mg)，通過用溴甲基環(huán)丁烷(86mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丁基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(51mg)。MS(EI)328.3(M+)。
實施例271-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例15中得到，100mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(57mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(11mg)。MS(EI)312.3(M+)。
實施例283-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 氯丙酮(2.0g)，氰酸鉀(1.84g)和環(huán)丙胺(6.17g)溶解或懸浮于DMF(25mL)中，并且加熱至50℃過夜。懸浮液的外觀改變，并且在第二天，觀察到細小沉淀物。將懸浮液在真空中濃縮，并且在劇烈攪拌下，將剩余物用25％HCl(25mL)和DCM(50mL)處理1小時。進行層分離，并且將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物由使用甲醇在乙酸乙酯中的梯度(0至5％)作為洗脫劑的快速色譜純化，得到1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為無色固體(1.05g)。1H-NMR(δ，CDCl3)9.80(brs，1H)，5.79(d，J＝1.2Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.012(d，J＝1.2Hz，3H)，0.92-0.84(m，2H)，0.82-0.77(m，2H)。
步驟B]3-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 在氬氣下，將1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(150mg)溶解于DMF(5mL)，并且以一份加入氫化鈉(55％，在礦物油中，71mg)。將混合物攪拌，直到氣體逸出停止(約20分鐘)，然后在5分鐘內(nèi)，加入2-三氟甲基-5-氟芐基溴(307mg)在DMF(2mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物傾倒入鹽水中。將水溶液用乙酸乙酯萃取，并且將有機層分離和用鹽水洗滌。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。殘余的DMF通過與甲苯一起共蒸發(fā)而除去。粗制物質(zhì)由使用20至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有所需要的產(chǎn)物的餾分合并并且蒸發(fā)，得到3-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為無色油狀物(201mg)。MS(ESI)315.1(MH+)。
實施例293-環(huán)丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例28，步驟B]中列出的程序，由1-環(huán)丙基-5-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例28，步驟A中得到)，150mg)，通過用2-三氟甲基芐基溴(285mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色液體(121mg)。MS(ESI)297.1(MH+)。
實施例301-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-{3-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯 向1-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙烷羧酸(400mg)在苯(8mL)中的懸浮液中，在5分鐘內(nèi)，在氬氣下，加入三乙胺(0.23mL)和二苯基磷?；B氮化物(0.44mL)。將混合物于90℃攪拌2小時。以一份加入D，L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽，并且于90℃繼續(xù)攪拌20小時。將混合物冷卻，并且加入到乙酸乙酯和1M NaOH中。進行層分離，并且將有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物由使用甲醇/乙酸乙酯9∶1作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有所需物質(zhì)的餾分合并并且蒸發(fā)，得到2-{3-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯，為無色固體(500mg)。MS(ESI)325.2(MH+)。
步驟B]1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-{3-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-脲基}-3-甲基-丁酸甲酯(500mg)，通過用氫化二異丁基鋁(1.85mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(20mg)。MS(ESI)277.2(MH+)。
實施例311-金剛烷-2-基-4-芐基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]1-金剛烷-2-基-3-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲 類似于實施例7，步驟A]，由已知的2-氨基-4-甲基-1-苯基-戊-3-酮鹽酸鹽(CAS 472995-82-7，參見J.Heterocyclic Chem.39(2)，2002，375-382，249mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(194mg)，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲為白色固體(245mg)。MS(ISP)369.5(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4-芐基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 將1-金剛烷-2-基-3-(1-芐基-3-甲基-2-氧代-丁基)-脲(100mg)溶解于無水THF(2mL)中，并且在60℃，用25％HCl(5mL)處理3.5小時。將混合物冷卻，傾倒入冰冷卻的3M NaOH中，用NaCl飽和。將混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。剩余物由使用10至40％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有所需物質(zhì)的餾分合并并且蒸發(fā)，得到1-金剛烷-2-基-4-芐基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為白色泡沫(18mg)。MS(EI)350.3(M+)。
實施例321-金剛烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例16中得到，100mg)，通過用碘代甲烷(71mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色固體(72mg)。MS(EI)314.2(M+)。
實施例331-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例16中得到，100mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(67mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色固體(72mg)。MS(EI)354.2(M+)。
實施例341-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例15中得到，100mg)，通過用碘代甲烷(82mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(52mg)。MS(EI)272.3(M+)。
實施例353-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例19中得到，50mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(25mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色油狀物(11mg)。MS(ESI)325.3(MH+)。
實施例363-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例18中得到，200mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(105mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(72mg)。MS(ESI)339.2(MH+)。
實施例374-異丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例18中得到，200mg)，通過用2，2，2-三氟乙基碘(162mg)烷基化，得到此物質(zhì)。與其它的類似反應(yīng)相反，主要在咪唑啉酮核的C-5而不是N-3處發(fā)生烷基化。因此，此反應(yīng)得到4-異丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮，為淡黃色固體(36mg)。MS(ESI)367.0(MH+)。
實施例384-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例18中得到，200mg)，通過用碘代甲烷(110mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的4-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色油狀物(140mg)。MS(ESI)299.2(MH+)。
實施例393-環(huán)丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例18中得到，200mg)，通過用溴甲基環(huán)丁烷(115mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(9mg)。MS(ESI)353.2(MH+)。
實施例401-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](E，Z)-2-氨基-5-羥基金剛烷 根據(jù)Klimova等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1986)，20(7)，810-815，通過用HNO3在H2SO4中羥基化2-氨基金剛烷而制備此已知物質(zhì)(CAS 62058-13-3)。得到的2-氨基-5-羥基金剛烷為(Z)和(E)非對映異構(gòu)體的2∶1混合物。
步驟B](S)-2-[3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯和(S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由(E，Z)-2-氨基-5-羥基金剛烷(500mg)和(S)-(-)-2-異氰酸根合-4-甲基戊酸甲酯(1.02g)，得到此物質(zhì)。得到的(S)-2-[3-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯為2種非對映異構(gòu)體的混合物，為淡褐色泡沫(966mg)。MS(ESI)339.1(MH+)。
此物質(zhì)的餾分(245mg)進行制備HPLC(正相二氧化硅，庚烷/乙醇80∶20)，得到(S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(103mg，白色固體，MS(ESI)339.1(MH+))和(S)-2-[3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(56mg，白色固體，MS(ESI)339.3(MH+)) 步驟C]1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-[3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(95mg)，通過用氫化二異丁基鋁(0.7mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(20mg)。MS(ESI)291.0(MH+)。
實施例411-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-[3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(50mg，實施例41，步驟B]中得到)，通過用氫化二異丁基鋁(0.59mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(20mg)。MS(ESI)291.0(MH+)。
實施例424-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(609mg)和2-甲氧基苯基異氰酸酯(500mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(930mg)。MS(ESI)295.2(MH+)。
步驟B]4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(930mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.8mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(307mg)。MS(ESI)247.1(MH+)。
實施例433-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例42中得到，150mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(90mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為無色油狀物(52mg)。MS(ESI)301.2(MH+)。
實施例444-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(179mg)和2-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯(200mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(930mg)。MS(ESI)349.3(MH+)。
步驟B]4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(266mg)，通過用氫化二異丁基鋁(0.92mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(72mg)。MS(ESI)301.2(MH+)。
實施例453-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于在實施例23中的列出的程序，由4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(實施例44中得到，60mg)，通過用溴甲基環(huán)丙烷(35mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮為淡黃色油狀物(11mg)。MS(ESI)355.2(MH+)。
實施例461-(2，4-二氟-苯基)-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A](S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(586mg)和2，4-二氟苯基異氰酸酯(500mg)，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(950mg)。MS(ESI)301.3(MH+)。
步驟B]1-(2，4-二氟-苯基)-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-2-[3-(2，4-二氟-苯基)-脲基]-4-甲基-戊酸甲酯(950mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.8mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(330mg)。MS(ESI)253.1(MH+)。
實施例474-異丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-甲基-6-三氟甲基-苯基-異氰酸酯 由2-甲基-6-三氟甲基-苯基胺，類似于Eur.J.Med.Chem.28(1)，1993，37-45，通過用雙-(三氯甲基)-碳酸酯(627mg)和三乙胺(1.58mL)在DCM(16mL)中處理，制備此化合物。得到的(2-甲基-6-三氟甲基苯基)異氰酸酯為無色固體(1.17g)。1H-NMR(δ，CDCl3)7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，2.40(s，3H)。
步驟B](S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由L-白氨酸甲酯鹽酸鹽(451mg)和(2-甲基-6-三氟甲基苯基)異氰酸酯(500mg)，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(666mg)。MS(ESI)347.2(MH+)。
步驟C]4-異丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由(S)-4-甲基-2-[3-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-脲基]-戊酸甲酯(666mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.5mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(283mg)。MS(EI)298.2(M+)。
實施例481-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基氨基-4-甲基-戊腈鹽酸鹽 根據(jù)在Synth.Commun.15(2)，1985，157-163中列出的程序，將3-甲基丁醛(2.0g)和環(huán)丙胺(0.81mL)合并，并且在壓力管中加熱至95℃2分鐘。將此澄清的微黃色溶液冷卻至RT，并且在5分鐘內(nèi)，小心地加入氰化三甲基硅烷(2.76mL)。將混合物再加熱至100℃2分鐘，然后將其冷卻至RT。加入甲醇(12mL)，并且將混合物加熱至回流12小時。將混合物冷卻，溶解于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。在攪拌下，將剩余物用HCl的二噁烷溶液(約0.7M，30mL)處理，然后用乙醚(60mL)處理。1小時后，將沉淀出的白色固體濾出，并且真空中干燥(1.65g)。MS(ESI)153.4(MH+，游離堿)。
步驟B]3-金剛烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-環(huán)丙基-脲 類似于實施例7，步驟A]，由2-環(huán)丙基氨基-4-甲基-戊腈鹽酸鹽(500mg)和異氰酸2-金剛烷基酯(470mg)，得到此物質(zhì)，為黃色液體(405mg)。MS(ESI)330.3(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由3-金剛烷-2-基-1-(1-氰基-3-甲基-丁基)-1-環(huán)丙基-脲(150mg)，通過用氫化二異丁基鋁(3.8mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，不同之處在于將在DIBAH還原過程中的內(nèi)部溫度保持于-78℃，直到猝滅。以低收率得到所需要的物質(zhì)，為無色固體(9mg)。MS(ESI)315.4(MH+)。
實施例493-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 步驟A]2-[1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯 類似于實施例7，步驟A]，由2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(436mg，實施例25，步驟A)中得到)和2-三氟甲基苯基異氰酸酯(400mg)，得到此物質(zhì)，為黃色油狀物(536mg)，其被原料污染。MS(ESI)373.2(MH+)。
步驟B]3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮 類似于實施例1，步驟B]，由2-[1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯(536mg)，通過用氫化二異丁基鋁(2.5mL在DCM中的1M溶液)和濃HCl處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(134mg)。MS(EI)310.2(M+)。
實施例504-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 將4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(120mg，實施例18，步驟B中得到])溶解于無水乙醇(5mL)，并且加入活性炭載鉑(10％Pt，25mg)。通過重復(fù)抽氣/氫氣引入，引入氫氣氣氛。然后，在氫氣下，在劇烈攪拌下，將混合物攪拌20小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并且用乙酸乙酯很好地洗滌過濾助劑。將濾液在真空中濃縮，并且將剩余物由快速色譜(10至90％乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化，提供4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為白色固體(59mg)。MS(ESI)287.2(MH+)。
實施例511-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例50中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(100mg)，通過氫化，得到此物質(zhì)。得到的外消旋1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮為白色泡沫(100mg)。MS(ESI)263.2(MH+)。
實施例52和53(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮和(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 將外消旋1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮(320mg，實施例51)進行制備HPLC(柱Chiralpack AD；洗脫劑在庚烷中的15％乙醇；流量35mL/min；檢測UV 220nm)，得到(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮(136mg，tRet＝45min)和(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮(115mg，tRet＝64min)。臨時分配絕對構(gòu)型。
實施例54(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于在實施例23中列出的程序，由(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮(實施例53中得到，88mg)，通過用碘代甲烷(71mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮為白色固體(92mg)。MS(EI)276.3(M+)。
實施例55(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于在實施例23中的列出的程序，由(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮(實施例53中得到，75mg)，通過用碘代甲烷(61mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(70mg)。MS(EI)276.3(M+)。
實施例56和571-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮和1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例50中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(53mg，實施例23中得到)，通過用炭載鉑氫化，得到這些物質(zhì)。由快速色譜(硅膠，乙酸乙酯/庚烷9∶1)分離粗制的反應(yīng)混合物，提供1-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮，為較低極性組分(16mg，Rf＝0.7，乙酸乙酯/庚烷1∶1，MS(ESI)319.3(MH+))和1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮，為較高極性組分(24mg，Rf＝0.65，乙酸乙酯/庚烷1∶1，MS(ESI)317.3(MH+)。
實施例581-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例50中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(51mg，實施例10中得到)，通過氫化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑烷-2-酮為白色泡沫(18mg)。MS(ESI)277.3(MH+)。
實施例591-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例50中列出的程序，由1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(100mg，實施例17中得到)，通過氫化，得到此物質(zhì)。得到的1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮為白色固體(33mg)。MS(ESI)275.3(MH+)。
實施例601-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]N1-金剛烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 類似于J.Med.Chem.32，1989，179-182中列出的程序，將2-金剛烷酮(500mg)和1，2-二氨基丙烷(440mg)溶解于無水乙醇(12mL)中，并且加熱至回流1.5小時。將混合物冷卻至0℃，并且在5分鐘內(nèi)，以一份加入硼氫化鈉(164mg)。將混合物于RT攪拌12小時。將混合物蒸發(fā)，并且將剩余物溶解于CHCl3中，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物真空中干燥，得到微黃色液體，其在沒有進一步純化下使用。MS(ESI)223.4(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 在氬氣下，將N1-金剛烷-2-基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(250mg)溶解于無水THF(6mL)中，并且加入羰基二咪唑(182mg)。將得到的混合物于RT攪拌48小時。將混合物傾倒入水/0.5M HCl中，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由使用10至70％乙酸乙酯在庚烷中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。將含有所需物質(zhì)的餾分合并并且蒸發(fā)，得到1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(256mg)。MS(EI)248.3(M+)。
實施例611-[(E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 步驟1](E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由5-羥基-2-金剛烷酮(400mg)和1，2-二氨基-2-甲基丙烷(318mg)，通過硼氫化鈉(118mg)處理，得到此物質(zhì)，不同之處在于由使用0至50％甲醇在DCM中的梯度作為洗脫劑的快速色譜純化。得到所需要的物質(zhì)，為E和Z非對映異構(gòu)體的混合物，為淡黃色油狀物(408mg)。MS(ESI)239.3(MH+)。
步驟B]1-[(E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由(E/Z)-4-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇(170mg)和羰基二咪唑(116mg)，得到此物質(zhì)，為白色固體(149mg，E和Z非對映異構(gòu)體的混合物)。MS(EI)264.37(M+)。
實施例623-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 步驟A][1-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯 將BOC-1-氨基環(huán)戊烷-1-羧酸(882mg)在無水THF(15mL)中的溶液冷卻至0℃。向此混合物中，相繼加入2-氨基金剛烷(582mg)，HOBT(519mg)和DCC(833mg)。將混合物溫?zé)嶂罵T，然后攪拌過夜。將懸浮液過濾，并且將濾液在真空中濃縮。將剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，用水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并且用庚烷(20mL)沉淀，得到所需要的物質(zhì)，為無色固體(1.350g)。MS(ESI)363.3(MH+)。
步驟B]1-氨基-環(huán)戊烷羧酸金剛烷-2-基酰胺 向[1-(金剛烷-2-基氨基甲酰基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(710mg)在DCM(10mL)中的溶液中，于0℃加入TFA(1.5mL)。將混合物攪拌并且將其溫?zé)嶂罵T過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并且將剩余物再溶解于DCM中，并且用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。將有機層用Na2CO2干燥并且蒸發(fā)，得到剩余物，其由使用乙酸乙酯作為洗脫劑的快速色譜純化，得到所需要的物質(zhì)，為無色玻璃(377mg)。MS(ESI)263.4(MH+)。
步驟C]金剛烷-2-基-(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-胺 向1-氨基-環(huán)戊烷羧酸金剛烷-2-基酰胺(220mg)在THF(10mL)中的溶液中，在氬氣下，加入硼烷-THF配合物(4.65mL)。然后，將混合物加熱至回流12小時。然后將其冷卻，并且用甲醇(1mL)猝滅，得到澄清溶液，將其在真空中濃縮。將剩余物放入水中，用1M NaOH堿化，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。粗制物質(zhì)由使用在乙酸乙酯中的0.5％NH4OH作為洗脫劑的快速色譜純化，得到金剛烷-2-基-(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-胺，為無色半固體(155mg)。MS(ESI)249.3(MH+)。
步驟D]3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由金剛烷-2-基-(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-胺(42mg)和1，1-羰基二咪唑(93mg)，得到此物質(zhì)，為無色固體(150mg)。MS(ESI)275.3(MH+)。
實施例633-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇 在氬氣下，將硼氫化鈉(167mg)加入到無水THF(10mL)中，并且冷卻至0℃。向此混合物中，加入2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁酸乙酯(341mg，實施例25中得到，步驟A])，接著在30分鐘內(nèi)的時間，加入碘(467mg)在THF(5mL)中的溶液。觀察到強烈的氫氣逸出。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后加熱至回流12小時。將混合物冷卻，并且小心地加入甲醇，直到得到澄清溶液。在30分鐘后，將混合物蒸發(fā)。將剩余物用20％KOH水溶液處理4小時。將混合物用DCM萃取三次，并且將合并的有機層用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到粗制的2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇，為淡黃色液體(195mg)，其在沒有進一步純化下使用。
步驟B]1-環(huán)丙基-1-(1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 向粗制的2-環(huán)丙基氨基-3-甲基-丁-1-醇(195mg)在THF(10mL)中的溶液中，于0℃慢慢地加入2-三氟甲基苯基異氰酸酯(225mg)在THF(3mL)中的溶液。然后將混合物加熱至60℃12小時。冷卻后，將溶液在真空中濃縮，并且將剩余物由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑的快速色譜純化，得到所需要的物質(zhì)，為無色固體(245mg)。MS(ESI)331.3(MH+)。
步驟C]3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 按照在J.Org.Chem.64，1999，2941-2943中列出的程序，將叔丁醇鈉(200mg)和1-環(huán)丙基-1-(1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(245mg)加入到THF(17mL)中，并且冷卻至0℃。向混合物中，由注射器慢慢地加入對甲苯磺酰氯(170mg)在THF(5mL)中的溶液，得到懸浮液。將混合物于RT攪拌12小時，然后通過加入冰冷卻的水(15mL)猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，并且將有機層分離，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑的快速色譜純化，得到所需要的物質(zhì)，為黃色油狀物(170mg)。MS(ESI)313.3(MH+)。
實施例643，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 步驟A]環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙腈 按照在Synth.Commun.15(2)，1985，157-163中列出的程序，在壓力管中將環(huán)丙胺(2g)和環(huán)丙烷甲醛(4.9g)合并，并且加熱至100℃10分鐘。將混合物冷卻至RT，并且在通過冰浴冷卻的情況下，小心地加入氰化三甲基硅烷(8.76mL)(放熱！)。加入后，將混合物再加熱至100℃另外10分鐘。冷卻后，將混合物用乙醚稀釋，并且用2N HCl萃取兩次。將合并的含水萃取物用濃NaOH堿化至pH 10，用NaCl飽和，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由使用乙酸乙酯/庚烷1∶1作為洗脫劑的快速色譜純化，得到所需要的物質(zhì)，為無色油狀物(884mg)。MS(EI)137.2(M+H+)。
步驟B]環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙酸 于60℃，將環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙腈(300mg)用6N HCl(5.4mL)處理12小時。加入另外5mL的6N HCl，并且繼續(xù)加熱另外24小時。將反應(yīng)混合物冷卻并且真空中蒸發(fā)。將剩余物再溶解于水中，并且用稀NaOH溶液，將pH調(diào)節(jié)至5。真空中再次除去溶劑，并且將剩余物用甲醇(20mL處理30分鐘，并且過濾。將濾液在真空中濃縮，得到固體(1g)。此物質(zhì)是鹽和所需要的物質(zhì)環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙酸的混合物，其在沒有進一步純化下使用。1H-NMR(δ，D2O)3.02(d，J＝9.6Hz，1H)；2.66-2.58(m，1H)；1.05-0.96(m，1H)；0.77-0.72(m，4H)；0.70-0.55(m，2H)；0.45-0.34(m，2H)。
步驟C]2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙醇 將硼氫化鈉(200mg)加入到THF(10mL)，接著加入環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙酸(1g在步驟B]中獲得的物質(zhì))。將混合物冷卻至0℃，并且在30分鐘的時間內(nèi)，小心地一滴一滴地加入碘(558mg)在THF(5mL)中的溶液。觀察到強烈的氫氣逸出。將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后加熱至回流2小時。將混合物冷卻，并且用甲醇猝滅，直到得到澄清溶液。將溶液攪拌30分鐘，然后真空中蒸發(fā)。將剩余物用20％KOH(10mL)處理，并且用DCM萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將粗制物質(zhì)由使用甲醇/乙酸乙酯2∶3作為洗脫劑的快速色譜純化，得到2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙醇(73mg)，為無色油狀物。MS(ESI)142.2(MH+)。
步驟D]1-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲 類似于實施例63，步驟B]，由2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙醇(73mg)和2-三氟甲基苯基異氰酸酯(85mg)，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(125mg)。MS(ESI)329.1(MH+)。
步驟E]3，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 類似于實施例63，步驟C]，由1-環(huán)丙基-1-(1-環(huán)丙基-2-羥基-乙基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲(125mg)，通過用叔丁醇鈉(103mg)和對甲苯磺酰氯(87mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(76mg)。MS(ESI)311.2(MH+)。
實施例651-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 向2-氨基-2-環(huán)丙基-丙腈(CAS 37024-73-0，760mg)在甲苯(35mL)中的冰冷卻溶液中，在15分鐘內(nèi)，在氬氣下，加入氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，28mL)。然后，將混合物溫?zé)嶂罵T，并且攪拌過夜。將混合物冷卻至-10℃，并且通過小心地加入甲醇(33.5mL)和水(33.5mL)猝滅。將懸浮液攪拌另外30分鐘，然后傾倒入2M HCl。將混合物用乙醚萃取。將水層用濃NaOH(pH 11)堿化，并且用NaCl飽和。然后將其用氯仿萃取，并且將有機萃取物合并，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物在真空中短暫地干燥，然后在沒有進一步純化下使用。淡黃色油狀物(333mg)。1H-NMR(δ，CDCl3)2.64(d，J＝12.6Hz，1H)，2.57(d，J＝12.9，1H)，1.20(br s，4H)，0.92(s，3H)，0.83-0.75(m，1H)，0.40-0.30(m，3H)，0.25-0.18(m，1H)。
步驟B]N1-金剛烷-2-基-2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例60，步驟A]，由2-金剛烷酮(175mg)和2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(200mg)，通過用硼氫化鈉(57mg)還原，得到此物質(zhì)，為淡黃色油狀物(154mg)。MS(ESI)249.3(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由N1-金剛烷-2-基-2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(151mg)，通過用羰基二咪唑(99mg)處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(143mg)。MS(EI)274.2(M+)。
實施例661-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮 步驟A]1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 類似于實施例65，步驟A]，將環(huán)丙基-環(huán)丙基氨基-乙腈(400mg，實施例64，步驟A]中得到)用氫化二異丁基鋁(12.4mL在甲苯中的20％溶液)還原。得到所需要的物質(zhì)，為淡黃色液體，其作為粗制材料使用(355mg)。MS(ESI)141.2(MH+)。
步驟B]N2-金剛烷-2-基-1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 類似于實施例60，步驟A]，由1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺(140mg)和2-金剛烷酮(100mg)，通過用硼氫化鈉(33mg)處理，得到此物質(zhì)，為淡黃色液體(162mg).MS(ESI)275.4(MH+)。
步驟C]1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由N2-金剛烷-2-基-1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺(156mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(92mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(154mg)。MS(EI)300.3(M+)。
實施例67和683，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮 步驟A](E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由1，N1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺(165mg，實施例66，步驟A)中得到)和5-羥基-2-金剛烷酮(165mg)，通過用硼氫化鈉(49mg)處理，得到此物質(zhì)，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物，為無色膠(238mg)。MS(ESI)291.3(MH+)。
步驟B]3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由(E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇(234mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(131mg)處理，得到這些物質(zhì)。此反應(yīng)的粗制產(chǎn)物由使用0至4％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色譜分離，得到3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮(47mg)，MS(EI)316.3(M+)，為較低極性組分和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮(50mg)，MS(EI)316.3(M+)，為較高極性組分。
實施例69和704-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A](E/Z)-4-(2-氨基-2-環(huán)丙基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由2-環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(330mg，實施例65，步驟A]中得到)和5-羥基-2-金剛烷酮(320mg)，通過用硼氫化鈉(95mg)處理，得到此物質(zhì)，為兩種非對映異構(gòu)體的混合物，為無色油狀物(386mg)。MS(ESI)265.3(MH+)。
步驟B]4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由(E/Z)-4-(2-氨基-2-環(huán)丙基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇(383mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(235mg)處理，得到這些物質(zhì)。此反應(yīng)的粗制產(chǎn)物由使用0至5％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色譜分離，得到4-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(138mg)，MS(EI)290.3(M+)，為較低極性組分和4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-(168mg)，MS(EI)290.3(M+)，為較高極性組分。
將4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(1.5g)進行制備HPLC(Chiralpack AD，在庚烷中的20％EtOH)，以分離對映異構(gòu)體。此程序得到(S)-4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(597mg)和(R)-4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(561mg)(臨時分配絕對構(gòu)型)。
實施例714-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例23，由4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(60mg，實施例69/70中得到)，在下列變化的情況下得到此物質(zhì)將2.5當(dāng)量的氫化鈉(55％，在礦物油中，23mg)用于脫質(zhì)子化，接著用碘代甲烷(32mg)烷基化。得到4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(51mg)。MS(ESI)305.2(MH+)。
實施例721-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A][1-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 類似于實施例62，步驟A]，由BOC-α-甲基-(D/L)-纈氨酸(392mg)和2-氨基金剛烷(600mg)，通過用HOBT(350mg)和DCC(561mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(455mg)。MS(ESI)365.4(MH+)。
步驟B]N-金剛烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺 類似于實施例62，步驟B]，由[1-(金剛烷-2-基氨基甲?；?-1，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(410mg)，通過用TFA(0.86mL)處理，得到此物質(zhì)，為無色玻璃(162mg)。MS(ESI)265.3(MH+)。
步驟C]N1-金剛烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺 類似于實施例62，步驟C]，由N-金剛烷-2-基-2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺(162mg)，通過用硼烷-THF-配合物(3.4mL)還原，得到此物質(zhì)，為無色玻璃(64mg)。MS(ESI)251.4(MH+)。
步驟D]1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由N1-金剛烷-2-基-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺(64mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(42mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(43mg)。MS(ESI)277.3(MH+)。
實施例73和741-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺 如實施例65，步驟A]中所述，將3-甲基-2-(甲基氨基)-丁腈(1.2g，CAS 60727-35-7，Tetrahedron 56(16)，2523-2531；2000)用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，44.2mL)還原，得到所需要的物質(zhì)3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺，為淡黃色液體(787mg)，其在沒有進一步純化下使用。MS(ESI-TurboSpray)117.2(MH+)。
步驟B](E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺(766mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(730mg)，通過用硼氫化鈉(216mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為淡黃色半固體(779mg)。MS(ESI)267.3(MH+)。
步驟C]1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由(E/Z)-4-(3-甲基-2-甲基氨基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇(772mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(705mg)處理，得到這些物質(zhì)。此反應(yīng)的粗制產(chǎn)物由使用0至3％甲醇在乙酸乙酯中的梯度的快速色譜分離，得到1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(268mg)，MS(EI)292.3(M+)，為較低極性組分和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(321mg)，MS(EI)292.3(M+)，為較高極性組分。
實施例751-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈 類似于實施例64，步驟A]，由環(huán)丙基甲基酮(9.84mL)，環(huán)丙胺(3.7mL)和氰化三甲基硅烷(13.2mL)，得到此物質(zhì)，為淡黃色油狀物(7.45g)。MS(ESI)151.2(MH+)。
步驟B]2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例65，步驟A]，由2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈(1.0g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，27.5mL)還原，在色譜后(乙酸乙酯/甲醇/NH4OH 1∶1∶0.2)得到此物質(zhì)，為無色油狀物(144mg)。MS(ESI)155.2(MH+)。
步驟C]N1-金剛烷-2-基-2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例60，步驟A]，由2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(144mg)和2-金剛烷酮(93mg)，通過用硼氫化鈉(31mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(115mg)。MS(ESI)289.3(MH+)。
步驟D]1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例60，步驟B]，由N1-金剛烷-2-基-2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(115mg)，通過用1，1-羰基二咪唑(78mg)處理，以低收率得到此物質(zhì)，為無色油狀物(11mg)。MS(ESI)315.3(MH+)。
實施例76和773-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-(環(huán)丙基氨基)-2-甲基-丙腈 類似于實施例64，步驟A]，由丙酮(7.73mL，環(huán)丙胺(3g)和氰化三甲基硅烷(13.2mL)，得到此物質(zhì)，為淡黃色液體(2.5g)。1H-NMR(CDCl3)2.3(m，1H)，2.05(s，br，1H)，1.49(s，6H)，0.58(m，2H)，0.41(m，2H)。
步驟B]N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例65，步驟A]，由2-(環(huán)丙基氨基)-2-甲基-丙腈(1.0g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，33.3mL)還原，得到此物質(zhì)，為淡黃色液體(640mg)，其在沒有進一步純化下作為粗制物質(zhì)使用。1H-NMR(CDCl3)2.58(s，2H)，2.05(m，1H)，1.50(s，br，3H)，1.08(s，6H)，0.44(m，2H)，0.30(m，2H)。
步驟C](E/Z)-4-(2-環(huán)丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(498mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(430mg)，通過用硼氫化鈉(127mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為非對映異構(gòu)體的混合物，為淡黃色膠(572mg)。MS(ESI)279.3(MH+)。
步驟D]3-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 將(E/Z)-4-(2-環(huán)丙基氨基-2-甲基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇(420mg)溶解于DCM(16mL)，并且通過冰浴冷卻至0℃。向此溶液中，一滴一滴地加入三乙胺(0.47mL)在DCM(8mL)中的溶液。滴加雙-(三氯甲基)-碳酸酯(166mg)在DCM(8mL)中的溶液，并且將混合物于0℃攪拌30分鐘，然后于RT攪拌過夜.將反應(yīng)混合物用1M HCl萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物。將其由快速色譜(MeOH在乙酸乙酯中的梯度，0至5％)純化，得到3-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(79mg，淡黃色固體，MS(ESI)305.2(MH+))和3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(172mg，無色泡沫，MS(ESI)305.2(MH+)。
實施例781-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]N1-金剛烷-2-基-N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例60，步驟A]，由N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(90mg，實施例76/77中得到，步驟B])和2-金剛烷酮(70mg)，通過用硼氫化鈉(23mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為白色固體(82mg)。MS(ESI)263.4(MH+)。
步驟B]1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例76/77，步驟D]，由N1-金剛烷-2-基-N2-環(huán)丙基-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(72mg)，通過用三乙胺(63mg)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(30mg)處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(61mg)。MS(ESI)289.1(MH+)。
實施例79和803，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈 類似于實施例64，步驟A]，由乙酰基環(huán)丙烷(9.84mL，環(huán)丙胺(3.7mL)和氰化三甲基硅烷(10.4mL)，得到此物質(zhì)，為淡黃色油狀物(7.5g)。1H-NMR(CDCl3)2.27(m，1H)，2.22(s，br，1H)，1.57(s，3H)，0.99(m，1H)，0.66-0.54(m，6H)，0.45(m，2H)。
步驟B]2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺 類似于實施例65，步驟A]，由2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙腈(3.0g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，82.6mL)還原，在由快速色譜(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 1∶1∶0.1)純化后得到此物質(zhì)，為淡黃色油狀物(1.01g)。MS(ESI)155.2(MH+)。
步驟C](E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由2，N2-二環(huán)丙基-丙烷-1，2-二胺(696mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(500mg)，通過用硼氫化鈉(148mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為非對映異構(gòu)體的混合物，為無色油狀物(572mg)。MS(ESI)305.3(MH+)。
步驟D]3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-(2-環(huán)丙基-2-環(huán)丙基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇(251mg)，通過用三乙胺(0.23mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(91mg)處理，得到3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(38mg，無色膠，MS(ESI)331.3(MH+))和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(90mg，無色膠，MS(ESI)331.3(MH+))。
實施例81和823-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮和3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 步驟A]1-氨基甲基-環(huán)戊基胺 根據(jù)實施例65，步驟A]，由1-氨基-環(huán)戊烷腈(1.5g，CAS 49830-37-7)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，48.4mL)還原，在由快速色譜(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 1∶1∶0.1)純化后得到此已知物質(zhì)(CAS 49830-37-7)，為無色液體(417mg)。1H-NMR(CDCl3)2.64(s，2H)；1.83-1.70(m，＞5H(2CH，3NH，H2O))；1.70-1.39(m，6H)。
步驟B](E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由1-氨基甲基-環(huán)戊基胺(417mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(400mg)，通過用硼氫化鈉(118mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為非對映異構(gòu)體的混合物，為無色固體(663mg)。MS(ESI)365.3(MH+)。
步驟C]3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮和3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇(630mg)，通過用三乙胺(0.67mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(262mg)處理，得到3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(138mg，無色玻璃，MS(ESI)291.3(MH+))和3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(190mg，無色玻璃，MS(ESI)291.3(MH+))。
實施例83和844，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和4，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮 步驟A]α-氨基-α-環(huán)丙基-環(huán)丙烷乙腈 由斯特雷克爾合成以低收率得到此已知物質(zhì)(CAS 752922-40-0)將NH4Cl(695mg)溶解于25％NH4OH水溶液中(3.5mL)，然后加入二環(huán)丙基酮在MeOH(3.5mL)中的溶液。然后，向此澄清溶液中，分三份加入KCN(426mg)，并且將得到的混合物攪拌過夜。將混合物冷卻，并且傾倒入DCM和水中，將其用NaCl飽和。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由色譜(乙酸乙酯/庚烷1∶1)純化，得到原料酮(713mg)和α-氨基-α-環(huán)丙基-環(huán)丙烷乙腈(142mg)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)1.79(s，br，2H)，1.17(m，2H)，1.60(m，8H)。
步驟B]1，1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺 根據(jù)實施例65，步驟A]，由α-氨基-α-環(huán)丙基-環(huán)丙烷乙腈(266mg)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，8.1mL)還原，在由快速色譜(乙酸乙酯/MeOH/NH4OH 1∶1∶0.1)純化后得到此物質(zhì)，為無色半固體(106mg)。1H-NMR(CDCl3)2.66(s，2H)；1.70(s，br，＞4H，4NH和H2O)，0.71(m，2H)，0.40-0.21(m，8H)。
步驟C](E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二環(huán)丙基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由1，1-二環(huán)丙基-乙烷-1，2-二胺(105mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(83mg)，通過用硼氫化鈉(25mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為非對映異構(gòu)體的混合物，為無色膠(126mg)。MS(ESI)291.3(MH+)。
步驟D]4，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮和4，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-(2-氨基-2，2-二環(huán)丙基-乙基氨基)-金剛烷-1-醇(630mg)，通過用三乙胺(0.12mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(48mg)處理，得到3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(35mg，無色玻璃，MS(ESI)317.2(MH+))和3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(27mg，無色玻璃，MS(ESI)317.2(MH+))。兩種物質(zhì)都被另一種非對映異構(gòu)體輕微污染。
實施例853-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 類似于實施例71，由3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(50mg，實施例81/82中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，19mg)和碘代甲烷(24mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(25mg)。MS(ESI)305.3(MH+)。
實施例864-環(huán)丙基-1-[(E)-5-甲氧基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 如在實施例71中所述，4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮用氫化鈉和超過1當(dāng)量的碘代甲烷處理時，可以分離出此物質(zhì)(對應(yīng)于N，O-二-甲基化產(chǎn)物)。MS(ESI)319.3(MH+)。
實施例873-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(100mg，實施例61中得到，(E)-異構(gòu)體，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作為洗脫劑的硅膠快速色譜)純化，通過在DMF(6ml)中的氫化鈉(41mg，55％，在礦物油中)存在下，用碘代乙烷(62mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮為無色固體(68mg)。MS(ESI)293.3(MH+)。
實施例883-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(100mg，實施例61中得到，(E)-異構(gòu)體，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作為洗脫劑的硅膠快速色譜)，通過在DMF(6ml)中的氫化鈉(41mg，55％，在礦物油中)存在下，用1-溴-2-氟乙烷(50mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮為無色油狀物(20mg)。MS(ESI)311.3(MH+)。
實施例891-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，實施例61中得到，(E)-異構(gòu)體，由使用0至5％MeOH在乙酸乙酯中的梯度作為洗脫劑的硅膠快速色譜純化)，通過在DMF(4ml)中的氫化鈉(23mg，55％，在礦物油中)存在下，用碘代甲烷(31mg)烷基化，得到此物質(zhì)。得到的1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮為黃色固體(35mg)。MS(ESI)279.2(MH+)。
實施例90和911-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A](E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由已知的(+/-)-2，3-二甲基-丁烷-1，2-二胺(CAS 157663-74-6，1.81g)和5-羥基-2-金剛烷酮(1.9g)，通過還原性胺化，得到此物質(zhì)，為無色半固體(2.71g)。MS(ESI)267.3(MH+)。
步驟B]1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-(2-氨基-2，3-二甲基-丁基氨基)-金剛烷-1-醇(2.7g)，通過用三乙胺(2.84mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(1.12g)處理，在由柱色譜分離后得到1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(910mg，無色玻璃，MS(ESI)293.2(MH+))和1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(950mg，無色玻璃，MS(ESI)292.2(MH+))。
實施例921-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg，實施例90/91中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，45mg)和碘代甲烷(97mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色固體(120mg)。MS(ESI)307.4(MH+)。
實施例933-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg，實施例90/91中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，75mg)和碘代甲烷(117mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色膠(95mg)。MS(ESI)321.3(MH+)。
實施例94(R或S)-4-環(huán)丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例71，由(R或S)-4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮(40mg，實施例69中在通過制備HPLC分離對映異構(gòu)體后得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，15mg)和碘代甲烷(24mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色膠(24mg)。MS(ESI)319.3(MH+)。
實施例95和961-環(huán)丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮和1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 步驟A]1-環(huán)丙基氨基-環(huán)戊烷腈 類似于實施例64，步驟A]，由環(huán)戊酮(9.33mL)，環(huán)丙胺(3.7mL)和氰化三甲基硅烷(13.2mL)，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(7.58g)。MS(ESI)151.3(MH+)。
步驟B](1-氨基甲基-環(huán)戊基)-環(huán)丙基-胺 類似于實施例65，步驟A]，由1-環(huán)丙基氨基-環(huán)戊烷腈(3.0g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，282.6mL)還原，在硅膠色譜(DCM/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.1)后得到此物質(zhì)，為無色液體(1.24mg)。MS(ESI)155.2(MH+)。
步驟C](E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由已知的(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-環(huán)丙基-胺(556mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(400mg)，通過用NaBH4(118mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為無色玻璃(570mg)。MS(ESI)265.3(MH+)。
步驟D]1-環(huán)丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮和1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇(570mg)，通過用三乙胺(0.523mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(206mg)處理，在由柱色譜分離后得到1-環(huán)丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(80mg，無色玻璃，MS(ESI)331.4(MH+))和1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(180mg，無色固體，MS(ESI)331.4(MH+))。
實施例97和987-芐基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮和7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 步驟A]3-氨基甲基-1-芐基-哌啶-3-基胺 類似于實施例65，步驟A]，由已知的3-氨基-1-芐基-哌啶-3-腈(CAS153931-24-9，1.23g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，14.2mL)還原，在硅膠色譜(DCM/甲醇/NH4OH 9∶1∶0.1)后得到此物質(zhì)，為無色玻璃(458mg)。MS(ESI)220.3(MH+)。
步驟B](E/Z)-4-[(3-氨基-1-芐基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由3-氨基甲基-1-芐基-哌啶-3-基胺(458mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(300mg)，通過用NaBH4(89mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(570mg)。MS(ESI)370.4(MH+)。
步驟C]7-芐基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮和7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-[(3-氨基-1-芐基-哌啶-3-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇(586mg)，通過用三乙胺(0.442mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(174mg)處理，在由柱色譜分離后得到7-芐基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(115mg，無色玻璃，MS(ESI)396.3(MH+))和7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(207mg，無色玻璃，MS(ESI)396.3(MH+))。
實施例997-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例71，由7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(100mg，實施例97/98中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，17mg)和碘代甲烷(36mg)處理，得到此物質(zhì)，為無色油狀物(67mg)。MS(ESI)410.3(MH+)。
實施例100和1011′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮和1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮 步驟A](E/Z)-4-[(2-氨基-茚滿-2-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇 類似于實施例60，步驟A]，由已知的2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-甲胺(CAS 144800-63-5，324mg)和5-羥基-2-金剛烷酮(255mg)，通過用NaBH4(75mg)還原性胺化，得到此物質(zhì)，為淡褐色泡沫(410mg)。MS(ESI)370.4(MH+)。
步驟b]1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮和1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮 如下得到這些物質(zhì)類似于實施例76/77，由(E/Z)-4-[(2-氨基-茚滿-2-基甲基)-氨基]-金剛烷-1-醇(405mg)，通過用三乙胺(0.410mL)和雙-(三氯甲基)-碳酸酯(142mg)處理，在由柱色譜分離后得到1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(155mg，無色玻璃，MS(ESI)339.1(MH+))和1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(221mg，無色玻璃，MS(ESI)339.1(MH+))。
實施例1021′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮 類似于實施例71，由1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(80mg，實施例100/101中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，26mg)和碘代甲烷(37mg)處理，得到此物質(zhì)，為白色固體(71mg)。MS(ESI)353.2(MH+)。
實施例1031-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 步驟A]2-氯-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 向1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(102mg，實施例100/101中得到)和氯乙腈(93mg)在乙酸(0.6ml)中的混合物中，于0℃，滴加硫酸(0.4ml)。將混合物于室溫攪拌5hr。向混合物中，加入氯乙腈(0.15ml)和硫酸(0.2ml)。將混合物攪拌16hr。將混合物傾倒入飽和Na2CO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和Na2CO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(185mg)，為白色固體。MS(ESI)414.3(MH+)。
步驟B]1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 在Ar下，將2-氯-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺(160mg，實施例103，步驟A中得到)和硫脲(36mg)在乙醇(5.0ml)和乙酸(1.0ml)中的混合物回流16hr。將混合物用1NNaOH堿化，并且用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝從95∶5∶0.25至85∶12.5∶2.5)純化，得到標(biāo)題化合物(47mg，2個步驟中46％)，為白色固體。MS(ESI)338.2(MH+)。
實施例1041-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 類似于實施例103，由1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.4g，實施例100/101中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(760mg，2個步驟中55％)。MS(ESI)338.2(MH+)。
實施例105N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 將1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)，乙酰氯(0.02ml)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物于室溫攪拌3hr。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(74mg，66％)，為白色固體。MS(ESI)380.3(MH+)。
實施例106N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例105，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例104中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(20mg，18％)。MS(ESI)438.3(M+OAc)。
實施例107N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 向1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入甲磺酰氯(0.03ml)，并且將混合物于室溫攪拌2hr。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(93mg，76％)，為白色固體。MS(ESI-)414.3([M-H]-)。
實施例108N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例107，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例104中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(120mg，97％)。MS(ESI-)414.3([M-H]-)。
實施例1091，1，1-三氟-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 向1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)和三乙胺(0.08ml)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于室溫加入三氟甲磺酸酐(0.16ml)，并且將混合物于室溫攪拌24hr。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(17mg，12％)，為白色固體。MS(ESI-)468.2([M-H]-)。
實施例1101，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例109，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例104中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(27mg，19％)。MS(ESI-)468.3([M-H]-)。
實施例111({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯 將1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)，三乙胺(0.08ml)和4-(二甲基氨基)-1-[[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]磺?；鵠-吡啶鎓內(nèi)鹽(90mg，Organic Letters3(14)，2001，2241)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物于室溫攪拌19hr。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(140mg)，為白色固體。MS(ESI-)515.2([M-H]-)。
實施例112({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔丁酯 類似于實施例111，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例104中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(140mg，91％)。MS(ESI-)515.2([M-H]-)。
實施例113N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺 向({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔丁酯(100mg，實施例111中得到)在CH2Cl2(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入三氟乙酸(0.16ml)，并且將混合物于室溫攪拌2hr。將混合物蒸發(fā)，用AcOEt和飽和NaHCO3溶液稀釋，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(70mg，79％)，為白色固體。MS(ESI-)415.3([M-H]-)。
實施例114N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺 類似于實施例113，由({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，實施例112中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(83mg，86％)。MS(ESI-)415.3([M-H]-)。
實施例1152-羥基-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 向1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)，羥基乙酸(27mg)和1-羥基苯并三唑(41mg)在DMF(2.0ml)中的混合物中，于0℃加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(70mg)，并且將混合物于室溫攪拌16hr。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(43mg，33％)，為白色固體。MS(ESI)454.4(M+OAc)。
實施例1162-羥基-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例115，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例104中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(31mg，24％)。MS(ESI)454.4(M+OAc)。
實施例1171-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲 向1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)在CH2Cl2(4.0ml)中的溶液中，于0℃加入三氯乙酰基異氰酸酯(0.05ml)，并且將混合物于0℃攪拌20min。將混合物蒸發(fā)。將剩余物用MeOH(2.0ml)和1N NaOH溶液(2.96ml)稀釋。將混合物回流16hr，并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(66mg，59％)，為白色固體。MS(ESI)381.3(MH+)。
實施例1181-[(E)-5-(二甲基氨基)金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 將1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(100mg，實施例103中得到)，甲酸(1.5ml)和甲醛水溶液(36.5％，0.3ml)的混合物于130℃攪拌2hr。將混合物傾倒入飽和Na2CO3溶液中，并且用CH2Cl2萃取。將合并的萃取物用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(79mg，70％)，為白色固體。MS(ESI)380.5(MH+)。
實施例1191-[(E)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 在微波條件下，將1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(100mg，實施例100/101中得到)，三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.37g)和氫化鈉(55％，油中，64mg)在DMA(2.0ml)中的混合物于200℃攪拌15min。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液中，并且用AcOEt萃取。將有機層用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝95∶5∶0.25)純化，得到標(biāo)題化合物(50mg，36％)，為淡褐色固體。MS(ESI)421.3(MH+)。
實施例1201-[(Z)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 類似于實施例119，由1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(180mg，實施例100/101中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(9mg，4％)。MS(ESI)421.3(MH+)。
實施例1213-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)芐腈 步驟A]1-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-(2-羥基甲基-茚滿-2-基)-脲 向2-氯-4-氰基-苯胺(150mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.34ml)在THF(15ml)中的混合物中，于室溫滴加三光氣(96mg)在THF(5ml)中的溶液。將混合物于室溫攪拌30min。向混合物中，于室溫加入2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-甲醇(160mg，WO 9110644)在THF(2ml)中的溶液。將混合物于室溫攪拌1hr。將混合物用AcOEt稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物與CH2Cl2一起研磨，得到標(biāo)題化合物(270mg，80％)，為白色固體。
步驟B]3-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)芐腈 向1-(2-氯-4-氰基-苯基)-3-(2-羥基甲基-茚滿-2-基)-脲(270mg，實施例121，步驟A中得到)和t-BuOK(177mg)在THF(10ml)中的混合物中，于0℃滴加對甲苯磺酰氯(181mg)在THF(2ml)中的溶液。將混合物于0℃攪拌1hr。將混合物用AcOEt稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH＝從100∶0至98∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(120mg，47％)，為白色固體。MS(EI)323.9(M+)。
實施例1223-(5，7-二羥基-金剛烷-2-基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮 步驟A]{1-[(5，7-二羥基-金剛烷-2-基氨基)-甲基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁酯 向6-氨基-金剛烷-1，3-二醇鹽酸鹽(258mg，J Med.Chem.50，2007，149)，N-Boc-環(huán)白氨醛(cycloleucinal)(250mg)和乙酸(0.67ml)在MeOH(5.0ml)中的混合物中，于室溫加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將混合物于60℃攪拌30min。將混合物用飽和NaHCO3溶液堿化。將混合物用AcOEt萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物用硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝從100∶0∶0至90∶9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(250mg，56％)，為白色無定形物。
步驟B]6-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1，3-二醇 將{1-[(5，7-二羥基-金剛烷-2-基氨基)-甲基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁酯(350mg，實施例122，步驟A中得到)和6N HCl溶液(1.0ml)在MeOH(2.0ml)中的混合物于室溫攪拌16hr。將混合物蒸發(fā)，將剩余物用胺-涂布的硅膠色譜(CH2Cl2∶MeOH＝從100∶0至9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(250mg，97％)，為深褐色固體。
步驟C]3-(5，7-二羥基-金剛烷-2-基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮 向6-[(1-氨基-環(huán)戊基甲基)-氨基]-金剛烷-1，3-二醇(250mg，實施例122，步驟B中得到)和N，N-二異丙基乙基胺(0.62ml)在CH2Cl2(3.0ml)中的混合物中，于室溫滴加三光氣(90mg)在THF(1ml)中的溶液。將混合物于室溫攪拌2hr.。將混合物傾倒入飽和NaHCO3溶液，并且用AcOEt萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并且蒸發(fā)。將剩余物與CH2Cl2一起研磨，得到標(biāo)題化合物(100mg，37％)，為白色固體。MS(ESI)307.1(MH+)。
實施例1231′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮 類似于實施例71，由1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.2g，實施例100/101中得到)，通過用氫化鈉(55％，在礦物油中，0.39g)和碘代甲烷(0.24ml)處理，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(1.2g)。MS(ESI)353.2(MH+)。
實施例1241-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 類似于實施例103，由1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.1g，實施例102中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(362mg，2個步驟中33％)。MS(ESI)352.2(MH+)。
實施例1251-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 類似于實施例103，由1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮(1.2g，實施例123中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(362mg，2個步驟中28％)。MS(ESI)352.2(MH+)。
實施例126N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例105，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(56mg，100％)。MS(ESI)394.3(MH+)。
實施例127N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例105，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(40mg，71％)。MS(ESI)394.3(MH+)。
實施例128N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例107，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(50mg，82％)。MS(ESI)488.2(M+OAc)。
實施例129N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例107，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(58mg，95％)。MS(ESI)488.2(M+OAc)。
實施例1301，1，1-三氟-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例109，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(95mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為淡褐色固體(95mg，72％)。MS(ESI-)482.3([M-H]-)。
實施例1311，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺 類似于實施例109，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(70mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為淡褐色固體(20mg，21％)。MS(ESI-)482.3([M-H]-)。
實施例132N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺 類似于實施例111和實施例113，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為白色泡沫(48mg，78％)。MS(ESI)489.3(M+OAc)。
實施例133N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺 類似于實施例111和實施例113，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(36mg，59％)。MS(ESI)489.3(M+OAc)。
實施例1342-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例115，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(8mg，14％)。MS(ESI)410.3(MH+)。
實施例1352-羥基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺 類似于實施例115，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(16mg，27％)。MS(ESI)410.5(MH+)。
實施例1361-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲 類似于實施例117，由1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例124中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(52mg，84％)。MS(ESI)395.4(MH+)。
實施例1371-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲 類似于實施例117，由1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(50mg，實施例125中得到)，得到此物質(zhì)，為白色固體(40mg，71％)。MS(ESI)395.4(MH+)。
實施例138(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例100/101，由2-氨基-2，3-二氫-1H-茚-2-甲胺，4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯(J.Org.Chem.；1983；1099中所述制備)，通過用NaBH4還原性胺化，接著用雙-(三氯甲基)-碳酸酯閉環(huán)，制備此物質(zhì)，為灰白色固體。MS(ESI)381.3(MH+)。可以由硅膠色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例139(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸 將(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯(70mg)在甲醇(5mL)和0.55ml的1N NaOH水溶液中的溶液加熱回流2.5h，直到根據(jù)TLC分析反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用1N HCL水溶液酸化，然后在二氯甲烷和水之間分配。進行層分離，將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(66mg)，為灰白色固體?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例140(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺 將(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸(60mg)在二氯甲烷(4ml)中的懸浮液用1-羥基苯并三唑(30mg)處理，接著用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺單鹽酸鹽EDCI(44mg)處理，然后于RT攪拌1.25h。然后，加入3ml的25％氨水溶液，并且繼續(xù)攪拌12h。然后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，進行層分離，將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淡灰色固體。MS(ESI)366.1(MH+)。
由非對映異構(gòu)體的混合物，通過硅膠快速色譜，將(E)-異構(gòu)體從(Z)-異構(gòu)體中分離，為較高極性異構(gòu)體。白色結(jié)晶固體，MS(ESI)366.0(MH+)。
實施例1411-[5-(E/Z)-(羥基甲基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 于室溫，將(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯(70mg，)在乙醇/THF(各3mL)中的溶液用CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)處理，于RT攪拌2h，進一步加入20mg的CaCl2(20mg)和NaBH4(14mg)，并且繼續(xù)攪拌12h，直到反應(yīng)完成(TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和NH4Cl水溶液之間分配，進行層分離，并且將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物從MeOH/CH2CH2/二乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(52mg)，為白色固體。MS(ESI)353.2(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例142(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例100/101，由1-氨基甲基-環(huán)戊基胺，4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯，通過用NaBH4還原性胺化，接著用雙-(三氯甲基)-碳酸酯閉環(huán)，制備此物質(zhì)，為白色結(jié)晶固體。MS(ESI)333.1(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例143(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸 類似于實施例139，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯，制備此物質(zhì)，為白色結(jié)晶固體。MS(ESI-)317.2([M-H]-)。可以由硅膠色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例144(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例140，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸，制備此物質(zhì)，為白色結(jié)晶固體。MS(ESI)318.3(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例1453-[(E/Z)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 類似于實施例141，由(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯，制備此物質(zhì)，為白色固體。MS(ESI)305.1(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例146(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例100/101，由(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基-胺，4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯，通過用NaBH4還原性胺化，接著用雙-(三氯甲基)-碳酸酯閉環(huán)，制備此物質(zhì)，為無色粘性油狀物。MS(ESI)361.3(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
(1-氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基-胺的制備 類似于實施例65步驟a，由合成描述于J.Med.Chem.；1969；473的1-乙基氨基-環(huán)戊烷腈(7.5g)，通過用氫化二異丁基鋁(20％，在甲苯中，282.6mL)還原，得到此物質(zhì)，為油狀物(6.55g)，并且直接用于下一反應(yīng)步驟。
實施例147(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸 類似于實施例139，由(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯，制備此物質(zhì)，為無色粘性油狀物。MS(ESI-)345.1([M-H]-)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
實施例148(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例140，由(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸，制備此物質(zhì)，為結(jié)晶白色固體。MS(ESI)346.2(MH+)。
實施例1493-(3-氯-芐基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例89，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，通過用3-氯芐基溴烷基化，制備此物質(zhì)，為白色粉末。MS(ESI)389.3(MH+)。
實施例1501-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-芐基)-咪唑烷-2-酮 類似于實施例89，由1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮，通過用3-(三氟甲氧基)芐基溴烷基化，制備此物質(zhì)，為無色油狀物。MS(ESI)439.3(MH+)。
實施例151(R)-3-(4-溴-芐基)-4-環(huán)丙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例89，由在實施例69中得到的(R)-4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮，在由手性HPLC分離對映異構(gòu)體并且通過x射線結(jié)晶學(xué)分配絕對構(gòu)型后，通過用4-溴芐基溴烷基化，制備此物質(zhì)，白色泡沫。MS(ESI)459.3(MH+)。
實施例152和153N-[(E)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺和N-[(Z)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺 類似于實施例100/101，由3，N2-二甲基-丁烷-1，2-二胺，N-(4-氧代-金剛烷-1-基)-乙酰胺(對于合成專利，F(xiàn)R 1511936；1966)，通過用NaBH4還原性胺化，接著用雙-(三氯甲基)-碳酸酯閉環(huán)，制備這些化合物。(E/Z)異構(gòu)體由用AcOEt/MeOH(100∶2.5至90∶10)作為洗脫劑的硅膠快速色譜分離。無色固體，MS(ESI)334，5(MH+)。
實施例1545-芐基-7-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-2-氧雜-5，7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 如下制備這些化合物類似于實施例100/101，由(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-芐基-胺，5-羥基-2-金剛烷酮，通過用NaBH4還原性胺化，接著用雙-(三氯甲基)-碳酸酯閉環(huán)。(E/Z)異構(gòu)體由用AcOEt/MeOH(100∶2.5至90∶10)作為洗脫劑的硅膠快速色譜分離。無色固體，MS(ESI)369.0(MH+)?？梢杂晒枘z色譜分離(E)-和(Z)-異構(gòu)體。
原料的制備 步驟a(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-二芐基-胺 向在甲醇(10ml)中的3-二芐基氨基-氧雜環(huán)丁烷-3-腈(156mg)(通過斯特雷克爾合成，類似于實施例83/84，步驟a，由氧雜環(huán)丁烷-3-酮，二芐基-胺和氰化三甲基硅烷制備)，加入催化量的阮內(nèi)鎳，然后在H2的氣氛下，將反應(yīng)混合物于RT攪拌8h。通過過濾除去催化劑，將濾液在減壓下濃縮，提供標(biāo)題化合物(170mg)，為灰白色固體，MS(ESI)283.17(MH+)。
步驟b(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-芐基-胺 向在甲醇(10ml)中的(3-氨基甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-二芐基-胺中，加入催化量的10％Pd/C，然后在H2的氣氛下，將反應(yīng)混合物于RT攪拌8h。通過過濾除去催化劑，將濾液在減壓下濃縮，提供標(biāo)題化合物(90mg)，為無色油狀物，MS(EI)192(M+)。
實施例1554-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺 步驟A1-環(huán)丙基氨基-環(huán)庚烷腈 5g(44.57mmol)的環(huán)庚酮和4.1g的氰化鉀加入到4.38ml(62.4mmol)環(huán)丙胺和3.56ml(62.4mmol)的乙酸在50ml MeOH中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌24h，然后將其在減壓下濃縮，放入EtOAc中，并且用水洗滌。將有機層在減壓下濃縮，得到6.84g幾乎純的1-環(huán)丙基氨基-環(huán)庚烷腈。MS(ESI)179.3(M+H) 步驟B4-異氰酸根合-苯甲酸乙酯 向1.5g(9.08mmol)4-氨基-苯甲酸乙酯在16ml的THF中的溶液中，加入0.621ml(5mmol)的氯甲酸三氯甲酯。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌1h，然后在減壓下濃縮至干燥。將粗制的4-異氰酸根合-苯甲酸乙酯用于下一步驟。
步驟C4-(1-環(huán)丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯 在15ml THF中的1.62g(9.08mmol)的1-環(huán)丙基氨基-環(huán)庚烷腈和粗制的4-異氰酸根合-苯甲酸乙酯于RT攪拌3h，然后加入3.8ml(27.3mmol)的三乙胺。繼續(xù)攪拌24h，然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至干燥。向干燥剩余物中，加入17ml的2N HCl和33ml的乙醇，并且將整體回流1h。將反應(yīng)混合物放入EtOAc中，并且用水洗滌。將有機層在減壓下濃縮，并且將粗制產(chǎn)物由用EtOAc/庚烷1∶2的硅膠色譜純化，得到265mg純的4-(1-環(huán)丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)357.3(MH+)。
步驟D和E4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯 向溶解于4ml THF/甲醇1∶1的228mg(0.61mmol)4-(1-環(huán)丙基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯中，在冰冷卻下，加入70mg(1.84mmol)的硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物于RT攪拌2h，然后加入另外70mg的硼氫化鈉，并且繼續(xù)攪拌過夜。
將整體在減壓下濃縮至干燥，并且將剩余物溶解于2ml的三氟乙酸。向此冰冷卻的溶液中，再次加入70mg的硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物于RT攪拌1h，然后在減壓下除去三氟乙酸。將剩余物放入EtOAc中，并且用碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將粗制產(chǎn)物由用DCM/EtOAc 9∶1的硅膠色譜純化，得到103mg純的4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯。MS(ESI)357.3(MH+)。
步驟F4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺 將76mg(2.1mmol)4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸乙酯在2ml THF/甲醇1.1中的溶液用0.5ml的1N LiOH處理。在攪拌3h后，將反應(yīng)混合物用1N HCL酸化，放入EtOAc中，并且用水洗滌，得到65.5mg純的4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸MS(API)327.5(M-H)。將47mg(1.3mmol)4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酸和27mg(0.16mmol)的1，1-羰基二咪唑在1ml的THF中的溶液在回流下攪拌1h，然后加入32mg(0.4mmol)的乙酸銨，并且將在回流下的攪拌繼續(xù)另外2h。將反應(yīng)混合物放入EtOAc中，并且用1N HCL和水洗滌。將粗制產(chǎn)物從乙醚/庚烷中結(jié)晶，得到25mg純的4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺。MS(ESI)328.4(MH+)。
實施例1561-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-2-酮 類似于實施例155，(步驟A至E)，合成此化合物。步驟B中，4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基胺是原料，以代替4-氨基-苯甲酸乙酯。
步驟D中，第一還原步驟用在THF中的DIBALH代替在THF/MeOH中的硼氫化鈉進行。得到1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-2-酮，為淡褐色晶體(327mg)。MS(ESI)383.3(MH+)。
實施例1574-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺 類似于實施例155(步驟A至F)，合成此化合物。步驟A中，2-甲基-丙醛是原料以代替環(huán)庚酮。分離出4-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺，為白色固體。MS(ESI)288.0(MH+)。
實施例1584-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)，制備4-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，其變化之處在于步驟A中，環(huán)己酮是原料以代替環(huán)庚酮，并且步驟B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。得到產(chǎn)物，為無色并且粘性的油狀物。MS(ESI)301.3(MH+)。
實施例1594-(1-環(huán)丙基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將150mg(0.5mmol)的1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，實施例158的產(chǎn)物，用1.5ml(1.5mmol)的三氯化硼(1.0M庚烷溶液)處理。將反應(yīng)混合物于RT攪拌20h。然后將反應(yīng)混合物放入乙酸乙酯中，并且用1N HCl和水洗滌。粗產(chǎn)物由用DCM/乙酸乙酯9∶1至4∶1的色譜純化，得到30mg的淡褐色固體。MS(ESI)287.0(MH+).) 實施例1603-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例158制備此物質(zhì)，不同之處在于在步驟B中，使用3-氯-4-甲氧基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺。得到產(chǎn)物，為白色晶體。MS(ESI)335.4(MH+)。
實施例1613-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 由3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(實施例160)，類似于實施例159中所述的程序，制備實施例161，提供純的3-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，為白色泡沫MS(ESI)321.1(MH+)。
實施例1621-環(huán)丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例158合成此化合物，不同之處在于在步驟B中，使用2，4-二甲氧基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺作為原料。分離出1-環(huán)丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，為白色結(jié)晶產(chǎn)物。MS(ESI)331.2(MH+)。
實施例1631-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例158合成此化合物，不同之處在于在步驟B中，使用2-三氟甲基-苯基胺代替4-甲氧基-苯基胺作為原料。分離出1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，為無色半固體產(chǎn)物。MS(ESI)339.1(MH+)。
實施例1643-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，2-甲基-丙醛是原料以代替環(huán)庚酮，并且在步驟B中，使用2，5-二氯-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分離出3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮，為淡褐色粘性油狀物。MS(API)313.23(M) 實施例1653-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，2-甲基-丙醛是原料以代替環(huán)庚酮，并且在步驟B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分離出3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為淡褐色粘性油狀物。MS(ESI)275.3(MH+)。
實施例1663-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基)-咪唑烷-2-酮 由3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(實施例165)，類似于實施例159中所述的程序，制備此化合物。分離出3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為無色泡沫.MS(ESI)261.1(MH+)。
實施例1673-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，2-甲基-丙醛是原料以代替環(huán)庚酮，并且步驟B中，使用3-氟-4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分離出3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮，為淡黃色固體。MS(ESI)293.3(MH+)。
實施例1681-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，4-苯基-環(huán)己酮是原料以代替環(huán)庚酮，并且在步驟B中，使用4-甲氧基-苯基胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分離出1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮，為無色蠟狀固體。MS(ESI)377.4(MH+)。
實施例1694-芐基-3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，苯基-乙醛是原料以代替環(huán)庚酮，并且在步驟B中，使用2，5-二氯-苯胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。分離出4-芐基-3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮，為淡黃色蠟狀固體。MS(EI)361.0(M+)。
實施例1703-芐基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例155(步驟A至E)合成此化合物。步驟A中，2-甲基-丙醛是原料以代替環(huán)庚酮，并且用乙酸銨代替環(huán)丙基氨基乙酸酯。步驟B中，使用2-氯-5-氟-苯胺代替4-氨基-苯甲酸乙酯。然后，由此程序得到純的3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2，4-二酮通過如下芐基化將300mg(1.11mmol)的3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2，4-二酮和141ml(1.16mmol)的芐基溴和51mg(1.16ml)的氫化鈉(55％，在油中)在5mlDMF中于RT攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物放入乙酸乙酯中，并且用1N HCl和水洗滌。將粗制產(chǎn)物由用乙酸乙酯/庚烷1∶3的硅膠色譜純化，得到306mg純的1-芐基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2，4-二酮，其用在步驟D和E中描述的相同程序還原，得到純的3-芐基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮，為無色粘性油狀物MS(ESI)347.3(MH+)。
實施例1711-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例170制備此化合物，其變化之處在于烯丙基溴是烷基化劑以代替芐基溴。分離出1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮，為無色油狀物。MS(ESI)297.4(MH+)。
實施例1721-芐基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例170制備此化合物，其變化之處在于步驟B中，使用2，5-二氯苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺。分離出1-芐基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮，為無色粘性油狀物MS(ESI)363.3(MH+)。
實施例1731-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-芐基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例170制備此化合物，其變化之處在于步驟B中，使用2，5-二氯苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺，和使用4-氟-芐基溴作為烷基化劑以代替芐基溴。分離出1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-芐基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮，為無色粘性油狀物MS(EI)381.1(M+)。
實施例1741-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 類似于實施例170制備此化合物，其變化之處在于在步驟A中，茚滿-2-酮是原料以代替環(huán)庚酮，并且在步驟B中，使用4-甲氧基-苯胺代替2-氯-5-氟-苯胺，且碘代甲烷是烷基化劑以代替芐基溴。得到1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮，為白色固體MS(ESI)309.0(MH+)。
實施例1751-(4-羥基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮 由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮(實施例174)，類似于實施例159中所述的程序，制備出實施例175，提供純的1-(4-羥基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮，為淡褐色固體。MS(ESI)295.1(MH+)。
實施例176(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 步驟A]2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈 將氰化鈉(25.4g)，氯化銨(27.6g)和氨水(35mL的25％溶液)的混合物于室溫攪拌5分鐘。將3-氯苯乙酮(10g)在乙醇中的溶液加入到上述混合物中。用玻璃塞子密封燒瓶，并且于室溫攪拌24h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，以除去無機鹽。將濾液用水(100mL)處理，并且用二氯甲烷(3x100mL)萃取，將合并的有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮至20mL。將此溶液通過天然氧化鋁過濾，以除去一些有色的雜質(zhì)。蒸發(fā)二氯甲烷，得到粗制的斯特雷克爾產(chǎn)物2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈(8.0g)。
步驟B]2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺 將化合物2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙腈(8.0g)在甲苯(60mL)中的溶液冷卻至-78℃，并且在氮氣下，將DIBAL-H溶液(132mL的1M甲苯溶液)滴加到其中。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝兀缓笤跀嚢柘路胖?7h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物用30mL甲醇，然后用100mL水猝滅。蒸發(fā)全部溶劑，并且將粗制的物質(zhì)放入50mL水中，用1M HCl酸化至pH＝1。用乙酸乙酯萃取有機雜質(zhì)，并且將水層用30％NaOH溶液堿化至pH＝14。將游離二胺，2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺，用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮(4.2g)。將此物質(zhì)作為粗制物用于下一反應(yīng)步驟。MS(ESI)185.1(MH+)。
步驟C]4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 向2-(3-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺(3.4g)和4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5，3.85g)在乙醇(50mL)中的溶液中，加入乙酸(0.7mL)，并且將反應(yīng)混合物回流4h，之后，將其冷卻至0℃，并且加入NaBH4。然后，將反應(yīng)混合物慢慢地帶回至室溫，并且在攪拌下放置17h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，慢慢地加入水(30mL)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，以除去乙醇。將水層用DCM(3x50mL)萃取，然后將有機層用Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗制的、所需要的4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(6g)，為E/Z異構(gòu)體的混合物。該化合物在沒有進一步純化下用于下一步驟。MS(ESI)377.4(MH+)。
步驟D]實施例176(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 將4-[2-氨基-2-(3-氯-苯基)-丙基氨基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(7.9g)在40mL DCM中的溶液冷卻至-20℃，并且將三光氣(3.1g)(分開溶解于10mLDCM中)滴加到其中，接著滴加三乙胺(6.57mL)。將反應(yīng)混合物慢慢地帶到RT，并且在攪拌下放置4h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物用水猝滅，并且分離DCM層。將水層再用DCM(2x)萃取。將合并DCM層用Na2SO4干燥并且濃縮，提供粗制的產(chǎn)物，其由柱色譜純化得到所需要的4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]金剛烷-1-羧酸甲酯(5.0g)，為E/Z異構(gòu)體的混合物，為白色固體。MS(ES+)403.4(MH+)。
實施例177(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 步驟A]4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸 向(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例176，1.8g)在THF∶甲醇∶水(9mL∶6mL∶6mL)中的溶液中，于室溫加入LiOH.H2O(0.562g)，并且將反應(yīng)物攪拌17h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，以除去有機溶劑。將水加入到反應(yīng)混合物中，并且用乙酸乙酯萃取，以除去雜質(zhì)。將水層用1N HCl酸化至pH＝1，并且將產(chǎn)物萃取到DCM(3x50mL)中。然后，將有機層用Na2SO4干燥，并且濃縮，得到純的(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸(1.5g)，其在沒有進一步純化下放入到下一反應(yīng)中。MS(ES+)387.4(MH+)。
步驟B]實施例177(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 將化合物4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸(130mg)在DCM(5mL)中的溶液冷卻至0℃，并且將草酰氯(1mL)滴加到其中，接著加入2或3滴DMF。將反應(yīng)物于室溫放置5h。在形成酰氯后，蒸發(fā)過量的草酰氯和DCM。將溶解于5mL的THF中的殘余物冷卻至-78℃，并且加入NH3/THF的飽和溶液(10mL)。將反應(yīng)物慢慢地帶到室溫，然后在攪拌下放置17h。在完成后，將反應(yīng)混合物濃縮，并且直接加載到二氧化硅柱上，將E異構(gòu)體與相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體分離，得到所需要的(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺(55mg)，為白色固體MS(ESI)388.2(MH+)。
實施例177a，b(E)-4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 將實施例177的化合物進行制備HPLC，所述的制備HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作為洗脫劑，以旋光純的形式得到兩種對映異構(gòu)體，為白色固體。
實施例1784-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(40mg)。MS(ES+)345.2(MH+)。
實施例1794-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜后得到E和Z兩種異構(gòu)體的混合物4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(35mg)。MS(ES+)345.2(MH+)。
實施例1804-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到E異構(gòu)體4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(33mg)。MS(ES+)361.19(MH+)。
實施例181(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(27mg)。MS(ES+)387.2(MH+)。
實施例1824-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2-氯-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(35mg)。MS(ES+)361.2(MH+)。
實施例1831-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3′，4′-二氫-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用3，4-二氫-2H-萘-1-酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體1-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3′，4′-二氫-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮，為白色固體(30mg)。MS(ES+)353.1(MH+)。
實施例1841-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(30mg)。MS(ES+)377.2(MH+)。
實施例185(E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(10mg)。MS(ES+)387.2(MH+)。
實施例186(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(18mg)。MS(ES+)403.2(MH+)。
實施例187(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(35mg)。MS(ES+)419.1(MH+)。
實施例188(E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用3，4-二氫-2H-萘-1-酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(35mg)。MS(ES+)394.3(MH+)。
實施例189(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2-氯-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(25mg)。MS(ES+)403.2(MH+)。
實施例190(E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺 如下得到此物質(zhì)類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例188)，在步驟B后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體(E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺，為白色固體(23mg)。MS(ES+)380.2(MH+)。
實施例191(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 如下得到此物質(zhì)類似于實施例177(步驟A-B)，使用(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例181)，在步驟B后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺，為白色固體(25mg)。MS(ES+)372.3(MH+)。
實施例1924-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氯-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)異構(gòu)體4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(17mg)。MS(ES+)361.2(MH+)。
實施例1934-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體，4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(17mg)。MS(ESI)361.2(MH+)。
實施例194和195(+)(S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和(-)(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 將外消旋4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(實施例193)進行制備手性HPLC(柱Chiralpack AD；洗脫劑15％異丙醇/庚烷；流量35mL/min；檢測UV 220nm)，得到(S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮((+)對映異構(gòu)體，101mg，tRet＝128min，MS(ESI)361.2(MH+).)和(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮((-)對映異構(gòu)體，103mg，tRet＝170min，MS(ESI)361.2(MH+)。臨時分配絕對構(gòu)型。
實施例196(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3，4-二氟-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(70mg)。MS(ESI)405.2(MH+)。
實施例197和1981-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例197和198類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-苯基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(36mg的白色固體，MS(ESI)327.3(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(54mg的白色固體MS(ESI)327.3(MH+))。
實施例1994-乙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-苯基-丙-1-酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體，4-乙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮，為白色膠(109mg)。MS(ESI)341.4(MH+)。
實施例200和2011-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例200和201類似于實施例176(步驟A-D)，使用4-苯基-丁-2-酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在(E)和(Z)異構(gòu)體色譜分離后得到1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮(176mg，為白色固體，MS(ESI)355.4(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮(247mg，為白色固體MS(ESI)355.4(MH+))。
實施例202和2031-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例202和203類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在(E)和(Z)異構(gòu)體色譜分離后得到1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(305mg，為白色膠，MS(ESI)357.3(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(552mg，為白色膠MS(ESI)357.3(MH+))。
實施例204和2051-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例204和205類似于實施例1(步驟A-D)，使用2-甲氧基-1-苯基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在(E)和(Z)異構(gòu)體色譜分離后得到1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(258mg，為黃色泡沫，MS(ESI)357.2(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(467mg，為黃色泡沫MS(ESI)357.2(MH+))。
實施例206和2074-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例206和207類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3，4-二氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在(E)和(Z)異構(gòu)體色譜分離后得到4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(27mg，為白色固體，MS(ESI)363.3(MH+))和4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(50mg，為黃色泡沫MS(ESI)363.3(MH+))。
實施例208(E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例187)，得到此物質(zhì)，為白色固體(35mg)。MS(ESI)404.4(MH+)。
實施例209(E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例189)，得到此物質(zhì)，為白色固體(25mg)。MS(ESI)388.4(MH+)。
實施例210(E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例186)，得到此物質(zhì)，為白色固體(28mg)。MS(ESI)388.4(MH+)。
實施例211(E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例196)，得到此物質(zhì)，為白色固體(27mg)。MS(ESI)390.3(MH+)。
實施例211a，b(E)-4-[(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 將實施例211的化合物進行制備HPLC，所述的制備HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作為洗脫劑，以旋光純的形式得到兩種對映異構(gòu)體，為白色固體。
實施例212和2134-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例212和213類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體，4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(8mg，為白色固體，MS(ES+)345.3(MH+))和4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(45mg，為白色固體MS(ES+)345.3(MH+))。
實施例214和2154-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和(4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例214和215類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-溴-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體，4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，為白色固體，MS(ESI)405.3(MH+))和(4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，為白色固體MS(ESI)405.3(MH+))。
實施例216和2174-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例216和217類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體，4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(50mg，為白色固體，MS(ESI)363.3(MH+))和4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，為白色固體，MS(ESI)363.3(MH+))。
實施例218(E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例230)，得到此物質(zhì)，為白色固體(40mg)。MS(ESI)372.2(MH+)。
實施例218a，b(E)-4-[(R)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺和(E)-4-[(S)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺。
將實施例218的化合物進行制備HPLC，所述的制備HPLC使用手性柱Chiralpak AD，用25％乙醇/庚烷作為洗脫劑，以旋光純的形式得到兩種對映異構(gòu)體，為白色固體。
實施例2194-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮。
如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體，4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(60mg)。MS(ES+)379.2(MH+)。
實施例2201-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體，1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(50mg)。MS(ES+)357.2(MH+)。
實施例2211-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體，1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(30mg)。MS(ES+)357.2(MH+)。
實施例222和2231-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例222和223類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(50mg，為白色固體，MS(ESI)411.2(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮(52mg，為白色固體，MS(ESI)411.3(MH+))。
實施例224和2251-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例224和225類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(539mg，為黃色膠，MS(ESI)395.2(MH+))和1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(520mg，為黃色膠，MS(ESI)395.2(MH+))。
實施例226和2274-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮和4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例226和227類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(336mg，為黃色膠，MS(ESI)429.2(MH+))和4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮(391mg，為黃色膠，MS(ESI)429.2(MH+))。
實施例228(E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮(步驟A)，，得到此物質(zhì)，為白色固體(40mg)。MS(ESI)405.3(MH+)。
實施例229(E)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例228)，得到此物質(zhì)，為白色固體(50mg)。MS(ESI)390.2(MH+)。
實施例230(E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(32mg)。MS(ES+)387.3(MH+)。
實施例2311-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-間甲苯基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(E)異構(gòu)體1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(27mg)。MS(ES+)341.3(MH+)。
實施例2321-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-萘-2-基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)異構(gòu)體1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(25mg)。MS(ES+)377.4(MH+)。
實施例233(E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-溴-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(25mg)。MS(ES+)447.3(MH+)。
實施例234(Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 根據(jù)用于實施例208的程序和類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例187)，得到此物質(zhì)。在此情況下，通過使用快速柱色譜從E異構(gòu)體中分離，得到Z異構(gòu)體，為白色固體(40mg)。MS(ESI)390.2(MH+)。
實施例235(E/Z)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為白色固體(50mg)。MS(ES+)429.5(MH+)。
實施例2361-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-吡啶-3-基-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，得到此物質(zhì)，為白色固體(30mg)。MS(ES+)327.2(MH+)。
實施例237(E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 如下得到此物質(zhì)類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，得到所需要的產(chǎn)物，為E/Z異構(gòu)體的混合物。
實施例238(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺 類似于實施例177(步驟A和B)，使用(E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例237)，得到此物質(zhì)，為白色固體。
實施例2394-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例176(步驟A-D)，使用1-(3-氯-4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)和5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，得到此物質(zhì)，為白色固體。
實施例2404-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 將(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(100mg，實施例196)在DCM(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并且加入硼烷-DMS配合物(0.56mL的1M溶液)，并且將反應(yīng)物于室溫攪拌過夜，然后用DCM/水猝滅。將混合物用DCM萃取，并且用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥并且濃縮。硅膠柱色譜提供所需要的(E)異構(gòu)體4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮，為白色固體(20mg)。MS(ESI)377.3(MH+)。
實施例2414-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例240，使用(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例189)，得到此物質(zhì)，為白色固體(30mg)。MS(ES+)375.2(MH+)。
實施例2424-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例240，使用(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例181)，得到此物質(zhì)，為白色固體(12mg)。MS(ES+)359.3(MH+)。
實施例243和2441-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮 步驟A]2-甲基氨基-2-苯基-丙腈 向苯乙酮(10g)在50mL甲醇中的溶液中，于室溫慢慢地加入氰化鈉(12.23g)和甲基胺.HCl(16.71g)在50mL水中的溶液。將反應(yīng)混合物于40℃加熱2h，然后于室溫18h，并且由TLC監(jiān)測。在完成后，將反應(yīng)混合物用3x100mL二氯甲烷萃取。然后將有機層用Na2SO4干燥并且濃縮，提供所需要的2-甲基氨基-2-苯基-丙腈(12.5g)，其在沒有進一步純化下用于一步驟。
步驟B]N1-甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(CAS 66308-14-3) 將2-甲基氨基-2-苯基-丙腈(7.8g)在甲苯(60mL)中的溶液冷卻至-78℃，并且在氮氣下，滴加DIBAL-H溶液(104mL的20％甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝兀缓笤跀嚢柘路胖?7h。完成后，將反應(yīng)混合物用30mL甲醇，然后用100mL水猝滅。蒸發(fā)所有溶劑，并且將粗制物質(zhì)放入50mL的水中，并且用1N HCl酸化至pH＝1。將混合物用乙酸乙酯萃取并且分離，并且將水層用30％NaOH溶液堿化至pH＝14。將游離二胺用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，得到所需要的、已知的N1-甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(CAS 66308-14-3)(7.8g)，其在沒有進一步純化下用于一步驟。
步驟C](E)-4-(2-甲基氨基-2-苯基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇 向N1-甲基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(2.0g)和5-羥基-金剛烷-2-酮(2.02g)在20mL乙醇中的溶液中，加入乙酸(0.5mL)，并且將反應(yīng)混合物回流4h，之后將其冷卻至0℃，并且加入NaBH4(0.91g)。然后，將反應(yīng)混合物慢慢地帶到室溫，并且在攪拌下放置17h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，慢慢地加入水(20mL)，并且將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，以除去乙醇。加入更多的水(10mL)，并且將水層用DCM(3x30mL)萃取。然后，將有機層用Na2SO4干燥并且濃縮，提供粗制的、所需要的(E)-4-(2-甲基氨基-2-苯基-丙基氨基)-金剛烷-1-醇(3.4g)，其在沒有進一步純化下用于一步驟。
步驟D]1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮 將(2.6g)在15mL DCM中的溶液冷卻至-20℃，并且滴加三光氣(0.957g，分開溶解于5mL DCM中)，接著滴加三乙胺(2.3mL)。將反應(yīng)混合物慢慢地帶到RT，并且在攪拌下放置4h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物用2N HCl猝滅，并且分離DCM層，將水層用另外的DCM萃取。將合并的DCM層用冷的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用Na2SO4干燥并且濃縮，提供粗制的產(chǎn)物，其由硅膠色譜(在己烷中的50％乙酸乙酯)純化，提供1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(115mg)，MS(ESI)341.3(MH+)和1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(210mg)，MS(ESI)341.3(MH+)。
實施例2454-(4-氯-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步驟A)，得到此物質(zhì)，為E和Z異構(gòu)體的混合物，為白色固體(20mg)。MS(ESI)375.3(MH+)。
實施例246和2474-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例246和247類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用1-(4-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(25mg，為白色固體，MS(ESI)358.2(MH+))和4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(105mg，為白色固體MS(ESI)358.2(MH+))。
實施例248和2494-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮和4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例248和249類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用1-(2-氟-苯基)-乙酮(步驟A)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，為白色固體，MS(ESI)359.2(MH+))和4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮(55mg，為白色固體MS(ESI)359.2(MH+))。
實施例250和2513-芐基-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮和3-芐基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮 如下得到實施例251和251類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用芐基胺(步驟A)，在步驟D后色譜分離后得到(Z)和(E)異構(gòu)體3-芐基-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(37mg，為白色固體，MS(ESI)417.4(MH+))和3-芐基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(24mg，為白色固體MS(ESI)417.4(MH+))。
實施例252(E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用1-苯基-乙酮(步驟A)和4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5)(步驟C)，得到此物質(zhì)，為E和Z異構(gòu)體的混合物，為白色固體(21mg)。MS(ESI)383.3(MH+)。
實施例253(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯 類似于實施例243&244(步驟A-D)，使用1-(4-氯-苯基)-乙酮(步驟A)和4-氧代-金剛烷-1-羧酸甲酯(CAS 56674-88-5)(步驟C)，得到此物質(zhì)，為E和Z異構(gòu)體的混合物，為白色固體(30mg)。MS(ESI)417.3(MH+)。
實施例254(E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸 由(E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(實施例252)，經(jīng)由類似于實施例176，步驟A的皂化，使用在THF∶甲醇∶水(3∶2∶2)中的LiOH，于室溫，在16小時內(nèi)，以一步得到此物質(zhì)。經(jīng)由從相應(yīng)的(Z)異構(gòu)體的硅膠柱色譜分離，分離出所需要E異構(gòu)體(E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸，為白色固體(10mg)。MS(ESI)369.3(MH+)。
實施例255(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 步驟A]3-芐氧基-2-甲基氨基-丙腈 于0℃，將已知的芐氧基-乙醛(10g)在25mL乙醚中的溶液加入到甲基胺水溶液(5.16g的40％水溶液)中，接著加入NaCN(6.4g，溶解于10mL水)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。由TLC監(jiān)測反應(yīng)，并且在完成后，分離乙醚層。將水層用2x30mL乙酸乙酯萃取，然后將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮揮發(fā)物，提供粗制的產(chǎn)物，其由使用堿性氧化鋁的柱色譜純化，得到3-芐氧基-2-甲基氨基-丙腈(5.0g)，為深褐色油狀物。
步驟B]3-(芐氧基)-N2-甲基丙烷-1，2-二胺 將3-芐氧基-2-甲基氨基-丙腈(5.0g)在甲苯(90mL)中的溶液冷卻至-78℃，并且在氮氣氣氛下，滴加DIBAL-H溶液(90mL，20％甲苯溶液)。將反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，然后在攪拌下放?7h。由TLC監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物用10mL甲醇，然后用50mL水猝滅。真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，并且將粗制的物質(zhì)放入50mL水中，并且用1M HCl酸化至pH＝1。將水相用乙酸乙酯萃取，隨后將水層用30％NaOH溶液堿化至pH＝14。將游離二胺萃取入二氯甲烷中，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮，提供所需要的3-(芐氧基)-N2-甲基丙烷-1，2-二胺(3.8g)，為褐色油狀物，其在沒有進一步純化下用于下一反應(yīng)。MS(ES+)195.1(MH+)。
步驟C]4-(3-芐氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 如下制備此物質(zhì)類似于實施例176，步驟C，使用3-(芐氧基)-N2-甲基丙烷-1，2-二胺(1.2g)，提供4-(3-芐氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(1.1g)，為褐色粘性油狀物，其在沒有進一步純化下用于下一步驟。MS(ES+)387.30(MH+)。
步驟D](E/Z)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯 如下制備此物質(zhì)類似于實施例176，步驟D，使用4-(3-芐氧基-2-甲基氨基-丙基氨基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(1.1g)，在柱色譜后提供(E/Z)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(200mg)，為褐色固體。MS(ESI)413.4(MH+)。
步驟E](E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸 如下得到此物質(zhì)類似于實施例177，步驟A，使用(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯(85mg)，在將(E)異構(gòu)體與(Z)異構(gòu)體色譜分離后提供(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸(20mg)，為淡褐色固體。MS(ESI)399.3(MH+)。
步驟F](E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺 如下得到此物質(zhì)類似于實施例177，步驟B，使用(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸(25mg)，在色譜純化后提供(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺(6mg)，為白色固體。MS(ESI)398.2(MH+)。
實施例2561-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 步驟A]4-芐氧基甲基-1-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮 類似于實施例255(步驟A-D)，使用5-羥基-金剛烷-2-酮(步驟C)，得到此物質(zhì)。在步驟D中由硅膠快速柱色譜，將所需要的(E)-異構(gòu)體從(Z)-異構(gòu)體中分離出，為白色固體(15mg)。MS(ES+)371.3(MH+)。
步驟B]1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮 向4-芐氧基甲基-1-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(200mg)在乙醇中的溶液中，加入Pd/C催化劑(30mg)，并且用氫氣將反應(yīng)容器加壓至60psi 28h。由MS監(jiān)測反應(yīng)。在完成后，將反應(yīng)混合物用氮氣吹掃，并且用硅藻土過濾，將濾液濃縮至干燥。硅膠柱色譜提供所需要的1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(142mg)，為白色固體。MS(ES+)281.25(MH+)。
實施例2576-[1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-煙腈 于0℃，向1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮(49mg，實施例256)在THF(2mL)中的溶液中，通過注射器加入NaHMDS(201μL的1M在THF中的溶液)。10分鐘后，通過注射器滴加6-氯-煙腈(24mg)在THF(0.5mL)中的溶液。2小時后，于0℃，將反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液猝滅，并且用EtOAc稀釋。進行相分離，并且將水相用更多的EtOAc萃取。將合并的有機相用1N HCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并且真空中減少揮發(fā)物。硅膠柱色譜提供所需要的6-[1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-煙腈(24mg)，為白色固體。MS(ESI)383.3(MH+)。
實施例A 可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的片劑 每個片劑 活性成分200mg 微晶纖維素 155mg 玉米淀粉25mg 滑石25mg 羥丙基甲基纖維素20mg 425mg 實施例B 可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的膠囊每個膠囊 活性成分 100.0mg 玉米淀粉 20.0mg 乳糖 95.0mg 滑石 4.5mg 硬脂酸鎂 0.5mg220.0mg
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
R1是a)冰片基，降冰片基，金剛烷基或被1或2個取代基取代的金剛烷基，所述的取代基獨立地選自羥基，烷氧基，鹵素，烷基，羥基烷基，氨基，氨基羰基，烷氧基羰基，羥基羰基，烷基羰基氨基，烷基-S(O)2-氨基，鹵代烷基-S(O)2-氨基，烷氧基羰基氨基-S(O)2-氨基，氨基-S(O)2-氨基，羥基烷基羰基氨基，氨基羰基氨基和鹵代烷氧基；
b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，鹵代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，鹵代烷氧基苯基和二氟苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；
c)三氟甲基苯基烷基或被1或2個取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；
d)苯基環(huán)烷基或被1至3個取代基取代的苯基環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；
e)氰基苯基或被鹵素取代的氰基苯基；或
f)二鹵代苯基，氨基羰基苯基或羥基苯基，其中氨基羰基苯基和羥基苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基和鹵代烷氧基；
R2是氫，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，吡啶基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素，鹵代烷基和鹵代烷氧基；
R3和R4中的一個是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或不存在，并且另一個是
a)氫，烷基，吡啶基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或鹵代烷基；
b)苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自氟，氯，溴，鹵代烷基，烷氧基，羥基，鹵代烷基和鹵代烷氧基；
c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基和羥基；
d)氧雜環(huán)丁烷或被烷基取代的氧雜環(huán)丁烷；
e)萘基或四氫化萘基；
f)苯基烷氧基烷基或被1至3個取代基取代的苯基烷氧基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基和鹵素；
g)羥基烷基；或
h)吡啶基氧基烷基或被氰基取代的吡啶基氧基烷基；
或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿或氧雜環(huán)丁烷，其中環(huán)烷基，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿和氧雜環(huán)丁烷任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，芳基和芳基烷基；
R5和R6中的一個是氫，異丙基，異丁基，環(huán)烷基或鹵代烷基，并且另一個是氫或不存在；
及其藥用鹽和酯，條件是不包括1，3-二氫-4-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2H-咪唑-2-酮，并且在R3和R4中的一個是甲基，乙基，正丙基或正丁基并且另一個是氫或不存在的情況下，則R2不是氫或甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是a)冰片基，降冰片基，金剛烷基或被1或2個取代基取代的金剛烷基，所述的取代基獨立地選自羥基，烷氧基，鹵素和烷基；
b)三氟甲基苯基，甲氧基苯基，鹵代烷氧基苯基或二氟苯基，其中三氟甲基苯基，鹵代烷氧基苯基和二氟苯基任選被1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；
c)三氟甲基苯基烷基或被1或2個取代基取代的三氟甲基苯基烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；或
d)苯基環(huán)烷基或被1至3個取代基取代的苯基環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，羥基和鹵代烷氧基；
R2是氫，烷基，鹵代烷基，吡啶基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或苯基烷基或R2是吡啶基烷基或苯基烷基，其都被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，羥基，烷氧基，鹵素和鹵代烷基；
R3和R4中的一個是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵代烷基或不存在，并且另一個是
a)氫，烷基，吡啶基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或鹵代烷基；
b)苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自氟，鹵代烷基和羥基；
c)苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基烷基和吡啶基烷基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基和羥基；或
d)氧雜環(huán)丁烷或被烷基取代的氧雜環(huán)丁烷；
或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷烴，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿或氧雜環(huán)丁烷，其中環(huán)烷基，哌啶，四氫吡喃，四氫噻喃，吡咯烷，四氫呋喃，茚滿和氧雜環(huán)丁烷任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基和芳基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物
其中R1，R2，R3和R5如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是式(III)化合物
其中R1至R6如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R1是金剛烷基或羥基金剛烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R1是三氟甲基苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R2是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項的化合物，其中R2是甲基，乙基或環(huán)丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R3和R4中的一個是氫或甲基，并且另一個是異丙基，環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R3和R4是甲基或R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊烷或茚滿。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R3和R4與它們連接的碳原子一起形成環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中R5和R6中的一個是氫，并且另一個是氫或不存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其選自
1-金剛烷-2-基-3-芐基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-異丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-吡啶-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-苯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-(3-氟-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-[(S)-仲丁基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-(2，2-二甲基-丙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)己基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-1-基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-1-基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-(1R，2S，4S/1S，2R，4R)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-4-叔丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-吡啶-2-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丁基甲基-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-環(huán)丙基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-(5-氟-2-三氟甲基-芐基)-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-甲基-1-(2-三氟甲基-芐基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丙基]-4-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-芐基-5-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-3-甲基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丁基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基甲基-4-異丁基-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-(2，4-二氟-苯基)-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-1-(2-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4-異丁基-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；
4-異丁基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-異丁基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基甲基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丁基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3-環(huán)丙基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
4，4-二環(huán)丙基-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-甲氧基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-(2-氟-乙基)-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R或S)-4-環(huán)丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
7-芐基-3-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；
1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；和
1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其選自
(S)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-金剛烷-2-基-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-金剛烷-2-基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-(2-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-咪唑烷-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-金剛烷-2-基-3，4-二環(huán)丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3，4-二環(huán)丙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3，4，4-三甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-異丙基-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R或S)-4-環(huán)丙基-3-乙基-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
7-芐基-3-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-1-甲基-1，3，7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；和
1′，3′-二氫-1-[(E)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其選自
1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
({[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯；
({[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔丁酯；
N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺；
N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺；
2-羥基-N-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
2-羥基-N-[(Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲；
1-[(E)-5-(二甲基氨基)金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
1-[(E)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
1-[(Z)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
3-氯-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)芐腈；3-(5，7-二羥基-金剛烷-2-基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2-酮；
1′，3′-二氫-1-[(Z)-5-羥基-金剛烷-2-基]-3-甲基-螺[咪唑烷-4，2′-[2H]茚]-2-酮；
1-[(E)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
1-[(Z)-5-氨基金剛烷-2-基]-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺；
N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺；
2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
2-羥基-N-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
1-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲；
1-[(Z)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲；
(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酸；(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺；
1-[5-(E/Z)-(羥基甲基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸；
(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
3-[(E/Z)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-(1-乙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸；
(E/Z)-4-(2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-3-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
3-(3-氯-芐基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4，4-二甲基-3-(3-三氟甲氧基-芐基)-咪唑烷-2-酮；
(R)-3-(4-溴-芐基)-4-環(huán)丙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
N-[(E)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺；
N-[(Z)-4-(4-異丙基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-基]-乙酰胺；
5-芐基-7-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-2-氧雜-5，7-二氮雜-螺[3.4]辛-6-酮；
4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺；
1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-2-酮；
4-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺；
4-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
4-(1-環(huán)丙基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
3-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-4-異丙基-1-(4-羥基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
4-芐基-3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-咪唑烷-2-酮；
3-芐基-1-(2-氯-5-氟-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-烯丙基-3-(2-氯-5-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-芐基-3-(2，5-二氯-苯基)-5-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-芐基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
1-(4-羥基苯基)-3-甲基-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-[(E)-5-羥基金剛烷-2-基]-3′，4′-二氫-2H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-(2-氧代-3′，4′-二氫-1H，2′H-螺[咪唑烷-4，1′-萘]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺；
(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(3-氯-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
4-乙基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲氧基甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
4-(3，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(3-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3-溴-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(4-(3-溴-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2，4-二氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-[4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E/Z)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-間甲苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-萘-2-基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(Z)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E/Z)-4-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3，4-二氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氯-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(4-氟-苯基)-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2-氟-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3，4-二甲基-咪唑烷-2-酮；
3-芐基-1-((Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
3-芐基-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
(E/Z)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E/Z)-4-[4-(4-氯-苯基)-3，4-二甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸甲酯；
(E)-4-(3，4-二甲基-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸；
(E)-4-(4-芐氧基甲基-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑烷-2-酮；和
6-[1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-3-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-基甲氧基]-煙腈。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12和15中任何一項的化合物，其選自
1-[(E)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]脲；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]甲磺酰胺；
N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]磺酰胺；
2-羥基-N-[(E)-4-(3-甲基-2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-基]乙酰胺；
(E/Z)-4-(2-氧代-1′，3′-二氫-1H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-1-基)金剛烷-1-羧酰胺；
1-[5-(E/Z)-(羥基甲基)金剛烷-2-基]-1′，3′-二氫-2H-螺[咪唑烷-4，2′-茚]-2-酮；
3-[(E/Z)-5-羥基甲基-金剛烷-2-基]-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2-酮；
4-(1-環(huán)丙基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.6]十一烷-3-基)-苯甲酰胺；
4-(3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲酰胺；
4-(1-環(huán)丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
4-(1-環(huán)丙基-3-(4-羥基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
3-(3-氯-4-羥基-苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
1-環(huán)丙基-3-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
3-環(huán)丙基-1-(2，5-二氯-苯基)-4-異丙基-咪唑烷-2-酮；
(E)-4-[4-(3-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
4-(2-氟-苯基)-1-((E/Z)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(3-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
4-(2-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(E)-4-[4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(S)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
(R)-4-(4-氯-苯基)-1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮；
1-((E)-5-羥基-金剛烷-2-基)-4-甲基-4-苯乙基-咪唑烷-2-酮；
(E)-4-(4-甲基-4-萘-2-基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(2-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；
(E)-4-[(R)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺；和
(E)-4-[(S)-4-(3-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-金剛烷-1-羧酸酰胺。
17.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的式I化合物的方法，
該方法包括下列反應(yīng)之一，其中R1至R6如權(quán)利要求1所定義
a)根據(jù)式(IIe)的化合物在R2-X存在下的反應(yīng)
其中X是鹵化物或磺酸，以得到式(II)化合物
b)根據(jù)式(Ka)的化合物在酸存在下的反應(yīng)
以得到式(II)化合物
c)根據(jù)式(IV)的化合物在堿存在下的反應(yīng)
以得到式(III)化合物
18.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
19.用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物，所述疾病是由與酶11β-羥基類固醇脫氫酶1相關(guān)的紊亂引起的。
20.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物和治療惰性載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物在制備用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的藥物中的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物在制備用于治療和預(yù)防II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
23.由根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至16中任何一項的化合物。
24.治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至16中任何一項所定義的化合物。
25.治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至16中任何一項所定義的化合物。
26.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R1至R6具有權(quán)利要求1中給出的含義，可以藥物組合物形式使用。
文檔編號A61P3/10GK101553474SQ200780038722
公開日2009年10月7日 申請日期2007年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者讓·阿克曼, 庫爾特·阿姆雷因, 丹尼爾·洪齊格, 伯德·庫茵, 亞歷山大·V·邁韋格, 維爾納·奈德哈特, 高橋忠勝 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司